引用本文： 朱建飛, 豆亞偉, 田偉, 戴云, 羅向暉, 陳耀華, 王宏濤, 李喆. 術前吸煙及飲酒狀態對食管鱗狀細胞癌術后復發和轉移的影響. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2021, 28(2): 219-224. doi: 10.7507/1007-4848.202004047 復制
惡性食管癌的發病機制非常復雜，目前的理論認為，人體內部基因的改變及外界環境因素的影響最終導致食管癌的發生[1-2]。生活習慣對惡性腫瘤的影響，相關研究[3-4]已經明確吸煙能夠增加肺癌的發生風險，關于吸煙及飲酒對食管癌影響的研究相對較少，前期的研究證明，持續吸煙與飲酒可以誘發 Barrett 食管惡變為食管癌[5]。來自美國的 Freedman 教授[6]的研究進一步證實了飲酒可以增加食管鱗狀細胞癌（鱗癌）的罹患風險，但是并不影響食管腺癌及食管胃結合部腺癌的發病率。提示飲酒及吸煙等不良習慣可以增加食管鱗癌的發病風險。但是，對于已經確診的食管鱗癌，既往有飲酒等不良嗜好是否會影響其預后，相關研究較少。本研究通過分析吸煙狀態、飲酒狀態與食管鱗癌病理特征之間的關系，進一步研究其對食管鱗癌預后的影響，為食管鱗癌的防治提供數據支持。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
回顧性分析 2007～2016 年在陜西省人民醫院胸外科接受手術治療 483 例食管癌患者的臨床資料，其中男 352 例、女 131 例，中位年齡為 64（37～80）歲。納入標準：（1）術后病理證實為食管鱗癌；（2）行根治性食管癌切除術；（3）飲酒及吸煙等生活習慣資料詳細；（4）術前未接受化療、放療。排除標準：（1）圍術期因術后并發癥死亡；（2）既往有其它類型惡性腫瘤病史。術后按照美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）推薦的隨訪頻率進行定期隨訪，若檢查發現復發患者轉移，行抗腫瘤治療。按照第 8 版美國癌癥聯合委員會（AJCC）分期，包括Ⅰ期患者 79 例，Ⅱ期 209 例，Ⅲ期 197 例。末次隨訪時間為 2019 年 12 月。
1.2 吸煙及飲酒的定義
飲用的酒類飲品主要包括 3 種：白酒、啤酒和其它烈性酒水。在中國，最受歡迎的是白酒，其主要由高粱、玉米、大米等釀造而成。常見的白酒度數為 45～53 度。按照酒精含量進行換算，白酒乘以 40%，啤酒乘以 5%，其它烈性酒 4%。每日飲用量白酒 50 mL，啤酒 400 mL，其它類型的烈酒 500 mL，且飲用頻率每周≥1 次，可定義為飲酒，其它的定義為不飲酒。吸煙者定義為每周吸煙≥10 支[7]。
1.3 統計學分析
統計分析均采用的是 SPSS 22.0 版統計軟件。計數資料采用頻數和率（%）表示。正態分布的計量資料以均數±標準差（
±s）表示，非正態分布的計量資料以中位數表示。臨床病理資料之間的相關性采用卡方檢驗。生存曲線圖由 Kaplan-Meier 繪制，單因素和多因素分析分別由 log-rank 和 Cox 比例風險回歸模型進行計算。P<0.05 為差異有統計學意義。
1.4 倫理審查
本研究已通過陜西省人民醫院倫理委員會審批，批準號：20200408。所有患者均簽署知情同意書。
2 結果
2.1 吸煙狀態與病理特征之間的關系
