引用本文： 鄭玉琨, 劉伊洋, 劉溢思. 炎癥標志物與心臟術后心房顫動關系的系統評價與 Meta 分析. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2021, 28(5): 578-591. doi: 10.7507/1007-4848.202007050 復制
盡管隨著微創技術發展和體外循環的運用，心臟術后各種并發癥的發生率降低，但術后心房顫動（postoperative atrial fibrillation，POAF）的發生率一直未見下降，其中，心臟瓣膜置換術（valve replacement，VR）及冠狀動脈旁路移植手術（coronary artery bypass grafting，CABG）后 POAF 發生率為 30%～50%[1-3]。雖然 POAF 具有自限性的特征，但研究[4-5]表明發生 POAF 的患者相比于未發生的患者，其住 ICU（intensive care unit）時間延長 14 h 左右，3年內卒中發生率增加 4 倍，院內死亡率增加 3 倍，6 個月死亡率增加 2 倍。因此，有必要明確 POAF 危險因素并對高危人群給予精準預防性護理。POAF 的發病機制目前仍不明確。近年來，越來越多的研究[6-7]表明炎癥因子在 POAF 的發生過程中起著重要作用。在眾多炎癥標志物中，C-反應蛋白（C-reaction protein，CRP）、白細胞介素家族（interleukin family，IL）、白細胞（white blood cell，WBC）計數以及腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）是最常被報道的炎癥因子，但其與 POAF 的關系結論并不一致[6-7]。因此，本研究對炎癥標志物 CRP、IL、WBC、TNF-α 與 POAF 之間的關系進行 Meta 分析，旨在確定有預測價值的炎癥標志物，為臨床精準預防 POAF 提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入和排除標準
納入標準：（1）所有已發表的文獻，語種為中、英文；（2）研究對象為擇期 CABG 或 VR 或二者聯合手術，無論是否進行體外循環；（3）研究對象的年齡≥18 歲；（4）術前心電圖顯示竇性心律；（5）既往無心房顫動史，未使用糖皮質激素類藥物、無自身免疫性疾病、術前未使用抗炎藥等；（6）對常見炎性標志物水平與 POAF 的關系進行評價；常見炎性標志物包括 CRP、IL、WBC、TNF-α；（7）研究結局變量為 POAF，定義為術后十二導聯心電圖檢測或心電監護儀檢測出現心律不規則，p 波消失，代之以大小不等、形態不一的 f 波；（8）研究性原始論文；（9）病例對照或隊列研究 NOS（Newcastle-Ottawa Scale）評分在 6 分及以上[8]。
排除標準：（1）動物實驗；（2）通過各種渠道無法獲取全文或數據資料不完整以及重復發表的文獻等；（3）個案病例、經驗總結、綜述。
1.2 文獻檢索
中英文文獻在 PubMed、EMbase、the Cochrane Library、Ovid 以及中國期刊全文數據庫、中國生物醫學文獻數據庫、維普中文科技期刊全文數據庫和萬方數據庫中檢索，中文文獻以（“心房顫動”OR“房顫”）AND（“瓣膜”OR“手術”OR“冠狀動脈搭橋”OR“冠狀動脈旁路移植術”）AND（“白細胞”OR“C-反應蛋白”OR“白介素”OR“腫瘤壞死因子”）進行檢索。英文文獻以（“atrial fibrillation”）AND（“inflammat*”OR“WBC”OR“white blood cell”OR“CRP”OR“c-reaction protein”OR“TNF*”OR“tumor necrosis factor*”OR“interleukin*”OR“interlukin*”）AND（“postoperative*”OR“post-operative*”OR“surgery”OR“operation”OR“operative*”OR“bypass”OR“CABG”OR“coronary artery bypass grafting”OR“valve”）為主題進行檢索，檢索項為主題、題名、摘要等。在檢索中對中、英文文獻進行參考文獻的追溯，檢索語言限定為中英文文獻，檢索時間限定為建庫至 2020 年 4 月。
1.3 文獻篩選與提取
由 2 名研究者獨立閱讀符合納入和排除標準條件的文獻，通過文章標題和摘要進行文獻篩選。進一步閱讀全文且對已納入研究的資料設計、實施和分析過程進行再評估。2名研究者最終檢索結果進行比對，當遇到分歧時，通過 2 名研究者協商討論解決，如果沒有達成一致意見，由第 3 名研究者進行評價。參考 Stroup 等[9]的方法進行資料提取，其內容為研究發表時間、基本信息、樣本量、研究人群、研究類型、年齡、手術方式、炎癥標志物及其檢測方法、POAF 的監測方法、隨訪時間及 POAF 發生率等。
1.4 文獻質量評價
文獻質量的評價由 2 名研究者獨立完成，采用紐卡斯爾-渥太華表（NOS）[8]對文獻進行質量評價。該量表適用于隊列研究和病例對照研究的評價，其分為 2 個部分，每部分由研究對象選擇、組間可比性、結果或暴露因素測量 3 個欄目組成。其中研究對象選擇包括 4 個條目，組間可比性包括 1 個條目，結果或暴露因素測量包括 3 個條目。NOS 評估量表采用星級半量化原則，滿分為 9 分。2 名研究者評價完成后進行核對，若結果不一致，則通過討論或咨詢第 3 名研究者進行評判。
1.5 敏感性分析
若研究之間存在異質性，需進一步進行敏感性分析，探討引起敏感性的原因，通過比較全部納入文獻及排除引起異質性的文獻對比 Meta 分析結果。
1.6 偏倚分析
如果分析指標所納入研究≥10 篇，則采用倒漏斗圖檢驗是否存在發表偏倚[10-11]。由于篇幅限制，漏斗圖結果僅以文字形式描述。
1.7 統計學分析
納入的研究數據采用 RevMan 5.3 軟件進行 Meta 分析。將納入的文獻進行異質檢驗，若異質性檢驗 P≥0.1，I2<50% 時，則認為多個同類研究具有同質性，需采用固定效應模型進行數據分析；P<0.1，I2≥50% 時，則認為多個同類研究具有異質性，需采用隨機效應模型進性數據分析。進行敏感性分析后確定異質性來源，排除導致異質性較高的研究，對其結果的可靠性和穩定性進行判斷。連續變量在測量工具相同時選取加權均方差（WMD），在測量工具不同時，選取標準化均方差（SMD），區間估計可用 95% 置信區間（CI）表示。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
根據檢索策略，共檢索到文獻 4 751 篇，其中英文文獻 3 757 篇、中文文獻 994 篇。通過閱讀題目和摘要排除重復文獻，獲得文獻 3 294 篇，剔除與研究主題不符的文獻 2 914 篇，剩余文獻 380 篇。進一步進行全文閱讀，剔除與納入標準不符文獻 333 篇，最終納入文獻 47 篇[12-58]，其中英文文獻 42 篇、中文文獻 5 篇；見圖 1。
