急性肺損傷是急性主動脈夾層患者常見且嚴重的并發癥之一，嚴重影響患者的康復。高齡、超重、吸煙史、低氧血癥、低血壓、夾層累及范圍廣、胸腔積液等是術前可能誘發急性肺損傷的危險因素，術中深低溫停循環、血制品輸注也可誘發或加重急性肺損傷。本文對急性主動脈夾層合并急性肺損傷的危險因素、疾病預測模型以及防治的研究現狀進行綜述，以期為臨床診療提供幫助。
引用本文： 周文君, 赤文萃, 李萬順, 宋兵, 李元敏. 急性主動脈夾層合并急性肺損傷危險因素的研究進展. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2021, 28(12): 1503-1507. doi: 10.7507/1007-4848.202008033 復制
急性主動脈夾層（acute aortic dissection，AAD）是一種嚴重威脅人類生命健康的危重心血管疾病[1]。該疾病起病急、進展快、病死率高，易合并多種可危及生命的并發癥，急性肺損傷（acute lung injury，ALI）是其中之一。據統計約 34.9%～53.8% 的 AAD 患者術前即合并 ALI[2-3]，術前及術中多種危險因素可誘發或加重 ALI，影響患者的預后[4]。近年來，國內外在該領域進行了大量研究，本文將從危險因素、疾病預測模型以及防治等方面進行綜述。
1 個體因素
1.1 年齡和性別
部分研究[5-6]認為年齡、性別不是影響 AAD 患者發生低氧血癥（hypoxemia，HO）的危險因素。而一項針對 B 型 AAD 患者的研究[7]發現，年齡較小是患者術前發生氧合障礙的獨立危險因素。相反，另一項針對 A 型 AAD 的研究[3]則認為年齡較大具有顯著影響。近期還有研究發現，雖然 AAD 男性發病率更高，但女性 AAD 術后嚴重 HO 的發生率更高。國際急性主動脈夾層登記（IRAD）數據顯示，女性發生 AD 平均較男性晚 6 年或 7 年，這意味著 AAD 女性患者較男性患者發病年齡普遍更大。該疾病的性別差異是由于研究對象年齡分層不同還是單純性別因素，尚不得而知，有待進一步研究[8]。
1.2 體重指數
一項 Meta 分析[9]納入的研究中 7 項研究報道體重指數（BMI）與 AAD 患者 HO 有關，進一步分析發現，BMI>25 kg/m2是合并 HO 的危險因素。近期 Wu 等[10]的研究發現，肥胖組 AAD 患者較對照組術前 HO 及術后 ALI 發生率均顯著升高。超重患者胸廓順應性下降，患者胸腔內的膈肌上移，通氣受限，呼吸功能受損。此外，肥胖患者促炎脂肪因子分泌增多，抑炎脂肪因子減少，氧化應激反應強，活性氧產生增多[11]。上述因素均增加了超重的 AAD 患者患 ALI 的風險，從而影響預后。
1.3 吸煙史
一項納入了 505 例 AAD 患者的回顧性研究[4]結果顯示，吸煙史為 ALI 發生的獨立危險因素。長期吸煙可導致氣管中的血管及上皮細胞受損，引起慢性炎性改變，最終改變氣管固有結構，造成氣管損傷。此外，長期吸煙患者術后氣管分泌物普遍較多、黏稠，不易排出，易合并肺部感染，加重肺損傷。
2 術前疾病相關因素
2.1 A 型 AAD 及其病變累及范圍
研究發現，A 型 AAD 更易發生 ALI，因為 A 型 AAD 主動脈內膜撕裂范圍大，易誘發更強的炎癥反應。此外，主動脈夾層病變累及腸系膜上動脈也是誘發 ALI 的獨立危險因素[12]。腸系膜上動脈受累導致腸道缺血，腸黏膜屏障功能受損，大量炎癥介質釋放入血，而肺臟作為全身血液的濾器最易發生炎性損傷。
2.2 低血壓
控制血壓是預防主動脈夾層進一步撕裂的重要措施。但對于長期高血壓、高灌注狀態的 AAD 患者，嚴格控制血壓會使組織和/或器官灌注相對不足，大量炎癥因子釋放；同時假腔內低速血流導致血栓形成風險增加，從而誘發 ALI。研究[4]發現，術前收縮壓與 HO 存在相關性，HO 組患者收縮壓更低。Pan 等[3]發現，舒張壓（DBP）>44 mm Hg 與 AAD 術前 ALI 發生率下降顯著相關，此時 DBP 每增加 1 mm Hg，術前 ALI 發生率降低 6%。與 DBP<50 mm Hg 的患者相比，DBP 在 60～86 mm Hg 之間的患者，術前 ALI 的發生率下降到 87%。因此，AAD 患者理想的血壓控制目標以平衡主動脈夾層破裂和術前 ALI 發生的風險，是當前值得探究的問題。