311 例吸煙患者中，男性占比高達 86.6%，女性占比只有 4.6%（P<0.001）。吸煙狀態與患者的腫瘤部位存在相關性（P=0.030），胸上段、胸中段、胸下段患者中吸煙者所占比為分別為 64.3%、60.1%、74.1%，從中可以得出，相較于胸上段和胸中段的食管癌患者，胸下段食管癌患者中吸煙者所占比例較高；見表 1。
表1
吸煙與飲酒狀態與食管鱗癌的病理特征之間的相關性［例/例（%）］
2.2 飲酒狀態與病理特征之間的關系
172 例飲酒者皆為男性。飲酒狀態與腫瘤的分化程度呈負相關（P=0.030）。從高分化到低分化，飲酒者所占比例從 31.8% 上升到 46.3%。對于腫瘤部位，胸下段患者飲酒者占比最高，為 48.1%，高于胸中段的 31.3% 和胸上段的 26.2%（P=0.001）。飲酒同樣與病理 T 分期（P=0.024）和病理 N 分期（P=0.029）的分期有關；見表 1。術后有淋巴結轉移的患者中飲酒者比例為 52.9%，明顯高于淋巴結陰性患者的 47.1%。最后，吸煙狀態與病理 TNM 分期同樣具有相關性，隨著病理分期的增加，飲酒者比例也隨之升高（P=0.001）。
2.3 吸煙狀態對食管癌預后的影響
生存分析的結果顯示，不吸煙患者的中位無進展生存期比吸煙者長將近 10 個月（43.67 個月 vs. 34.23 個月），但差異無統計學意義（P=0.188）。相較于無進展生存期，不吸煙患者在總生存期的的優勢更甚（72.37 個月 vs. 42.47 個月），但差異無統計學意義；見圖 1、表 2。
圖1
術前吸煙狀態對食管鱗癌預后的影響
a：吸煙患者無疾病進展期較不吸煙者短，但差異無統計學意義（
2.4 飲酒狀態對食管癌預后的影響
對于飲酒的食管癌患者，其無進展生存期為 29.37 個月，明顯短于不飲酒患者（42.87 個月，P=0.009）；見圖 2、表 2。多因素分析顯示飲酒狀態（RR=1.28，P=0.040）、病理 T 分期（RR=1.22，P=0.031）、病理 N 分期（RR=1.64，P<0.001）是影響食管鱗癌復發和轉移的獨立因素；見表 3。在總生存期分析中，單因素分析得出飲酒狀態影響食管鱗癌的總生存期（P=0.014），數據顯示不飲酒患者的總生存期比飲酒患者要長 21.47 個月（62.47 個月vs. 41.00 個月）；見圖 2。多因素分析未能證明飲酒狀態為影響總生存期的獨立預后因素。
圖2
術前飲酒狀態對食管鱗癌預后的影響
a：飲酒患者無疾病進展時間較不飲酒者短，差異有統計學意義（
3 討論
環境因素、飲用水水質、飲食習慣、基因狀態等組成了食管癌發病的內外因素。近期的研究[5-6, 8]證實了吸煙、飲酒等不良習慣也是食管癌發病的重要因素。本研究納入的患者為中國食管鱗癌患者，均接受了外科手術治療，相較于術前吸煙，術前飲酒對食管鱗癌的預后影響更大，其不僅與食管鱗癌的病理分期密切相關，更是食管鱗癌術后復發和轉移的獨立危險因素。
關于吸煙對食管鱗癌預后的影響，一項研究[9]證實，吸煙患者的 3 年和 5 年生存率分別為 54%、46%，而不吸煙患者可以達到 67%、64%（P<0.05），多因素分析得出吸煙是影響淋巴結陰性的食管鱗癌患者的獨立預后因子。我們的數據顯示，吸煙患者的無疾病進展期與總生存期均短于非吸煙患者，但差異無統計學意義。一項接受放射治療的食管鱗癌的小樣本研究證明，吸煙狀態并不是影響食管鱗癌預后的因素，這些患者主要是分期較晚的不能手術的患者[10]。結合上訴兩項研究及我們的結果，吸煙狀態可能是影響早期食管癌的因素。