圖1
文獻篩選流程圖
2.2 納入文獻的基本特征及質量評價
本研究納入的 47 篇文獻 NOS 量表評分均≥6 分，均符合文獻質量要求。研究對象包括 CABG 患者、VR 患者或二者聯合手術患者，總樣本量為 10 711 例，其中 POAF 組 3 172 例、非 POAF（Non-POAF）組 7 539 例。POAF 的發生率為 12.80%～53.00%。納入文獻的基本特征及文獻質量評價結果見表 1。
表1
文獻的基本特征和質量評價
2.3 Meta 分析結果
我們對 CRP、IL 家族、WBC 及 TNF-α 與 POAF 的關系進行 Meta 分析。為進一步分析不同手術方式對 Meta 分析結果的影響，我們根據手術方式將研究文獻分為 3 類：單純 CABG 組、單純 VR 組、CABG+VR 聯合手術組。47 篇文獻中，納入單純 CABG 手術患者的文獻共 39 篇，納入單純 VR 手術患者的文獻 2 篇，納入 CABG+VR 聯合手術患者的文獻 0 篇（有 6 篇文獻納入研究對象為 CABG 或 VR 或二者聯合，但并無文獻僅納入 CABG+VR 聯合手術的患者）。由于單純 VR 組只有 2 篇文章，故未對此組進行亞組分析，僅對單純 CABG 手術的 39 篇文獻進行亞組分析。
2.3.1 CRP 水平與 POAF 的關系
關于術前 CRP 水平與 POAF 的關系，共納入 33 篇文獻[12-14, 16-22, 25-29, 31, 34-44, 49-52, 54, 57]，包含 7 685 例患者，其中 POAF 組共 2 256 例、Non-POAF 組共 5 429 例。根據異質性檢驗（I2=95%，P<0.001），采用隨機效應模型進行綜合分析，結果顯示 POAF 組的術前 CRP 水平顯著高于 Non-POAF 組（SMD=0.38，95%CI 0.14～0.62，Z=3.12，P=0.002）；見圖 2a。敏感性分析未發現某一篇研究在排除之后會對異質性檢驗的顯著性產生影響，表明 33 篇文章之間均存在異質性。CRP 檢驗試劑盒敏感性和特異度的不同可能是異質性的一個來源。使用漏斗圖進行發表偏倚的潛在分析，對應散點圖基本對稱，提示發表偏倚較小。
圖2
CRP 水平與 POAF 的關系
a：術前 CRP 水平與 POAF 的關系；b：術后 CRP 水平與 POAF 的關系
關于術后 CRP 水平與 POAF 的關系，共納入 21 篇文獻[12, 14-16, 19, 21, 25, 27, 29, 34-39, 41, 43, 45, 51, 54-55]，包含 4 715 例患者，其中 POAF 組共 1 414 例、Non-POAF 組共 3301 例。根據異質性檢驗（I2=96%，P<0.001），采用隨機效應模型進行綜合分析，結果顯示 POAF 組的術后 CRP 水平顯著高于 Non-POAF 組（SMD=0.40，95%CI 0.06～0.74，Z=2.33，P=0.02）；見圖 2b。敏感性分析未發現某一篇研究在排除之后會對異質性檢驗的顯著性產生影響，表明 21 篇文章之間均存在異質性。使用漏斗圖進行發表偏倚的潛在分析，對應散點圖基本對稱，提示發表偏倚較小。
然而，進一步對單純 CABG 組術前及術后 CRP 水平與 POAF 關系進行亞組分析，發現 POAF 組的術前 CRP 水平依然高于 Non-POAF 組（SMD=0.31，95%CI 0.05～0.56，Z=2.37，P=0.02）。但術后 CRP 的結果發生改變，POAF 與 Non-POAF 組術后 CRP 水平并無差異（SMD=0.37，95%CI 0.00～0.73，Z=1.96，P=0.05）。
2.3.2 WBC 計數與 POAF 的關系
關于術前 WBC 水平與 POAF 的關系，共納入 15 篇文獻[16-17, 19-20, 30, 32-33, 35-36, 41, 43, 46, 48, 56-57]，包含 3 728 例患者，其中 POAF 組 1 163 例、Non-POAF 組 2 565 例。根據異質性檢驗（I2=100%，P<0.001），采用隨機效應模型進行綜合分析，結果顯示，POAF 組的術前 WBC 計數與 Non-POAF 組差異無統計學意義（WMD=0.41，95%CI ?0.72～1.55，Z=0.72，P=0.47）；見圖 3a。敏感性分析發現在排除 Mirhosseini 等[48]研究之后，會對異質性檢驗的顯著性產生影響，P>0.1，剩余 14 項研究之間無明顯異質性，采用固定效應模型進行綜合分析，發現 POAF 組術前 WBC 計數顯著高于 Non-POAF 組（WMD=0.17，95%CI 0.08～0.27，Z=3.59，I2=17%，P=0.003）。術前 WBC 與 POAF 的關系尚不穩定，需要大型隊列研究進一步驗證。漏斗圖顯示存在一定潛在發表偏倚。
圖3
WBC 計數與 POAF 的關系
a：術前 WBC 計數與 POAF 的關系；b：術后 WBC 計數與 POAF 的關系
關于術后 WBC 水平與 POAF 的關系，共納入 12 篇文獻[16, 19, 30, 32-33, 35-36, 41, 43, 46, 48, 53]，包含 3 426 例患者，其中 POAF 組共 1 081 例、Non-POAF 組共 2 345 例。根據異質性檢驗結果（I2=99%，P<0.001），采用隨機效應模型進行綜合分析，結果顯示，POAF 組與 Non-POAF 組的術后 WBC 計數差異無統計學意義（WMD=1.16，95%CI ?0.09～2.42，Z=1.82，P=0.07）；見圖 3b。敏感性分析未發現在排除某一篇研究后會對異質性檢驗的顯著性產生影響，表明 12 篇文章之間均存在異質性。樣本量大小可能是異質性的一個來源。使用漏斗圖進行發表偏倚的潛在分析，對應散點圖基本對稱，提示發表偏倚較小。
進一步對單純 CABG 組術前及術后 WBC 計數與 POAF 關系進行亞組分析，結果未發生改變。POAF 組與 Non-POAF 組的術前 WBC 及術后 WBC 計數差異均無統計學意義（術前 WBC：WMD=0.44，95%CI ?0.79～1.67，Z=0.69，P=0.490；術后 WBC：WMD=0.95，95%CI ?0.38～2.28，Z=1.40，P=0.16）。
2.3.3 IL 家族與 POAF 的關系
關于 IL 家族與 POAF 關系的研究中，分別有 9 篇、4 篇、4 篇文獻探討 IL-6、IL-8、IL-10 與 POAF 的關系。其余 IL 家族與 POAF 關系的文獻量較少（<2 篇），故未納入本次 Meta 分析。
2.3.3.1 IL-6 與 POAF 的關系