2.3 低氧血癥
多項研究[5, 13]報道術前氧合障礙［動脈血氧分壓（PaO2）/吸入氧濃度（FiO2）≤300 mm Hg］是術后發生 HO 的獨立危險因素。Gao 等[14]也發現，如果患者術前出現 ALI，其氧合指數較低，術后更容易發展為急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）。
2.4 胸腔積液
AAD 患者的胸腔積液發生率約為 87.5%。Guo 等[4]認為胸腔積液為 AAD 合并 ALI 的獨立危險因素。Yamada 等[15]也發現，合并胸腔積液的 AAD 患者，胸腔積液量越大，患者所需的吸氧時間越長。可能的原因為胸腔積液可增加胸膜腔容積，一方面升高胸膜腔內壓力，限制肺擴張，造成限制性通氣障礙；另一方面導致膈肌長度縮短，其它呼吸肌長度增長，呼吸功能受損。
3 手術相關因素
3.1 輸血
主動脈夾層急性期血管脆性高，A 型 AAD 患者手術創面大、吻合口多，術中、術后早期出血量多，此外體外循環（CPB）時間長，血液破壞嚴重，圍術期大量輸血常不可避免。研究[16]發現術后 24 h 內輸血量>10 U 是 A 型 AAD 術后 ALI 的獨立預測因素。而劉明娟等[17]認為，輸血術后紅細胞用量是 AAD 患者發生 ALI 的危險因素。大量輸血易合并輸血相關性 ALI。此外，庫存血中的紅細胞攜氧能力較差，炎癥介質較多，肺循環微血栓形成，均可造成肺損傷。庫存血紅細胞免疫功能下降，還可能增加肺部感染風險。
3.2 深低溫停循環
Liu 等[13]認為，深低溫停循環（deep hypothermic circulatory arrest，DHCA）是 AAD 合并 ALI 的獨立危險因素，DHCA 時間>25 min 是預測臨界值。DHCA 直接導致組織器官缺血-再灌注損傷，活性氧和炎癥介質釋放；血液與 CPB 管道接觸亦導致大量炎性因子釋放，凝血系統激活，微血栓形成，進一步加重肺損傷。
4 實驗室指標
4.1 炎癥反應相關指標
AAD 發病時誘發全身炎癥反應[18]，同時肺毛細血管內皮細胞會釋放單核細胞趨化因子，導致炎性因子聚集于肺循環中，ALI 隨之發生[4]。炎癥反應引發的細胞凋亡也與 ALI 的發生有關[19]。
4.1.1 C 反應蛋白和白細胞計數
C 反應蛋白（C-reaction protein，CRP）和白細胞計數（white blood cell count，WBC）均是炎癥反應的非特異性指標。研究[12, 20]發現，WBC、CRP 是誘發 AAD 相關 ALI 的危險因素，具有一定的臨床預測價值。近期一項納入 143 例 AAD 患者的研究[9]發現，ALI 組 WBC、CRP 均顯著高于非 ALI 組，WBC≥15.00×109/L、CRP≥15.81 mg/L 為 AAD 合并 ALI 的獨立危險因素。
4.1.2 降鈣素原和輔助性 T 細胞 17
降鈣素原（procalcitonin，PCT）是人體內重要的活性蛋白，其通過誘導炎癥反應綜合征，推動 ALI 病情進展[21]。調節性 T 細胞（regulatory cells，Tregs）是調節機體免疫應答和炎癥反應的關鍵[22]。AAD 發病啟動全身炎癥反應，Tregs 被大量募集到病灶處，不斷釋放下游因子輔助性 T 細胞 17（Th17），使得肺組織中性粒細胞不斷積聚，炎癥級聯反應不斷放大，誘發或加重 ALI[23]。賀寶臣[24]發現，PCT、Th17 細胞比例為 A 型 AAD 患者發生 ALI 的獨立危險因素，并可用于診斷 ALI。以 PCT 0.95 ng/mL、Th17 細胞比例 6% 作為診斷截斷值，二者聯合診斷效能高，其特異度可達 95.2%，受試者工作特征曲線下面積（AUC）為 0.907。
4.1.3 白介素-6 和白介素-8
白介素（interleukin，IL）家族是一組細胞因子，與炎癥、感染、過敏、腫瘤、缺氧等多種疾病有關[25]，其中 IL-6 在 AAD 診斷、療效評估和預后判斷方面的價值已被廣泛認可[26]。近年來，IL 水平在 AAD 合并 ALI 方面的價值也引起了人們的重視。黃相等[27]研究發現，ALI 組 IL-6、IL-8 峰值水平均顯著高于非 ALI 組，且 A 型 AAD 患者血清 IL-6、IL-8 水平與 ALI 密切相關。