本研究中，腫瘤部位與患者的飲酒狀態有關，胸下段食管癌患者飲酒的比例最高。第 7 版 AJCC 食管癌分期將腫瘤部位歸類于預后指標納入 TNM 分期系統[11]。但是來自中國的幾項研究[12-13]均認為腫瘤部位不是影響食管癌預后的因素。胸下段食管癌患者為什么飲酒者比例較高可能與飲酒后的反流性食管炎刺激有關，而胸下段是反流最嚴重的部位，飲酒使 Barrett 食管惡變成食管癌的研究可以間接證實我們的推斷[5]。同樣的，分化程度是否是影響食管癌預后的因子，目前存在爭議[13-14]。我們的研究可以看到，飲酒狀態與腫瘤的分化程度呈相關性，在低分化鱗癌中，飲酒者比例更高。
在我們的研究中同樣證明了飲酒狀態與食管鱗癌的 TNM 分期相關，分期越晚，飲酒者比例越高，且飲酒狀態是影響食管癌患者無進展生存期的獨立的因素。這個結果與一項包含 2 151 例食管鱗癌患者的研究[15]基本一致，在這項研究中，得出不飲酒者的總生存期的中位數為 42 個月和無病生存期為 33 個月，顯著長于飲酒者（分別為 27 個月和 22 個月）。多因素分析證實其為獨立危險因素。
關于飲酒及吸煙狀態影響食管癌預后的分子機制目前尚不清楚。作為癌基因的 p53 基因被證實在食管癌中發揮重要作用[16]。而吸煙狀態與 p53 在食管癌中的表達呈正相關[17]。另有研究[18]表明飲酒可能是通過影響患者的酒精脫氫酶，從而影響食管癌患者的預后。
綜上所述，術前吸煙及飲酒對食管鱗癌具有重要影響，尤其是術前飲酒狀態，是影響食管癌復發和轉移的獨立危險因素。因此，評估術前患者飲酒狀態對患者的治療具有指導意義。
利益沖突：無。
作者貢獻：李喆、王宏濤負責論文設計；朱建飛、豆亞偉負責論文初稿撰寫；朱建飛、豆亞偉、田偉和陳耀華負責數據整理與分析；戴云、羅向暉、王宏濤和李喆負責論文審閱與修改。
表2
影響食管鱗癌預后的單因素分析
表3
影響食管鱗癌預后的多因素分析
惡性食管癌的發病機制非常復雜，目前的理論認為，人體內部基因的改變及外界環境因素的影響最終導致食管癌的發生[1-2]。生活習慣對惡性腫瘤的影響，相關研究[3-4]已經明確吸煙能夠增加肺癌的發生風險，關于吸煙及飲酒對食管癌影響的研究相對較少，前期的研究證明，持續吸煙與飲酒可以誘發 Barrett 食管惡變為食管癌[5]。來自美國的 Freedman 教授[6]的研究進一步證實了飲酒可以增加食管鱗狀細胞癌（鱗癌）的罹患風險，但是并不影響食管腺癌及食管胃結合部腺癌的發病率。提示飲酒及吸煙等不良習慣可以增加食管鱗癌的發病風險。但是，對于已經確診的食管鱗癌，既往有飲酒等不良嗜好是否會影響其預后，相關研究較少。本研究通過分析吸煙狀態、飲酒狀態與食管鱗癌病理特征之間的關系，進一步研究其對食管鱗癌預后的影響，為食管鱗癌的防治提供數據支持。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
回顧性分析 2007～2016 年在陜西省人民醫院胸外科接受手術治療 483 例食管癌患者的臨床資料，其中男 352 例、女 131 例，中位年齡為 64（37～80）歲。納入標準：（1）術后病理證實為食管鱗癌；（2）行根治性食管癌切除術；（3）飲酒及吸煙等生活習慣資料詳細；（4）術前未接受化療、放療。排除標準：（1）圍術期因術后并發癥死亡；（2）既往有其它類型惡性腫瘤病史。術后按照美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）推薦的隨訪頻率進行定期隨訪，若檢查發現復發患者轉移，行抗腫瘤治療。按照第 8 版美國癌癥聯合委員會（AJCC）分期，包括Ⅰ期患者 79 例，Ⅱ期 209 例，Ⅲ期 197 例。末次隨訪時間為 2019 年 12 月。