關于術前 IL-6 水平與 POAF 的關系，共納入 6 篇文獻[16, 29, 38, 42, 51, 54]包含 636 例患者，其中 POAF 組共 241 例、Non-POAF 組共 395 例。根據異質性檢驗結果（I2=0%，P=0.780），采用固定效應模型進行綜合分析，結果顯示，POAF 組與 Non-POAF 組的術前 IL-6 水平差異無統計學意義（SMD=0.16，95%CI 0.00～0.33，Z=1.91，P=0.06）；見圖 4a。使用漏斗圖進行發表偏倚的潛在分析，對應散點圖不對稱，提示有發表偏倚。
圖4
IL-6 與 POAF 的關系
a：術前 IL-6 水平與 POAF 的關系；b：術后 IL-6 水平與 POAF 的關系
關于術后 IL-6 水平與 POAF 的關系，共納入 8 篇文獻[16, 24, 29, 38, 47, 51, 54-55]，包含 564 例患者，其中 POAF 組共 176 例、Non-POAF 組共 388 例。根據異質性檢驗結果（I2=67%，P=0.004），采用隨機效應模型進行綜合分析，結果顯示，POAF 組的術后 IL-6 水平顯著高于非 POAF 組（SMD=1.34，95%CI 0.98～1.70，Z=7.26，P<0.001）；見圖 4b。敏感性分析發現，在排除秦瀟[54]研究之后，會對異質性檢驗的顯著性產生影響，P>0.1，表明剩余 7 項研究之間無明顯異質性，采用固定效應模型進行綜合分析（SMD=1.21，95%CI 1.00～1.41，Z=11.33，I2=25%，P<0.001），提示 POAF 組術后 IL-6 顯著高于 Non-POAF 組。使用漏斗圖進行發表偏倚的潛在分析，對應散點圖不對稱，提示有發表偏倚。
由于術前 IL-6 與 POAF 的 6 篇文獻均為單純 CABG 手術，故未進一步進行亞組分析。對單純 CABG 組術后 IL-6 水平與 POAF 關系進行亞組分析顯示，結果未發生改變。POAF 組的術后 IL-6 水平顯著高于 Non-POAF 組（SMD=1.33，95%CI 0.87～1.78，Z=5.73，P<0.001）。
2.3.3.2 IL-8 與 POAF 的關系
關于術前 IL-8 水平與 POAF 的關系，共納入 4 篇文獻[16, 23, 29, 58]，包含 327 例患者，其中 POAF 組共 121 例、Non-POAF 組共 206 例。根據異質性檢驗結果（I2=22%，P=0.28），采用固定效應模型進行綜合分析，結果顯示，POAF 組與 Non-POAF 組的術前 IL-8 水平差異無統計學意義（SMD=?0.05，95%CI ?0.28～0.18，Z=0.42，P=0.68）；見圖 5a。
圖5
IL-8 與 POAF 的關系
a：術前 IL-8 水平與 POAF 的關系；b：術后 IL-8 水平與 POAF 的關系
關于術后 IL-8 水平與 POAF 的關系，共納入 4 篇文獻[16, 23, 29, 58]，包含 327 例患者，其中 POAF 組共 121 例、Non-POAF 組共 206 例。根據異質性檢驗結果（I2=92%，P<0.001），采用隨機效應模型進行綜合分析，結果顯示，POAF 組與 Non-POAF 組的術后 IL-8 水平差異無統計學意義（SMD=0.48，95%CI ?0.41～1.37，Z=1.06，P=0.29）；見圖 5b。敏感性分析發現，在排除 Bjorgvinsdottir 等[23]研究之后，會對異質性檢驗的顯著性產生影響，P>0.1，表明剩余 2 項研究之間無明顯異質性，采用固定效應模型進行綜合分析，發現結果發生改變（SMD=0.91，95%CI 0.59～1.23，Z=5.56，I2=49%，P<0.001）。術后 IL-8 與 POAF 的關系尚不穩定，需要大型隊列研究進一步驗證。
進一步對單純 CABG 組術前及術后 IL-8 水平與 POAF 關系進行亞組分析，結果未發生改變。POAF 組與 Non-POAF 組的術前及術后 IL-8 水平差異均無統計學意義（術前 IL-8：SMD=?0.05，95%CI ?0.30～0.19，Z=0.44，P=0.66；術后 IL-8：SMD=0.49，95%CI ?0.64～1.62，Z=0.85，P=0.39）。
2.3.3.3 IL-10 與 POAF 的關系
關于術前 IL-10 水平與 POAF 的關系，共納入 4 篇文獻[16, 23, 29, 47]，包含 327 例患者，其中 POAF 組共 121 例、Non-POAF 組共 206 例。根據異質性檢驗結果（I2=76%，P=0.006），采用隨機效應模型進行綜合分析，結果顯示，POAF 組與 Non-POAF 組的術前 IL-10 水平差異無統計學意義（SMD=?0.03，95%CI ?0.54～0.47，Z=0.13，P=0.90）；見圖 6a。敏感性分析發現，在排除 Hak 等[47]的研究后，會對異質性檢驗的顯著性產生影響，P>0.1，表明剩余 3 項研究之間無明顯異質性，采用固定效應模型進行綜合分析，發現 POAF 組的術前 IL-10 水平顯著高于 Non-POAF 組（SMD=?0.32，95%CI ?0.56～?0.07，Z=2.56，I2=0%，P=0.01）。術前 IL-10 與 POAF 的關系尚不穩定，需要大型隊列研究進一步驗證。
圖6
IL-10 與 POAF 的關系
a：術前 IL-10 水平與 POAF 的關系；b：術后 IL-10 水平與 POAF 的關系
關于術后 IL-10 水平與 POAF 的關系，共納入 4 篇文獻[16, 23, 29, 47]，包含 327 例患者，其中 POAF 組共 121 例、Non-POAF 組共 206 例。根據異質性檢驗結果（I2=80%，P=0.002），采用隨機效應模型進行綜合分析，結果顯示，POAF 組與 Non-POAF 組的術后 IL-10 水平差異無統計學意義（SMD=0.21，95%CI ?0.35～0.77，Z=0.73，P=0.46）。敏感性分析發現，在排除 Hak 等[47]的研究后，會對異質性檢驗的顯著性產生影響，P>0.1，表明剩余 3 項研究之間無明顯異質性，采用固定效應模型進行綜合分析（SMD=?0.07，95%CI ?0.31～0.18，Z=0.54，I2=21%，P=0.59），結果未發生改變，表明 POAF 組與 Non-POAF 組的術后 IL-10 差異無統計學意義；見圖 6b。
由于術前及術后 IL-10 與 POAF 關系的文獻均為單純 CABG 手術，故未進一步進行亞組分析。
2.3.4 TNF-α 計數與 POAF 的關系
關于術前 TNF-α 水平與 POAF 的關系，共納入 2 篇文獻[23, 47]，包含 158 例患者，其中 POAF 組共 74 例、Non-POAF 組共 84 例。由于文獻數量較少，不適宜畫森林圖。故采用表格形式進行結果呈現。根據異質性檢驗結果（I2=73%，P=0.060），采用隨機效應模型進行綜合分析，結果顯示，POAF 組與 Non-POAF 組的術前 TNF-α 水平無顯著性差異（SMD=?0.43，95%CI ?1.22～0.36，Z=1.07，P=0.28）；見表 2。
表2
術前及術后 TNF-α 與 POAF 的關系（例/
）