4.2 凝血相關指標
凝血纖溶系統激活是 AAD 發病后的病理生理特點之一。其導致微血栓形成，阻塞肺毛細血管，肺內纖維蛋白原沉積進一步加重肺血管上皮及肺泡內皮細胞的損傷，肺泡通透性增加，肺通氣/血流比異常，出現 HO。
4.2.1 D-二聚體
D-二聚體（D-Dimer，D-D）是反映凝血功能和纖溶亢進的理想指標[28]。一項關于 AAD 合并 ALI 的研究[29]發現，ALI 組患者各時間點血清 D-D 水平均高于非 ALl 組，且血清 D-D 水平與氧合指數呈顯著負相關。D-D 升高的 AAD 患者合并 ALI 的危險增加 3.252 倍[12]。
4.2.2 組織因子和組織因子途徑抑制物
組織因子是最有效的外源性凝血途徑激動劑，組織因子途徑抑制物（tissue factor pathway inhibitor，TFPI）對組織因子依賴的凝血途徑具有特異性抑制作用，并兼具抑制炎癥反應、減少肺泡內纖維蛋白產生和蛋白滲漏的作用。Pan 等[3]發現，AAD 患者血漿中的 TFPI 濃度 ALI 組較非 ALI 組顯著降低，而血漿 TF 濃度在兩組間差異無統計學意義。另一項研究[14]結果截然不同，該研究發現術前合并 ALI 的患者，循環和肺泡灌洗液中組織因子和 TFPI 濃度均顯著增加，并且術前血漿及肺泡灌洗液中的組織因子濃度是 A 型 AAD 患者術前 HO 發生的重要相關因素。
4.2.3 纖溶酶原激活物抑制劑-1
纖溶酶原激活物抑制劑-1（plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1）是纖溶酶原/纖溶酶系統重要的組成部分。研究[14]發現，術前發生 ALI 的患者，圍術期 ALI 程度以及循環和肺泡灌洗液 PAI-1 水平均顯著升高，并與氧合指數呈負相關。PAI-1 有肺泡來源，PAI-1 含量的增加，尤其肺局部 PAI-1 增加所導致的纖溶抑制，造成肺纖維蛋白的沉積，可能是 AAD 患者發生 ALI 的重要原因[30]。這也解釋了 AAD 合并 ALI 時，肺局部的纖溶抑制狀態與 AAD 發病時循環中的纖溶亢進狀態并不矛盾。
4.2.4 前列腺素 I2/血栓素 A2
血栓素 A2（thromboxane A2，TXA2）具有血小板凝聚及血管收縮作用，與前列腺素 I2（prostaglandin I2，PGI2）作用相反。兩者動態平衡以維持血管收縮功能及血小板聚集作用。AAD 發病后血小板被 AAD 激活并釋放 TXA2 等促炎介質，TXB2 是 TXA2 的穩定代謝物。Pan 等[3]的研究發現，當 AAD 發生后，ALI 組血小板產生的 TXB2 增加，同時 PGI2/TXB2 比值的平衡被打破。進一步分析證實，PGI2/TXB2 比值失衡是 AAD 術前 ALI 發生的獨立相關因素。
5 急性主動脈夾層合并急性肺損傷的預測模型
利用危險因素早期預測 AAD 患者 ALI 的發生，為早期干預該并發癥提供了可能，因此，有效的預測模型的建立具有積極的臨床意義。Siti 等[31]參照 TIMI（Thrombolysis in Myocardial Infarction）風險評分建立了 AAD 合并 ALI 的預測評分表。研究者經分析得出 AAD 合并 ALI 的獨立危險因素，并納入到該預測評分表中。再根據預測評分表得出每位患者的危險評分并進行細化分層，他們發現低、中、高危組 ALI 發生率分別為 12.5%、53.7%、84.8%。Ge 等[5]依據臨床重要性及統計學意義有目的地選擇了 8 個變量，即術前紅細胞比容、PaO2/FiO2、WBC、BMI、Stanford 類型、pH、CBP 時間和年齡等危險因素。研究者應用這些變量建立 AAD 患者術后 HO 的預測模型。根據擬合的 logistic 回歸模型繪制列線圖，將每例患者映射到列線圖上，預測術后 HO 的發生概率。預測模型的 AUC 為 0.869，顯示了良好的辨別力和校準力。但上述兩項基于回顧性單中心的研究均存在局限性，它們的預測準確性僅在單獨數據集中得到驗證，其外部有效性未知。因此，為提高模型的通用性，采用多中心數據進行進一步的研究是必要的。
6 防治進展
6.1 一般治療