1.2 吸煙及飲酒的定義
飲用的酒類飲品主要包括 3 種：白酒、啤酒和其它烈性酒水。在中國，最受歡迎的是白酒，其主要由高粱、玉米、大米等釀造而成。常見的白酒度數為 45～53 度。按照酒精含量進行換算，白酒乘以 40%，啤酒乘以 5%，其它烈性酒 4%。每日飲用量白酒 50 mL，啤酒 400 mL，其它類型的烈酒 500 mL，且飲用頻率每周≥1 次，可定義為飲酒，其它的定義為不飲酒。吸煙者定義為每周吸煙≥10 支[7]。
1.3 統計學分析
統計分析均采用的是 SPSS 22.0 版統計軟件。計數資料采用頻數和率（%）表示。正態分布的計量資料以均數±標準差（±s）表示，非正態分布的計量資料以中位數表示。臨床病理資料之間的相關性采用卡方檢驗。生存曲線圖由 Kaplan-Meier 繪制，單因素和多因素分析分別由 log-rank 和 Cox 比例風險回歸模型進行計算。P<0.05 為差異有統計學意義。
1.4 倫理審查
本研究已通過陜西省人民醫院倫理委員會審批，批準號：20200408。所有患者均簽署知情同意書。
2 結果
2.1 吸煙狀態與病理特征之間的關系
311 例吸煙患者中，男性占比高達 86.6%，女性占比只有 4.6%（P<0.001）。吸煙狀態與患者的腫瘤部位存在相關性（P=0.030），胸上段、胸中段、胸下段患者中吸煙者所占比為分別為 64.3%、60.1%、74.1%，從中可以得出，相較于胸上段和胸中段的食管癌患者，胸下段食管癌患者中吸煙者所占比例較高；見表 1。
表1
吸煙與飲酒狀態與食管鱗癌的病理特征之間的相關性［例/例（%）］
2.2 飲酒狀態與病理特征之間的關系
172 例飲酒者皆為男性。飲酒狀態與腫瘤的分化程度呈負相關（P=0.030）。從高分化到低分化，飲酒者所占比例從 31.8% 上升到 46.3%。對于腫瘤部位，胸下段患者飲酒者占比最高，為 48.1%，高于胸中段的 31.3% 和胸上段的 26.2%（P=0.001）。飲酒同樣與病理 T 分期（P=0.024）和病理 N 分期（P=0.029）的分期有關；見表 1。術后有淋巴結轉移的患者中飲酒者比例為 52.9%，明顯高于淋巴結陰性患者的 47.1%。最后，吸煙狀態與病理 TNM 分期同樣具有相關性，隨著病理分期的增加，飲酒者比例也隨之升高（P=0.001）。
2.3 吸煙狀態對食管癌預后的影響
生存分析的結果顯示，不吸煙患者的中位無進展生存期比吸煙者長將近 10 個月（43.67 個月 vs. 34.23 個月），但差異無統計學意義（P=0.188）。相較于無進展生存期，不吸煙患者在總生存期的的優勢更甚（72.37 個月 vs. 42.47 個月），但差異無統計學意義；見圖 1、表 2。
圖1
術前吸煙狀態對食管鱗癌預后的影響
a：吸煙患者無疾病進展期較不吸煙者短，但差異無統計學意義（
2.4 飲酒狀態對食管癌預后的影響