關于術后 TNF-α 水平與 POAF 的關系，共納入 2 篇文獻[23, 47]，包含 158 例患者，其中 POAF 組共 74 例、Non-POAF 組共 84 例。根據異質性檢驗結果（I2=0%，P=0.320），采用固定效應模型進行綜合分析，結果顯示，POAF 組的術后 TNF-α 水平顯著高于 Non-POAF 組（SMD=?0.33，95%CI ?0.65～?0.01，Z=2.02，P=0.04）；見表 2。
由于術前及術后 TNF-α 與 POAF 關系的文獻均為單純 CABG 手術，故未進一步進行亞組分析。
3 討論
POAF 與炎癥的關系是近20年的研究熱點。在此領域內，本研究共納入 47 篇文獻，包括 42 篇隊列研究、5 篇病例對照研究，含 10 711 例患者。結果發現術前 CRP 及術后 CRP、IL-6 和 TNF-α 水平與 POAF 有關；而術前 IL-8 及 TNF-α，術后 WBC 及 IL-10 與 POAF 無關；術前 WBC 和 IL-10，及術后 IL-8 與 POAF 的關系尚不明確，需進一步的研究驗證；此外，術后 CRP 與 POAF 的關系并不穩定，在單純 CABG 手術的亞組分析結果中術后 CRP 與 POAF 無關。各研究的檔案記錄錄入完整，有明確 POAF 的定義及監測方法。納入文獻 NOS 評分在 6～9 分之間，說明質量較高，提示 Meta 分析結果較為可靠。
本次 Meta 分析發現，探討 CRP 及 WBC 與 POAF 關系的研究最多，但普遍存在異質性較大的現象。考慮原因，一方面各研究間使用的試劑盒不同，敏感度、特異度及檢測下限不同；另一方面可能與樣本量差異較大（20～1 138 例），未控制混雜因素有關。此外，術前 WBC 存在潛在的發表偏倚，考慮與所納入的個別研究樣本量過小有關。同時，納入的研究均為已公開發表的文獻，未納入灰色文獻，可能是造成發表偏移的原因。
既往研究中，關于炎癥因子與 POAF 關系的最新 Meta 分析為 2018 年 Weymann 等[7]的一項 CRP 及 IL 家族與 POAF 關系的研究，其結果發現術前及術后 IL-6 和 CRP，以及術后 IL-8 和 IL-10 均與 POAF 有關，與本研究結果不一致。分析原因，可能與納入文獻不同有關。比如本研究中，納入了 3 篇 2018 年之后發表的探討 CPR、IL-6、IL-8、IL-10 與 POAF 關系的研究；此外，Weymann 等[7]研究的納入標準中未排除術前有心房顫動史的患者，因而與本研究納入研究不同。已證實，術前心房顫動是 POAF 的獨立預測因子，因此，納入術前有心房顫動史的人群可能對研究結論造成影響。
POAF 的發生被認為是多種因素作用的結果，包括術前存在的心房重構、電生理重構，術中手術因素，及術后炎癥反應與氧化應激[59]。本研究通過探討術前術后 4 大系列炎癥因子，發現術后炎癥對 POAF 的預測價值更大，而術前僅 CRP 與 POAF 有關。心臟手術過程中，由于手術器械對心臟表面的操作導致心肌損傷及全身應激反應，造成局部與全身的急性炎癥反應[59]。近期研究[29, 60]認為，相對于術前基質炎癥狀態，手術導致的術后炎癥可能在 POAF 發生過程中起著更為重要的作用。
在最常被探討的 4 大炎癥因子家族中，本研究發現術后 IL-6 對 POAF 預測價值最大，其次為 CRP 及 TNF-α，而 WBC、IL-8 及 IL-10 則與 POAF 無關。CRP 為最主要的急性期反應蛋白，其主要在肝臟產生，而 IL-6 是其最主要的刺激因子。研究表明，CABG 手術后 IL-6 在術后 6 h 達到高峰，CRP 可在術后 2 d 達到高峰[54]，與 POAF 發生時間一致[6]，提示 CRP 及 IL-6 參與到 POAF 的發生過程中。但術后 CRP 在亞組分析中，未能顯示與 POAF 有關，提示其作為 POAF 的預測因子，并不穩定，可能與 CRP 為炎癥反應的下游指標，影響因素較多有關。IL-6 作為經典的炎癥介質，參與到全身及局部炎癥反應，并可以激活基質金屬蛋白酶-2，而基質金屬蛋白酶-2 被證實為致使心房重構形成心房顫動基質的關鍵因子[61]。TNF-α 產生于心肌細胞及心肌成纖維細胞[62]，在局部炎癥中發揮著關鍵作用，包含細胞的活化、增殖、壞死和凋亡[63]。它可刺激單核細胞進一步分泌 IL-6 及 IL-8 等炎癥因子[64]。炎癥過程中產生的 TNF-α 過度表達引起的持續性炎癥信號傳導，誘導心房結構重塑[65]，而結構性心房重組被認為是心房顫動發生的關鍵。需要注意的是，盡管本研究結果提示術后 TNF-α 與 POAF 具有相關性，但相關文獻只納入 2 篇，其結果還需進一步驗證。
IL-8 是中性粒細胞誘導物，可激活粒細胞應答。心肌長時間缺血-再灌注可導致 IL-8 升高。本研究中，僅 4 項研究探討 IL-8 與 POAF 的關系，尚需進一步的研究對兩組關系進行驗證。IL-10 為經典的抗炎癥因子，具有抑制炎癥、減輕炎癥損傷的作用。心臟手術后，產生大量炎癥因子，從而導致趨化因子的形成與釋放，同時刺激抗炎因子 IL-10 的合成與釋放。目前關于 IL-10 與 POAF 關系的研究證據并不一致。Anato?evna 等[16]的研究認為 IL-10 與 POAF 無顯著相關性；而程少麟等[61]的研究發現 IL-10 與 POAF 有關。IL-10 作為抗炎因子，其升高時間滯后于 IL-6 等促炎因子[47, 64-65]。既往研究多在術后 1～3 d 采集血液標本，而此時 IL-10 尚未達到高峰。因此，觀測時間過短可能是造成 IL-10 與 POAF 關系不一致的原因之一。今后的研究應進一步延長觀察時間進而驗證 IL-10 與 POAF 的關系。
迄今為止白細胞與心臟手術后 POAF 之間關系仍未有定論。本研究表明白細胞反應與 POAF 風險增加無關。有研究[30]表明，白細胞僅被視為術后炎癥的一般生物學標記物，對其特異性還有待商榷。本研究中，WBC 作為 POAF 危險因素，其包括小樣本研究，僅限于圍手術期炎癥參數的單一測量，對納入的研究具有限制性。這些因素都可影響 POAF 與 WBC 計數的相關性。此外，在多個時間點測量 WBC 計數可能使結果更加可靠。
此外，本研究中，關于術前 WBC、IL-10 及術后 IL-8 與 POAF 的關系，在進行敏感性分析時，發現排除某項研究會使分析結果從無統計學意義變為有統計學意義。因此術前 WBC、IL-10 及術后 IL-8 與 POAF 的關系需進一步的研究證實。
綜上所述，本研究通過探討術前術后 4 大系列炎癥因子，發現術前基質炎癥狀態及手術過程所誘發的炎癥反應均與 POAF 的發生和維持有關。相對于術前炎癥，術后炎癥因子對 POAF 的預測價值更大，術后 IL-6 及 TNF-α 的水平可以作為臨床中預測 POAF 高危患者的有效指標；而術前炎癥因子中僅 CRP 與 POAF 有關。此外，術前 WBC 計數、IL-10 及術后 IL-8 與 POAF 的關系暫未有定論。盡管術后 TNF-α 顯示與 POAF 有關，但由于目前所納入文獻較少，需要進一步研究來驗證。