對于有吸煙史、肥胖的患者術前高度重視。積極監測生命體征，行動態肺部影像學檢查。嚴密監測出入量，依據患者循環狀態及肺部滲出情況動態調整。嚴格控制心率、血壓，加強鎮靜鎮痛等抑制夾層病變的進展。維持合理的灌注壓預防肺缺血-再灌注損傷。通過氧療、積極處理胸腔積液、肺保護性通氣策略等改善 HO。此外，許多研究者[32-33]正在探索新的、有效的手術策略，如雜交手術等，以縮短 CPB 時間，縮短 DHCA 時間甚至避免 DHCA，減少手術并發癥。術式的改良在縮短手術時間的同時也減少了組織損傷及出血量，使得圍術期血制品輸注量下降，降低了輸血相關性 ALI 的發生率。圍術期合理用血是防治 AAD 合并 ALI 的重要手段之一。此外術中力求操作輕柔以減少機械性肺損傷的發生。積極預防和控制肺部感染也至關重要。
6.2 藥物治療
6.2.1 烏司他丁
烏司他丁（Ulinastatin，UTI）是一種絲氨酸蛋白酶抑制劑，通過抑制中性粒細胞的浸潤、炎癥反應的激活和中性粒細胞彈性酶等化學介質的釋放，從而減輕肺損傷。Luo 等[34]研究發現，UTI 在大鼠實驗中對脂多糖誘導的 ALI 具有顯著的保護作用。具體表現為肺濕干重比、總細胞數、中性粒細胞數、巨噬細胞數和過氧化物酶活性的降低；顯著抑制高遷移率族蛋白 B1（HMGB1）等促炎細胞因子的釋放；顯著抑制肺組織中 Toll 樣受體 2/4（TLR2/4）蛋白質的表達和核因子 κB（NF-κB）的激活。Duan 等[35]使用 UTI 30 萬單位對術前 AAD 合并 HO 患者進行干預后，患者的氧合顯著改善。
6.2.2 氙氣
氙氣被認為是兼具血流動力學穩定性和抗炎作用的理想麻醉劑[36]，并具有缺血-再灌注細胞保護作用和抑制凋亡作用。Jin 等[37]的研究證實，氙氣可能通過觸發抗炎反應和抑制促炎、氧化應激作用來減輕 AAD 合并的 ALI。AAD 患者 CPB 術后，氙氣組和對照組的平均氧合指數分別降低了 18.8% 和 33.8%。氙氣組的 IL-6、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和 TXB2 水平分別下降了 23.5%、9.1% 和 30.2%，而對照組則分別升高了 10.8%、26.2% 和 26.4%。此外，氙氣組的 IL-10 水平增加了 28%，對照組下降了 7.5%。丙二醛和髓過氧化物酶有顯著的時間和治療時間交互作用。
6.2.3 賓達利
Wu 等[38]通過建立大鼠 AAD 合并 ALI 的動物實驗模型發現，血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）誘導的巨噬細胞浸潤在 AAD 合并 ALI 的發病中具有重要作用。賓達利（Bindarit，Bnd）是吲哚類衍生物，可通過下調 NF-κB 途徑，顯著抑制 AngⅡ誘導的單核細胞趨化蛋白 1（MCP-1）在肺微血管內皮細胞中的過度表達。而 MCP-1 與單核細胞和巨噬細胞的積累和遷移有關，在 ALI 的發生和發展中發揮重要作用。Bnd 能降低 AAD 合并 ALI 的發生率，抑制巨噬細胞在體內的聚集。未來可能成為 AAD 合并 ALI 治療方案的選擇之一。
6.2.4 納米藥物
盡管人們對 ALI、ARDS 的分子發病機制有了越來越多的了解，但特異性靶向治療仍有待發展。多個有希望的靶點已經被發現[2]。然而，由于藥物在體內傳遞存在困難，限制了它們的應用。納米生物技術是將藥物靶向于肺部等炎性器官部位的新技術。納米藥物傳遞系統能夠改善藥物的藥代動力學和藥效學，通過增加治療藥物在靶器官的生物分布，在降低藥物毒性的同時提高藥效。研究者們開發了新型長效生物相容性和生物降解的磷脂膠團（尺寸約 15 nm）來調節 ALI 和 ARDS 中對炎癥反應至關重要的信號分子，這些長效膠束藥物精準調節肺部炎癥反應的效能在 ALI 體外及動物實驗性治療中取得了顯著進展，目前主要有膠束結合髓細胞觸發受體 1（TREM1）、多效強抗炎肽胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）、選擇性的 Hps90 抑制劑 17-AAG 等。更多相關研究仍在進行中[39]。
近年來，關于 AAD 合并 ALI 危險因素的研究較多，但均為單中心研究，樣本量普遍較小。已篩選出的指標中部分指標的認可度仍存在分歧，有待多中心、大樣本量的臨床試驗去證實。其次，部分危險因素指標尚停留在實驗室階段，有待進一步轉化并推廣應用于臨床。再次，如何將諸多危險因素整合甚至轉化為臨床易于操作并有應用價值的預測工具，是我們更需要關注的問題。現有研究為 AAD 合并 ALI 的防治提供了幫助，其中納米藥物靶向治療是未來值得探索的方向。