對于飲酒的食管癌患者，其無進展生存期為 29.37 個月，明顯短于不飲酒患者（42.87 個月，P=0.009）；見圖 2、表 2。多因素分析顯示飲酒狀態（RR=1.28，P=0.040）、病理 T 分期（RR=1.22，P=0.031）、病理 N 分期（RR=1.64，P<0.001）是影響食管鱗癌復發和轉移的獨立因素；見表 3。在總生存期分析中，單因素分析得出飲酒狀態影響食管鱗癌的總生存期（P=0.014），數據顯示不飲酒患者的總生存期比飲酒患者要長 21.47 個月（62.47 個月vs. 41.00 個月）；見圖 2。多因素分析未能證明飲酒狀態為影響總生存期的獨立預后因素。
圖2
術前飲酒狀態對食管鱗癌預后的影響
a：飲酒患者無疾病進展時間較不飲酒者短，差異有統計學意義（
3 討論
環境因素、飲用水水質、飲食習慣、基因狀態等組成了食管癌發病的內外因素。近期的研究[5-6, 8]證實了吸煙、飲酒等不良習慣也是食管癌發病的重要因素。本研究納入的患者為中國食管鱗癌患者，均接受了外科手術治療，相較于術前吸煙，術前飲酒對食管鱗癌的預后影響更大，其不僅與食管鱗癌的病理分期密切相關，更是食管鱗癌術后復發和轉移的獨立危險因素。
關于吸煙對食管鱗癌預后的影響，一項研究[9]證實，吸煙患者的 3 年和 5 年生存率分別為 54%、46%，而不吸煙患者可以達到 67%、64%（P<0.05），多因素分析得出吸煙是影響淋巴結陰性的食管鱗癌患者的獨立預后因子。我們的數據顯示，吸煙患者的無疾病進展期與總生存期均短于非吸煙患者，但差異無統計學意義。一項接受放射治療的食管鱗癌的小樣本研究證明，吸煙狀態并不是影響食管鱗癌預后的因素，這些患者主要是分期較晚的不能手術的患者[10]。結合上訴兩項研究及我們的結果，吸煙狀態可能是影響早期食管癌的因素。
本研究中，腫瘤部位與患者的飲酒狀態有關，胸下段食管癌患者飲酒的比例最高。第 7 版 AJCC 食管癌分期將腫瘤部位歸類于預后指標納入 TNM 分期系統[11]。但是來自中國的幾項研究[12-13]均認為腫瘤部位不是影響食管癌預后的因素。胸下段食管癌患者為什么飲酒者比例較高可能與飲酒后的反流性食管炎刺激有關，而胸下段是反流最嚴重的部位，飲酒使 Barrett 食管惡變成食管癌的研究可以間接證實我們的推斷[5]。同樣的，分化程度是否是影響食管癌預后的因子，目前存在爭議[13-14]。我們的研究可以看到，飲酒狀態與腫瘤的分化程度呈相關性，在低分化鱗癌中，飲酒者比例更高。
在我們的研究中同樣證明了飲酒狀態與食管鱗癌的 TNM 分期相關，分期越晚，飲酒者比例越高，且飲酒狀態是影響食管癌患者無進展生存期的獨立的因素。這個結果與一項包含 2 151 例食管鱗癌患者的研究[15]基本一致，在這項研究中，得出不飲酒者的總生存期的中位數為 42 個月和無病生存期為 33 個月，顯著長于飲酒者（分別為 27 個月和 22 個月）。多因素分析證實其為獨立危險因素。
關于飲酒及吸煙狀態影響食管癌預后的分子機制目前尚不清楚。作為癌基因的 p53 基因被證實在食管癌中發揮重要作用[16]。而吸煙狀態與 p53 在食管癌中的表達呈正相關[17]。另有研究[18]表明飲酒可能是通過影響患者的酒精脫氫酶，從而影響食管癌患者的預后。
綜上所述，術前吸煙及飲酒對食管鱗癌具有重要影響，尤其是術前飲酒狀態，是影響食管癌復發和轉移的獨立危險因素。因此，評估術前患者飲酒狀態對患者的治療具有指導意義。
利益沖突：無。
作者貢獻：李喆、王宏濤負責論文設計；朱建飛、豆亞偉負責論文初稿撰寫；朱建飛、豆亞偉、田偉和陳耀華負責數據整理與分析；戴云、羅向暉、王宏濤和李喆負責論文審閱與修改。
表2
影響食管鱗癌預后的單因素分析
表3
影響食管鱗癌預后的多因素分析