利益沖突：無。
作者貢獻：鄭玉琨、劉伊洋負責研究構思與設計、數據收集與分析、論文撰寫；劉溢思負責研究構思與設計、數據收集與分析、論文修訂。
盡管隨著微創技術發展和體外循環的運用，心臟術后各種并發癥的發生率降低，但術后心房顫動（postoperative atrial fibrillation，POAF）的發生率一直未見下降，其中，心臟瓣膜置換術（valve replacement，VR）及冠狀動脈旁路移植手術（coronary artery bypass grafting，CABG）后 POAF 發生率為 30%～50%[1-3]。雖然 POAF 具有自限性的特征，但研究[4-5]表明發生 POAF 的患者相比于未發生的患者，其住 ICU（intensive care unit）時間延長 14 h 左右，3年內卒中發生率增加 4 倍，院內死亡率增加 3 倍，6 個月死亡率增加 2 倍。因此，有必要明確 POAF 危險因素并對高危人群給予精準預防性護理。POAF 的發病機制目前仍不明確。近年來，越來越多的研究[6-7]表明炎癥因子在 POAF 的發生過程中起著重要作用。在眾多炎癥標志物中，C-反應蛋白（C-reaction protein，CRP）、白細胞介素家族（interleukin family，IL）、白細胞（white blood cell，WBC）計數以及腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）是最常被報道的炎癥因子，但其與 POAF 的關系結論并不一致[6-7]。因此，本研究對炎癥標志物 CRP、IL、WBC、TNF-α 與 POAF 之間的關系進行 Meta 分析，旨在確定有預測價值的炎癥標志物，為臨床精準預防 POAF 提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入和排除標準
納入標準：（1）所有已發表的文獻，語種為中、英文；（2）研究對象為擇期 CABG 或 VR 或二者聯合手術，無論是否進行體外循環；（3）研究對象的年齡≥18 歲；（4）術前心電圖顯示竇性心律；（5）既往無心房顫動史，未使用糖皮質激素類藥物、無自身免疫性疾病、術前未使用抗炎藥等；（6）對常見炎性標志物水平與 POAF 的關系進行評價；常見炎性標志物包括 CRP、IL、WBC、TNF-α；（7）研究結局變量為 POAF，定義為術后十二導聯心電圖檢測或心電監護儀檢測出現心律不規則，p 波消失，代之以大小不等、形態不一的 f 波；（8）研究性原始論文；（9）病例對照或隊列研究 NOS（Newcastle-Ottawa Scale）評分在 6 分及以上[8]。
排除標準：（1）動物實驗；（2）通過各種渠道無法獲取全文或數據資料不完整以及重復發表的文獻等；（3）個案病例、經驗總結、綜述。
1.2 文獻檢索
中英文文獻在 PubMed、EMbase、the Cochrane Library、Ovid 以及中國期刊全文數據庫、中國生物醫學文獻數據庫、維普中文科技期刊全文數據庫和萬方數據庫中檢索，中文文獻以（“心房顫動”OR“房顫”）AND（“瓣膜”OR“手術”OR“冠狀動脈搭橋”OR“冠狀動脈旁路移植術”）AND（“白細胞”OR“C-反應蛋白”OR“白介素”OR“腫瘤壞死因子”）進行檢索。英文文獻以（“atrial fibrillation”）AND（“inflammat*”OR“WBC”OR“white blood cell”OR“CRP”OR“c-reaction protein”OR“TNF*”OR“tumor necrosis factor*”OR“interleukin*”OR“interlukin*”）AND（“postoperative*”OR“post-operative*”OR“surgery”OR“operation”OR“operative*”OR“bypass”OR“CABG”OR“coronary artery bypass grafting”OR“valve”）為主題進行檢索，檢索項為主題、題名、摘要等。在檢索中對中、英文文獻進行參考文獻的追溯，檢索語言限定為中英文文獻，檢索時間限定為建庫至 2020 年 4 月。
1.3 文獻篩選與提取
由 2 名研究者獨立閱讀符合納入和排除標準條件的文獻，通過文章標題和摘要進行文獻篩選。進一步閱讀全文且對已納入研究的資料設計、實施和分析過程進行再評估。2名研究者最終檢索結果進行比對，當遇到分歧時，通過 2 名研究者協商討論解決，如果沒有達成一致意見，由第 3 名研究者進行評價。參考 Stroup 等[9]的方法進行資料提取，其內容為研究發表時間、基本信息、樣本量、研究人群、研究類型、年齡、手術方式、炎癥標志物及其檢測方法、POAF 的監測方法、隨訪時間及 POAF 發生率等。
1.4 文獻質量評價
文獻質量的評價由 2 名研究者獨立完成，采用紐卡斯爾-渥太華表（NOS）[8]對文獻進行質量評價。該量表適用于隊列研究和病例對照研究的評價，其分為 2 個部分，每部分由研究對象選擇、組間可比性、結果或暴露因素測量 3 個欄目組成。其中研究對象選擇包括 4 個條目，組間可比性包括 1 個條目，結果或暴露因素測量包括 3 個條目。NOS 評估量表采用星級半量化原則，滿分為 9 分。2 名研究者評價完成后進行核對，若結果不一致，則通過討論或咨詢第 3 名研究者進行評判。
1.5 敏感性分析
若研究之間存在異質性，需進一步進行敏感性分析，探討引起敏感性的原因，通過比較全部納入文獻及排除引起異質性的文獻對比 Meta 分析結果。
1.6 偏倚分析
如果分析指標所納入研究≥10 篇，則采用倒漏斗圖檢驗是否存在發表偏倚[10-11]。由于篇幅限制，漏斗圖結果僅以文字形式描述。
1.7 統計學分析
納入的研究數據采用 RevMan 5.3 軟件進行 Meta 分析。將納入的文獻進行異質檢驗，若異質性檢驗 P≥0.1，I2<50% 時，則認為多個同類研究具有同質性，需采用固定效應模型進行數據分析；P<0.1，I2≥50% 時，則認為多個同類研究具有異質性，需采用隨機效應模型進性數據分析。進行敏感性分析后確定異質性來源，排除導致異質性較高的研究，對其結果的可靠性和穩定性進行判斷。連續變量在測量工具相同時選取加權均方差（WMD），在測量工具不同時，選取標準化均方差（SMD），區間估計可用 95% 置信區間（CI）表示。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
根據檢索策略，共檢索到文獻 4 751 篇，其中英文文獻 3 757 篇、中文文獻 994 篇。通過閱讀題目和摘要排除重復文獻，獲得文獻 3 294 篇，剔除與研究主題不符的文獻 2 914 篇，剩余文獻 380 篇。進一步進行全文閱讀，剔除與納入標準不符文獻 333 篇，最終納入文獻 47 篇[12-58]，其中英文文獻 42 篇、中文文獻 5 篇；見圖 1。
圖1
文獻篩選流程圖
2.2 納入文獻的基本特征及質量評價