利益沖突：無。
作者貢獻：周文君負責論文設計及初稿撰寫；李元敏、宋兵負責論文審稿及修改；赤文萃、李萬順負責文獻查詢、整理。
急性主動脈夾層（acute aortic dissection，AAD）是一種嚴重威脅人類生命健康的危重心血管疾病[1]。該疾病起病急、進展快、病死率高，易合并多種可危及生命的并發癥，急性肺損傷（acute lung injury，ALI）是其中之一。據統計約 34.9%～53.8% 的 AAD 患者術前即合并 ALI[2-3]，術前及術中多種危險因素可誘發或加重 ALI，影響患者的預后[4]。近年來，國內外在該領域進行了大量研究，本文將從危險因素、疾病預測模型以及防治等方面進行綜述。
1 個體因素
1.1 年齡和性別
部分研究[5-6]認為年齡、性別不是影響 AAD 患者發生低氧血癥（hypoxemia，HO）的危險因素。而一項針對 B 型 AAD 患者的研究[7]發現，年齡較小是患者術前發生氧合障礙的獨立危險因素。相反，另一項針對 A 型 AAD 的研究[3]則認為年齡較大具有顯著影響。近期還有研究發現，雖然 AAD 男性發病率更高，但女性 AAD 術后嚴重 HO 的發生率更高。國際急性主動脈夾層登記（IRAD）數據顯示，女性發生 AD 平均較男性晚 6 年或 7 年，這意味著 AAD 女性患者較男性患者發病年齡普遍更大。該疾病的性別差異是由于研究對象年齡分層不同還是單純性別因素，尚不得而知，有待進一步研究[8]。
1.2 體重指數
一項 Meta 分析[9]納入的研究中 7 項研究報道體重指數（BMI）與 AAD 患者 HO 有關，進一步分析發現，BMI>25 kg/m2是合并 HO 的危險因素。近期 Wu 等[10]的研究發現，肥胖組 AAD 患者較對照組術前 HO 及術后 ALI 發生率均顯著升高。超重患者胸廓順應性下降，患者胸腔內的膈肌上移，通氣受限，呼吸功能受損。此外，肥胖患者促炎脂肪因子分泌增多，抑炎脂肪因子減少，氧化應激反應強，活性氧產生增多[11]。上述因素均增加了超重的 AAD 患者患 ALI 的風險，從而影響預后。
1.3 吸煙史
一項納入了 505 例 AAD 患者的回顧性研究[4]結果顯示，吸煙史為 ALI 發生的獨立危險因素。長期吸煙可導致氣管中的血管及上皮細胞受損，引起慢性炎性改變，最終改變氣管固有結構，造成氣管損傷。此外，長期吸煙患者術后氣管分泌物普遍較多、黏稠，不易排出，易合并肺部感染，加重肺損傷。
2 術前疾病相關因素
2.1 A 型 AAD 及其病變累及范圍
研究發現，A 型 AAD 更易發生 ALI，因為 A 型 AAD 主動脈內膜撕裂范圍大，易誘發更強的炎癥反應。此外，主動脈夾層病變累及腸系膜上動脈也是誘發 ALI 的獨立危險因素[12]。腸系膜上動脈受累導致腸道缺血，腸黏膜屏障功能受損，大量炎癥介質釋放入血，而肺臟作為全身血液的濾器最易發生炎性損傷。
2.2 低血壓
控制血壓是預防主動脈夾層進一步撕裂的重要措施。但對于長期高血壓、高灌注狀態的 AAD 患者，嚴格控制血壓會使組織和/或器官灌注相對不足，大量炎癥因子釋放；同時假腔內低速血流導致血栓形成風險增加，從而誘發 ALI。研究[4]發現，術前收縮壓與 HO 存在相關性，HO 組患者收縮壓更低。Pan 等[3]發現，舒張壓（DBP）>44 mm Hg 與 AAD 術前 ALI 發生率下降顯著相關，此時 DBP 每增加 1 mm Hg，術前 ALI 發生率降低 6%。與 DBP<50 mm Hg 的患者相比，DBP 在 60～86 mm Hg 之間的患者，術前 ALI 的發生率下降到 87%。因此，AAD 患者理想的血壓控制目標以平衡主動脈夾層破裂和術前 ALI 發生的風險，是當前值得探究的問題。
2.3 低氧血癥
多項研究[5, 13]報道術前氧合障礙［動脈血氧分壓（PaO2）/吸入氧濃度（FiO2）≤300 mm Hg］是術后發生 HO 的獨立危險因素。Gao 等[14]也發現，如果患者術前出現 ALI，其氧合指數較低，術后更容易發展為急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）。