本研究納入的 47 篇文獻 NOS 量表評分均≥6 分，均符合文獻質量要求。研究對象包括 CABG 患者、VR 患者或二者聯合手術患者，總樣本量為 10 711 例，其中 POAF 組 3 172 例、非 POAF（Non-POAF）組 7 539 例。POAF 的發生率為 12.80%～53.00%。納入文獻的基本特征及文獻質量評價結果見表 1。
表1
文獻的基本特征和質量評價
2.3 Meta 分析結果
我們對 CRP、IL 家族、WBC 及 TNF-α 與 POAF 的關系進行 Meta 分析。為進一步分析不同手術方式對 Meta 分析結果的影響，我們根據手術方式將研究文獻分為 3 類：單純 CABG 組、單純 VR 組、CABG+VR 聯合手術組。47 篇文獻中，納入單純 CABG 手術患者的文獻共 39 篇，納入單純 VR 手術患者的文獻 2 篇，納入 CABG+VR 聯合手術患者的文獻 0 篇（有 6 篇文獻納入研究對象為 CABG 或 VR 或二者聯合，但并無文獻僅納入 CABG+VR 聯合手術的患者）。由于單純 VR 組只有 2 篇文章，故未對此組進行亞組分析，僅對單純 CABG 手術的 39 篇文獻進行亞組分析。
2.3.1 CRP 水平與 POAF 的關系
關于術前 CRP 水平與 POAF 的關系，共納入 33 篇文獻[12-14, 16-22, 25-29, 31, 34-44, 49-52, 54, 57]，包含 7 685 例患者，其中 POAF 組共 2 256 例、Non-POAF 組共 5 429 例。根據異質性檢驗（I2=95%，P<0.001），采用隨機效應模型進行綜合分析，結果顯示 POAF 組的術前 CRP 水平顯著高于 Non-POAF 組（SMD=0.38，95%CI 0.14～0.62，Z=3.12，P=0.002）；見圖 2a。敏感性分析未發現某一篇研究在排除之后會對異質性檢驗的顯著性產生影響，表明 33 篇文章之間均存在異質性。CRP 檢驗試劑盒敏感性和特異度的不同可能是異質性的一個來源。使用漏斗圖進行發表偏倚的潛在分析，對應散點圖基本對稱，提示發表偏倚較小。
圖2
CRP 水平與 POAF 的關系
a：術前 CRP 水平與 POAF 的關系；b：術后 CRP 水平與 POAF 的關系
關于術后 CRP 水平與 POAF 的關系，共納入 21 篇文獻[12, 14-16, 19, 21, 25, 27, 29, 34-39, 41, 43, 45, 51, 54-55]，包含 4 715 例患者，其中 POAF 組共 1 414 例、Non-POAF 組共 3301 例。根據異質性檢驗（I2=96%，P<0.001），采用隨機效應模型進行綜合分析，結果顯示 POAF 組的術后 CRP 水平顯著高于 Non-POAF 組（SMD=0.40，95%CI 0.06～0.74，Z=2.33，P=0.02）；見圖 2b。敏感性分析未發現某一篇研究在排除之后會對異質性檢驗的顯著性產生影響，表明 21 篇文章之間均存在異質性。使用漏斗圖進行發表偏倚的潛在分析，對應散點圖基本對稱，提示發表偏倚較小。
然而，進一步對單純 CABG 組術前及術后 CRP 水平與 POAF 關系進行亞組分析，發現 POAF 組的術前 CRP 水平依然高于 Non-POAF 組（SMD=0.31，95%CI 0.05～0.56，Z=2.37，P=0.02）。但術后 CRP 的結果發生改變，POAF 與 Non-POAF 組術后 CRP 水平并無差異（SMD=0.37，95%CI 0.00～0.73，Z=1.96，P=0.05）。
2.3.2 WBC 計數與 POAF 的關系
關于術前 WBC 水平與 POAF 的關系，共納入 15 篇文獻[16-17, 19-20, 30, 32-33, 35-36, 41, 43, 46, 48, 56-57]，包含 3 728 例患者，其中 POAF 組 1 163 例、Non-POAF 組 2 565 例。根據異質性檢驗（I2=100%，P<0.001），采用隨機效應模型進行綜合分析，結果顯示，POAF 組的術前 WBC 計數與 Non-POAF 組差異無統計學意義（WMD=0.41，95%CI ?0.72～1.55，Z=0.72，P=0.47）；見圖 3a。敏感性分析發現在排除 Mirhosseini 等[48]研究之后，會對異質性檢驗的顯著性產生影響，P>0.1，剩余 14 項研究之間無明顯異質性，采用固定效應模型進行綜合分析，發現 POAF 組術前 WBC 計數顯著高于 Non-POAF 組（WMD=0.17，95%CI 0.08～0.27，Z=3.59，I2=17%，P=0.003）。術前 WBC 與 POAF 的關系尚不穩定，需要大型隊列研究進一步驗證。漏斗圖顯示存在一定潛在發表偏倚。
圖3
WBC 計數與 POAF 的關系
a：術前 WBC 計數與 POAF 的關系；b：術后 WBC 計數與 POAF 的關系
關于術后 WBC 水平與 POAF 的關系，共納入 12 篇文獻[16, 19, 30, 32-33, 35-36, 41, 43, 46, 48, 53]，包含 3 426 例患者，其中 POAF 組共 1 081 例、Non-POAF 組共 2 345 例。根據異質性檢驗結果（I2=99%，P<0.001），采用隨機效應模型進行綜合分析，結果顯示，POAF 組與 Non-POAF 組的術后 WBC 計數差異無統計學意義（WMD=1.16，95%CI ?0.09～2.42，Z=1.82，P=0.07）；見圖 3b。敏感性分析未發現在排除某一篇研究后會對異質性檢驗的顯著性產生影響，表明 12 篇文章之間均存在異質性。樣本量大小可能是異質性的一個來源。使用漏斗圖進行發表偏倚的潛在分析，對應散點圖基本對稱，提示發表偏倚較小。
進一步對單純 CABG 組術前及術后 WBC 計數與 POAF 關系進行亞組分析，結果未發生改變。POAF 組與 Non-POAF 組的術前 WBC 及術后 WBC 計數差異均無統計學意義（術前 WBC：WMD=0.44，95%CI ?0.79～1.67，Z=0.69，P=0.490；術后 WBC：WMD=0.95，95%CI ?0.38～2.28，Z=1.40，P=0.16）。
2.3.3 IL 家族與 POAF 的關系
關于 IL 家族與 POAF 關系的研究中，分別有 9 篇、4 篇、4 篇文獻探討 IL-6、IL-8、IL-10 與 POAF 的關系。其余 IL 家族與 POAF 關系的文獻量較少（<2 篇），故未納入本次 Meta 分析。
2.3.3.1 IL-6 與 POAF 的關系
關于術前 IL-6 水平與 POAF 的關系，共納入 6 篇文獻[16, 29, 38, 42, 51, 54]包含 636 例患者，其中 POAF 組共 241 例、Non-POAF 組共 395 例。根據異質性檢驗結果（I2=0%，P=0.780），采用固定效應模型進行綜合分析，結果顯示，POAF 組與 Non-POAF 組的術前 IL-6 水平差異無統計學意義（SMD=0.16，95%CI 0.00～0.33，Z=1.91，P=0.06）；見圖 4a。使用漏斗圖進行發表偏倚的潛在分析，對應散點圖不對稱，提示有發表偏倚。