2.4 胸腔積液
AAD 患者的胸腔積液發生率約為 87.5%。Guo 等[4]認為胸腔積液為 AAD 合并 ALI 的獨立危險因素。Yamada 等[15]也發現，合并胸腔積液的 AAD 患者，胸腔積液量越大，患者所需的吸氧時間越長。可能的原因為胸腔積液可增加胸膜腔容積，一方面升高胸膜腔內壓力，限制肺擴張，造成限制性通氣障礙；另一方面導致膈肌長度縮短，其它呼吸肌長度增長，呼吸功能受損。
3 手術相關因素
3.1 輸血
主動脈夾層急性期血管脆性高，A 型 AAD 患者手術創面大、吻合口多，術中、術后早期出血量多，此外體外循環（CPB）時間長，血液破壞嚴重，圍術期大量輸血常不可避免。研究[16]發現術后 24 h 內輸血量>10 U 是 A 型 AAD 術后 ALI 的獨立預測因素。而劉明娟等[17]認為，輸血術后紅細胞用量是 AAD 患者發生 ALI 的危險因素。大量輸血易合并輸血相關性 ALI。此外，庫存血中的紅細胞攜氧能力較差，炎癥介質較多，肺循環微血栓形成，均可造成肺損傷。庫存血紅細胞免疫功能下降，還可能增加肺部感染風險。
3.2 深低溫停循環
Liu 等[13]認為，深低溫停循環（deep hypothermic circulatory arrest，DHCA）是 AAD 合并 ALI 的獨立危險因素，DHCA 時間>25 min 是預測臨界值。DHCA 直接導致組織器官缺血-再灌注損傷，活性氧和炎癥介質釋放；血液與 CPB 管道接觸亦導致大量炎性因子釋放，凝血系統激活，微血栓形成，進一步加重肺損傷。
4 實驗室指標
4.1 炎癥反應相關指標
AAD 發病時誘發全身炎癥反應[18]，同時肺毛細血管內皮細胞會釋放單核細胞趨化因子，導致炎性因子聚集于肺循環中，ALI 隨之發生[4]。炎癥反應引發的細胞凋亡也與 ALI 的發生有關[19]。
4.1.1 C 反應蛋白和白細胞計數
C 反應蛋白（C-reaction protein，CRP）和白細胞計數（white blood cell count，WBC）均是炎癥反應的非特異性指標。研究[12, 20]發現，WBC、CRP 是誘發 AAD 相關 ALI 的危險因素，具有一定的臨床預測價值。近期一項納入 143 例 AAD 患者的研究[9]發現，ALI 組 WBC、CRP 均顯著高于非 ALI 組，WBC≥15.00×109/L、CRP≥15.81 mg/L 為 AAD 合并 ALI 的獨立危險因素。
4.1.2 降鈣素原和輔助性 T 細胞 17
降鈣素原（procalcitonin，PCT）是人體內重要的活性蛋白，其通過誘導炎癥反應綜合征，推動 ALI 病情進展[21]。調節性 T 細胞（regulatory cells，Tregs）是調節機體免疫應答和炎癥反應的關鍵[22]。AAD 發病啟動全身炎癥反應，Tregs 被大量募集到病灶處，不斷釋放下游因子輔助性 T 細胞 17（Th17），使得肺組織中性粒細胞不斷積聚，炎癥級聯反應不斷放大，誘發或加重 ALI[23]。賀寶臣[24]發現，PCT、Th17 細胞比例為 A 型 AAD 患者發生 ALI 的獨立危險因素，并可用于診斷 ALI。以 PCT 0.95 ng/mL、Th17 細胞比例 6% 作為診斷截斷值，二者聯合診斷效能高，其特異度可達 95.2%，受試者工作特征曲線下面積（AUC）為 0.907。
4.1.3 白介素-6 和白介素-8
白介素（interleukin，IL）家族是一組細胞因子，與炎癥、感染、過敏、腫瘤、缺氧等多種疾病有關[25]，其中 IL-6 在 AAD 診斷、療效評估和預后判斷方面的價值已被廣泛認可[26]。近年來，IL 水平在 AAD 合并 ALI 方面的價值也引起了人們的重視。黃相等[27]研究發現，ALI 組 IL-6、IL-8 峰值水平均顯著高于非 ALI 組，且 A 型 AAD 患者血清 IL-6、IL-8 水平與 ALI 密切相關。
4.2 凝血相關指標
凝血纖溶系統激活是 AAD 發病后的病理生理特點之一。其導致微血栓形成，阻塞肺毛細血管，肺內纖維蛋白原沉積進一步加重肺血管上皮及肺泡內皮細胞的損傷，肺泡通透性增加，肺通氣/血流比異常，出現 HO。
4.2.1 D-二聚體