圖4
IL-6 與 POAF 的關系
a：術前 IL-6 水平與 POAF 的關系；b：術后 IL-6 水平與 POAF 的關系
關于術后 IL-6 水平與 POAF 的關系，共納入 8 篇文獻[16, 24, 29, 38, 47, 51, 54-55]，包含 564 例患者，其中 POAF 組共 176 例、Non-POAF 組共 388 例。根據異質性檢驗結果（I2=67%，P=0.004），采用隨機效應模型進行綜合分析，結果顯示，POAF 組的術后 IL-6 水平顯著高于非 POAF 組（SMD=1.34，95%CI 0.98～1.70，Z=7.26，P<0.001）；見圖 4b。敏感性分析發現，在排除秦瀟[54]研究之后，會對異質性檢驗的顯著性產生影響，P>0.1，表明剩余 7 項研究之間無明顯異質性，采用固定效應模型進行綜合分析（SMD=1.21，95%CI 1.00～1.41，Z=11.33，I2=25%，P<0.001），提示 POAF 組術后 IL-6 顯著高于 Non-POAF 組。使用漏斗圖進行發表偏倚的潛在分析，對應散點圖不對稱，提示有發表偏倚。
由于術前 IL-6 與 POAF 的 6 篇文獻均為單純 CABG 手術，故未進一步進行亞組分析。對單純 CABG 組術后 IL-6 水平與 POAF 關系進行亞組分析顯示，結果未發生改變。POAF 組的術后 IL-6 水平顯著高于 Non-POAF 組（SMD=1.33，95%CI 0.87～1.78，Z=5.73，P<0.001）。
2.3.3.2 IL-8 與 POAF 的關系
關于術前 IL-8 水平與 POAF 的關系，共納入 4 篇文獻[16, 23, 29, 58]，包含 327 例患者，其中 POAF 組共 121 例、Non-POAF 組共 206 例。根據異質性檢驗結果（I2=22%，P=0.28），采用固定效應模型進行綜合分析，結果顯示，POAF 組與 Non-POAF 組的術前 IL-8 水平差異無統計學意義（SMD=?0.05，95%CI ?0.28～0.18，Z=0.42，P=0.68）；見圖 5a。
圖5
IL-8 與 POAF 的關系
a：術前 IL-8 水平與 POAF 的關系；b：術后 IL-8 水平與 POAF 的關系
關于術后 IL-8 水平與 POAF 的關系，共納入 4 篇文獻[16, 23, 29, 58]，包含 327 例患者，其中 POAF 組共 121 例、Non-POAF 組共 206 例。根據異質性檢驗結果（I2=92%，P<0.001），采用隨機效應模型進行綜合分析，結果顯示，POAF 組與 Non-POAF 組的術后 IL-8 水平差異無統計學意義（SMD=0.48，95%CI ?0.41～1.37，Z=1.06，P=0.29）；見圖 5b。敏感性分析發現，在排除 Bjorgvinsdottir 等[23]研究之后，會對異質性檢驗的顯著性產生影響，P>0.1，表明剩余 2 項研究之間無明顯異質性，采用固定效應模型進行綜合分析，發現結果發生改變（SMD=0.91，95%CI 0.59～1.23，Z=5.56，I2=49%，P<0.001）。術后 IL-8 與 POAF 的關系尚不穩定，需要大型隊列研究進一步驗證。
進一步對單純 CABG 組術前及術后 IL-8 水平與 POAF 關系進行亞組分析，結果未發生改變。POAF 組與 Non-POAF 組的術前及術后 IL-8 水平差異均無統計學意義（術前 IL-8：SMD=?0.05，95%CI ?0.30～0.19，Z=0.44，P=0.66；術后 IL-8：SMD=0.49，95%CI ?0.64～1.62，Z=0.85，P=0.39）。
2.3.3.3 IL-10 與 POAF 的關系
關于術前 IL-10 水平與 POAF 的關系，共納入 4 篇文獻[16, 23, 29, 47]，包含 327 例患者，其中 POAF 組共 121 例、Non-POAF 組共 206 例。根據異質性檢驗結果（I2=76%，P=0.006），采用隨機效應模型進行綜合分析，結果顯示，POAF 組與 Non-POAF 組的術前 IL-10 水平差異無統計學意義（SMD=?0.03，95%CI ?0.54～0.47，Z=0.13，P=0.90）；見圖 6a。敏感性分析發現，在排除 Hak 等[47]的研究后，會對異質性檢驗的顯著性產生影響，P>0.1，表明剩余 3 項研究之間無明顯異質性，采用固定效應模型進行綜合分析，發現 POAF 組的術前 IL-10 水平顯著高于 Non-POAF 組（SMD=?0.32，95%CI ?0.56～?0.07，Z=2.56，I2=0%，P=0.01）。術前 IL-10 與 POAF 的關系尚不穩定，需要大型隊列研究進一步驗證。
圖6
IL-10 與 POAF 的關系
a：術前 IL-10 水平與 POAF 的關系；b：術后 IL-10 水平與 POAF 的關系
關于術后 IL-10 水平與 POAF 的關系，共納入 4 篇文獻[16, 23, 29, 47]，包含 327 例患者，其中 POAF 組共 121 例、Non-POAF 組共 206 例。根據異質性檢驗結果（I2=80%，P=0.002），采用隨機效應模型進行綜合分析，結果顯示，POAF 組與 Non-POAF 組的術后 IL-10 水平差異無統計學意義（SMD=0.21，95%CI ?0.35～0.77，Z=0.73，P=0.46）。敏感性分析發現，在排除 Hak 等[47]的研究后，會對異質性檢驗的顯著性產生影響，P>0.1，表明剩余 3 項研究之間無明顯異質性，采用固定效應模型進行綜合分析（SMD=?0.07，95%CI ?0.31～0.18，Z=0.54，I2=21%，P=0.59），結果未發生改變，表明 POAF 組與 Non-POAF 組的術后 IL-10 差異無統計學意義；見圖 6b。
由于術前及術后 IL-10 與 POAF 關系的文獻均為單純 CABG 手術，故未進一步進行亞組分析。
2.3.4 TNF-α 計數與 POAF 的關系
關于術前 TNF-α 水平與 POAF 的關系，共納入 2 篇文獻[23, 47]，包含 158 例患者，其中 POAF 組共 74 例、Non-POAF 組共 84 例。由于文獻數量較少，不適宜畫森林圖。故采用表格形式進行結果呈現。根據異質性檢驗結果（I2=73%，P=0.060），采用隨機效應模型進行綜合分析，結果顯示，POAF 組與 Non-POAF 組的術前 TNF-α 水平無顯著性差異（SMD=?0.43，95%CI ?1.22～0.36，Z=1.07，P=0.28）；見表 2。
表2
術前及術后 TNF-α 與 POAF 的關系（例/）