D-二聚體（D-Dimer，D-D）是反映凝血功能和纖溶亢進的理想指標[28]。一項關于 AAD 合并 ALI 的研究[29]發現，ALI 組患者各時間點血清 D-D 水平均高于非 ALl 組，且血清 D-D 水平與氧合指數呈顯著負相關。D-D 升高的 AAD 患者合并 ALI 的危險增加 3.252 倍[12]。
4.2.2 組織因子和組織因子途徑抑制物
組織因子是最有效的外源性凝血途徑激動劑，組織因子途徑抑制物（tissue factor pathway inhibitor，TFPI）對組織因子依賴的凝血途徑具有特異性抑制作用，并兼具抑制炎癥反應、減少肺泡內纖維蛋白產生和蛋白滲漏的作用。Pan 等[3]發現，AAD 患者血漿中的 TFPI 濃度 ALI 組較非 ALI 組顯著降低，而血漿 TF 濃度在兩組間差異無統計學意義。另一項研究[14]結果截然不同，該研究發現術前合并 ALI 的患者，循環和肺泡灌洗液中組織因子和 TFPI 濃度均顯著增加，并且術前血漿及肺泡灌洗液中的組織因子濃度是 A 型 AAD 患者術前 HO 發生的重要相關因素。
4.2.3 纖溶酶原激活物抑制劑-1
纖溶酶原激活物抑制劑-1（plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1）是纖溶酶原/纖溶酶系統重要的組成部分。研究[14]發現，術前發生 ALI 的患者，圍術期 ALI 程度以及循環和肺泡灌洗液 PAI-1 水平均顯著升高，并與氧合指數呈負相關。PAI-1 有肺泡來源，PAI-1 含量的增加，尤其肺局部 PAI-1 增加所導致的纖溶抑制，造成肺纖維蛋白的沉積，可能是 AAD 患者發生 ALI 的重要原因[30]。這也解釋了 AAD 合并 ALI 時，肺局部的纖溶抑制狀態與 AAD 發病時循環中的纖溶亢進狀態并不矛盾。
4.2.4 前列腺素 I2/血栓素 A2
血栓素 A2（thromboxane A2，TXA2）具有血小板凝聚及血管收縮作用，與前列腺素 I2（prostaglandin I2，PGI2）作用相反。兩者動態平衡以維持血管收縮功能及血小板聚集作用。AAD 發病后血小板被 AAD 激活并釋放 TXA2 等促炎介質，TXB2 是 TXA2 的穩定代謝物。Pan 等[3]的研究發現，當 AAD 發生后，ALI 組血小板產生的 TXB2 增加，同時 PGI2/TXB2 比值的平衡被打破。進一步分析證實，PGI2/TXB2 比值失衡是 AAD 術前 ALI 發生的獨立相關因素。
5 急性主動脈夾層合并急性肺損傷的預測模型
利用危險因素早期預測 AAD 患者 ALI 的發生，為早期干預該并發癥提供了可能，因此，有效的預測模型的建立具有積極的臨床意義。Siti 等[31]參照 TIMI（Thrombolysis in Myocardial Infarction）風險評分建立了 AAD 合并 ALI 的預測評分表。研究者經分析得出 AAD 合并 ALI 的獨立危險因素，并納入到該預測評分表中。再根據預測評分表得出每位患者的危險評分并進行細化分層，他們發現低、中、高危組 ALI 發生率分別為 12.5%、53.7%、84.8%。Ge 等[5]依據臨床重要性及統計學意義有目的地選擇了 8 個變量，即術前紅細胞比容、PaO2/FiO2、WBC、BMI、Stanford 類型、pH、CBP 時間和年齡等危險因素。研究者應用這些變量建立 AAD 患者術后 HO 的預測模型。根據擬合的 logistic 回歸模型繪制列線圖，將每例患者映射到列線圖上，預測術后 HO 的發生概率。預測模型的 AUC 為 0.869，顯示了良好的辨別力和校準力。但上述兩項基于回顧性單中心的研究均存在局限性，它們的預測準確性僅在單獨數據集中得到驗證，其外部有效性未知。因此，為提高模型的通用性，采用多中心數據進行進一步的研究是必要的。
6 防治進展
6.1 一般治療
對于有吸煙史、肥胖的患者術前高度重視。積極監測生命體征，行動態肺部影像學檢查。嚴密監測出入量，依據患者循環狀態及肺部滲出情況動態調整。嚴格控制心率、血壓，加強鎮靜鎮痛等抑制夾層病變的進展。維持合理的灌注壓預防肺缺血-再灌注損傷。通過氧療、積極處理胸腔積液、肺保護性通氣策略等改善 HO。此外，許多研究者[32-33]正在探索新的、有效的手術策略，如雜交手術等，以縮短 CPB 時間，縮短 DHCA 時間甚至避免 DHCA，減少手術并發癥。術式的改良在縮短手術時間的同時也減少了組織損傷及出血量，使得圍術期血制品輸注量下降，降低了輸血相關性 ALI 的發生率。圍術期合理用血是防治 AAD 合并 ALI 的重要手段之一。此外術中力求操作輕柔以減少機械性肺損傷的發生。積極預防和控制肺部感染也至關重要。
6.2 藥物治療
6.2.1 烏司他丁
烏司他丁（Ulinastatin，UTI）是一種絲氨酸蛋白酶抑制劑，通過抑制中性粒細胞的浸潤、炎癥反應的激活和中性粒細胞彈性酶等化學介質的釋放，從而減輕肺損傷。Luo 等[34]研究發現，UTI 在大鼠實驗中對脂多糖誘導的 ALI 具有顯著的保護作用。具體表現為肺濕干重比、總細胞數、中性粒細胞數、巨噬細胞數和過氧化物酶活性的降低；顯著抑制高遷移率族蛋白 B1（HMGB1）等促炎細胞因子的釋放；顯著抑制肺組織中 Toll 樣受體 2/4（TLR2/4）蛋白質的表達和核因子 κB（NF-κB）的激活。Duan 等[35]使用 UTI 30 萬單位對術前 AAD 合并 HO 患者進行干預后，患者的氧合顯著改善。
6.2.2 氙氣
氙氣被認為是兼具血流動力學穩定性和抗炎作用的理想麻醉劑[36]，并具有缺血-再灌注細胞保護作用和抑制凋亡作用。Jin 等[37]的研究證實，氙氣可能通過觸發抗炎反應和抑制促炎、氧化應激作用來減輕 AAD 合并的 ALI。AAD 患者 CPB 術后，氙氣組和對照組的平均氧合指數分別降低了 18.8% 和 33.8%。氙氣組的 IL-6、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和 TXB2 水平分別下降了 23.5%、9.1% 和 30.2%，而對照組則分別升高了 10.8%、26.2% 和 26.4%。此外，氙氣組的 IL-10 水平增加了 28%，對照組下降了 7.5%。丙二醛和髓過氧化物酶有顯著的時間和治療時間交互作用。
6.2.3 賓達利
Wu 等[38]通過建立大鼠 AAD 合并 ALI 的動物實驗模型發現，血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）誘導的巨噬細胞浸潤在 AAD 合并 ALI 的發病中具有重要作用。賓達利（Bindarit，Bnd）是吲哚類衍生物，可通過下調 NF-κB 途徑，顯著抑制 AngⅡ誘導的單核細胞趨化蛋白 1（MCP-1）在肺微血管內皮細胞中的過度表達。而 MCP-1 與單核細胞和巨噬細胞的積累和遷移有關，在 ALI 的發生和發展中發揮重要作用。Bnd 能降低 AAD 合并 ALI 的發生率，抑制巨噬細胞在體內的聚集。未來可能成為 AAD 合并 ALI 治療方案的選擇之一。
6.2.4 納米藥物
盡管人們對 ALI、ARDS 的分子發病機制有了越來越多的了解，但特異性靶向治療仍有待發展。多個有希望的靶點已經被發現[2]。然而，由于藥物在體內傳遞存在困難，限制了它們的應用。納米生物技術是將藥物靶向于肺部等炎性器官部位的新技術。納米藥物傳遞系統能夠改善藥物的藥代動力學和藥效學，通過增加治療藥物在靶器官的生物分布，在降低藥物毒性的同時提高藥效。研究者們開發了新型長效生物相容性和生物降解的磷脂膠團（尺寸約 15 nm）來調節 ALI 和 ARDS 中對炎癥反應至關重要的信號分子，這些長效膠束藥物精準調節肺部炎癥反應的效能在 ALI 體外及動物實驗性治療中取得了顯著進展，目前主要有膠束結合髓細胞觸發受體 1（TREM1）、多效強抗炎肽胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）、選擇性的 Hps90 抑制劑 17-AAG 等。更多相關研究仍在進行中[39]。
近年來，關于 AAD 合并 ALI 危險因素的研究較多，但均為單中心研究，樣本量普遍較小。已篩選出的指標中部分指標的認可度仍存在分歧，有待多中心、大樣本量的臨床試驗去證實。其次，部分危險因素指標尚停留在實驗室階段，有待進一步轉化并推廣應用于臨床。再次，如何將諸多危險因素整合甚至轉化為臨床易于操作并有應用價值的預測工具，是我們更需要關注的問題。現有研究為 AAD 合并 ALI 的防治提供了幫助，其中納米藥物靶向治療是未來值得探索的方向。
利益沖突：無。
作者貢獻：周文君負責論文設計及初稿撰寫；李元敏、宋兵負責論文審稿及修改；赤文萃、李萬順負責文獻查詢、整理。