關于術后 TNF-α 水平與 POAF 的關系，共納入 2 篇文獻[23, 47]，包含 158 例患者，其中 POAF 組共 74 例、Non-POAF 組共 84 例。根據異質性檢驗結果（I2=0%，P=0.320），采用固定效應模型進行綜合分析，結果顯示，POAF 組的術后 TNF-α 水平顯著高于 Non-POAF 組（SMD=?0.33，95%CI ?0.65～?0.01，Z=2.02，P=0.04）；見表 2。
由于術前及術后 TNF-α 與 POAF 關系的文獻均為單純 CABG 手術，故未進一步進行亞組分析。
3 討論
POAF 與炎癥的關系是近20年的研究熱點。在此領域內，本研究共納入 47 篇文獻，包括 42 篇隊列研究、5 篇病例對照研究，含 10 711 例患者。結果發現術前 CRP 及術后 CRP、IL-6 和 TNF-α 水平與 POAF 有關；而術前 IL-8 及 TNF-α，術后 WBC 及 IL-10 與 POAF 無關；術前 WBC 和 IL-10，及術后 IL-8 與 POAF 的關系尚不明確，需進一步的研究驗證；此外，術后 CRP 與 POAF 的關系并不穩定，在單純 CABG 手術的亞組分析結果中術后 CRP 與 POAF 無關。各研究的檔案記錄錄入完整，有明確 POAF 的定義及監測方法。納入文獻 NOS 評分在 6～9 分之間，說明質量較高，提示 Meta 分析結果較為可靠。
本次 Meta 分析發現，探討 CRP 及 WBC 與 POAF 關系的研究最多，但普遍存在異質性較大的現象。考慮原因，一方面各研究間使用的試劑盒不同，敏感度、特異度及檢測下限不同；另一方面可能與樣本量差異較大（20～1 138 例），未控制混雜因素有關。此外，術前 WBC 存在潛在的發表偏倚，考慮與所納入的個別研究樣本量過小有關。同時，納入的研究均為已公開發表的文獻，未納入灰色文獻，可能是造成發表偏移的原因。
既往研究中，關于炎癥因子與 POAF 關系的最新 Meta 分析為 2018 年 Weymann 等[7]的一項 CRP 及 IL 家族與 POAF 關系的研究，其結果發現術前及術后 IL-6 和 CRP，以及術后 IL-8 和 IL-10 均與 POAF 有關，與本研究結果不一致。分析原因，可能與納入文獻不同有關。比如本研究中，納入了 3 篇 2018 年之后發表的探討 CPR、IL-6、IL-8、IL-10 與 POAF 關系的研究；此外，Weymann 等[7]研究的納入標準中未排除術前有心房顫動史的患者，因而與本研究納入研究不同。已證實，術前心房顫動是 POAF 的獨立預測因子，因此，納入術前有心房顫動史的人群可能對研究結論造成影響。
POAF 的發生被認為是多種因素作用的結果，包括術前存在的心房重構、電生理重構，術中手術因素，及術后炎癥反應與氧化應激[59]。本研究通過探討術前術后 4 大系列炎癥因子，發現術后炎癥對 POAF 的預測價值更大，而術前僅 CRP 與 POAF 有關。心臟手術過程中，由于手術器械對心臟表面的操作導致心肌損傷及全身應激反應，造成局部與全身的急性炎癥反應[59]。近期研究[29, 60]認為，相對于術前基質炎癥狀態，手術導致的術后炎癥可能在 POAF 發生過程中起著更為重要的作用。
在最常被探討的 4 大炎癥因子家族中，本研究發現術后 IL-6 對 POAF 預測價值最大，其次為 CRP 及 TNF-α，而 WBC、IL-8 及 IL-10 則與 POAF 無關。CRP 為最主要的急性期反應蛋白，其主要在肝臟產生，而 IL-6 是其最主要的刺激因子。研究表明，CABG 手術后 IL-6 在術后 6 h 達到高峰，CRP 可在術后 2 d 達到高峰[54]，與 POAF 發生時間一致[6]，提示 CRP 及 IL-6 參與到 POAF 的發生過程中。但術后 CRP 在亞組分析中，未能顯示與 POAF 有關，提示其作為 POAF 的預測因子，并不穩定，可能與 CRP 為炎癥反應的下游指標，影響因素較多有關。IL-6 作為經典的炎癥介質，參與到全身及局部炎癥反應，并可以激活基質金屬蛋白酶-2，而基質金屬蛋白酶-2 被證實為致使心房重構形成心房顫動基質的關鍵因子[61]。TNF-α 產生于心肌細胞及心肌成纖維細胞[62]，在局部炎癥中發揮著關鍵作用，包含細胞的活化、增殖、壞死和凋亡[63]。它可刺激單核細胞進一步分泌 IL-6 及 IL-8 等炎癥因子[64]。炎癥過程中產生的 TNF-α 過度表達引起的持續性炎癥信號傳導，誘導心房結構重塑[65]，而結構性心房重組被認為是心房顫動發生的關鍵。需要注意的是，盡管本研究結果提示術后 TNF-α 與 POAF 具有相關性，但相關文獻只納入 2 篇，其結果還需進一步驗證。
IL-8 是中性粒細胞誘導物，可激活粒細胞應答。心肌長時間缺血-再灌注可導致 IL-8 升高。本研究中，僅 4 項研究探討 IL-8 與 POAF 的關系，尚需進一步的研究對兩組關系進行驗證。IL-10 為經典的抗炎癥因子，具有抑制炎癥、減輕炎癥損傷的作用。心臟手術后，產生大量炎癥因子，從而導致趨化因子的形成與釋放，同時刺激抗炎因子 IL-10 的合成與釋放。目前關于 IL-10 與 POAF 關系的研究證據并不一致。Anato?evna 等[16]的研究認為 IL-10 與 POAF 無顯著相關性；而程少麟等[61]的研究發現 IL-10 與 POAF 有關。IL-10 作為抗炎因子，其升高時間滯后于 IL-6 等促炎因子[47, 64-65]。既往研究多在術后 1～3 d 采集血液標本，而此時 IL-10 尚未達到高峰。因此，觀測時間過短可能是造成 IL-10 與 POAF 關系不一致的原因之一。今后的研究應進一步延長觀察時間進而驗證 IL-10 與 POAF 的關系。
迄今為止白細胞與心臟手術后 POAF 之間關系仍未有定論。本研究表明白細胞反應與 POAF 風險增加無關。有研究[30]表明，白細胞僅被視為術后炎癥的一般生物學標記物，對其特異性還有待商榷。本研究中，WBC 作為 POAF 危險因素，其包括小樣本研究，僅限于圍手術期炎癥參數的單一測量，對納入的研究具有限制性。這些因素都可影響 POAF 與 WBC 計數的相關性。此外，在多個時間點測量 WBC 計數可能使結果更加可靠。
此外，本研究中，關于術前 WBC、IL-10 及術后 IL-8 與 POAF 的關系，在進行敏感性分析時，發現排除某項研究會使分析結果從無統計學意義變為有統計學意義。因此術前 WBC、IL-10 及術后 IL-8 與 POAF 的關系需進一步的研究證實。
綜上所述，本研究通過探討術前術后 4 大系列炎癥因子，發現術前基質炎癥狀態及手術過程所誘發的炎癥反應均與 POAF 的發生和維持有關。相對于術前炎癥，術后炎癥因子對 POAF 的預測價值更大，術后 IL-6 及 TNF-α 的水平可以作為臨床中預測 POAF 高危患者的有效指標；而術前炎癥因子中僅 CRP 與 POAF 有關。此外，術前 WBC 計數、IL-10 及術后 IL-8 與 POAF 的關系暫未有定論。盡管術后 TNF-α 顯示與 POAF 有關，但由于目前所納入文獻較少，需要進一步研究來驗證。
利益沖突：無。
作者貢獻：鄭玉琨、劉伊洋負責研究構思與設計、數據收集與分析、論文撰寫；劉溢思負責研究構思與設計、數據收集與分析、論文修訂。
