引用本文： 代磊, 任自學, 張安慶, 張榮新. McKeown食管癌術后吻合口瘺的危險因素分析及預測模型建立. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2020, 27(12): 1436-1440. doi: 10.7507/1007-4848.202004017 復制
食管癌是常見的消化道腫瘤之一，位居我國癌癥發病率第六位[1]，惡性程度較高，早期就容易發生淋巴結轉移。食管癌治療是以手術為主的綜合治療，目前食管癌的主流術式是經右胸的 McKeown 術式和 Ivor-Lewis 術式[2]。食管吻合口瘺是食管癌術后常見的嚴重并發癥，增加了患者的經濟負擔及身體負擔，延長了患者住院時間，且吻合口瘺患者術后發生吻合口狹窄的幾率大大增加[3]。國外研究[4]報道 McKeown 微創食管癌術后吻合口瘺發生率高達 23.3%，Ivor-Lewis 微創食管癌術后吻合口瘺發生率為 12.4%。而早期積極干預可以大大提高吻合口瘺的治療效率，縮短住院時間[5]。因此本研究通過對吻合口瘺危險因素進行分析，建立預測模型，指導臨床醫生評估術后吻合口瘺發生風險，并進行早期干預。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
選擇 2018～2019 年于我科行 McKeown 食管癌手術的 469 例患者，其中男 379 例，女 90 例，中位年齡 67（42～91）歲。所有患者術前均經電子胃鏡取得病理診斷，排除遠處轉移，均達到根治性切除（R0 切除）。排除標準：術前放化療患者；非 McKeown 術式；多原發腫瘤或既往有其它腫瘤病史；腫瘤病期較晚的姑息性手術或挽救性手術。
1.2 資料收集
采用回顧性調查方法，根據我院患者的電子病例資料、臨床血液檢驗資料及手術情況等，收集患者年齡、性別、體重指數（BMI）、是否糖尿病、是否腔鏡手術、術前白蛋白、手術時間、術中吻合口加縫、術后白蛋白、術后是否低氧血癥與吻合口瘺等。
1.3 吻合口瘺及相關因素確定
根據患者術后癥狀、頸部吻合口引流管引流液的性狀、氣味或頸部切口滲液情況及術后造影等檢查診斷是否發生吻合口瘺。術前血清白蛋白低于 35 g/L 確定為術前低蛋白。根據身高體重測得 BMI 值，BMI<18.5 kg/m2為低體重，18.5 kg/m2≤BMI≤24 kg/m2為正常體重，BMI>24 kg/m2為高體重。考慮到手術創傷的原因，本研究將術后 48 h 內血清白蛋白含量低于 30 g/L 定義為術后低蛋白。由于術后呼吸功能不全與患者吸煙、慢性阻塞性肺疾病（COPD）、術后咳痰不佳及長時間臥床有關，而食管癌手術患者術后均出現不同程度的肺部感染表現，難以進一步詳細分層研究，因此，我們將術后出現低氧血癥及呼吸衰竭（動脈血氣氧分壓≤60 mm Hg）的患者統計為術后低氧血癥患者。
1.4 統計學分析
數據使用 SPSS 25.0 軟件進行統計學分析，計數資料以頻數表示，組間比較采用χ2檢驗；選取單因素分析中有統計學意義的因素進行多因素 logistic 回歸分析；根據多因素分析結果，采用 R 3.6.1 軟件建立 nomogram 臨床預測模型。P<0.05 為差異有統計學意義。
1.5 倫理審查
本研究已通過安徽省腫瘤醫院醫學倫理委員會審批，批準號：倫審 2020 第 17 號。
2 結果
2.1 吻合口瘺情況
469 例 McKeown 食管癌手術患者中，腔鏡手術 458 例，開放手術 11 例。共有 33 例發生術后吻合口瘺，吻合口瘺發生率約為 7.0%。
2.2 單因素分析
單因素分析結果顯示，患者 BMI 值、手術時間>4.5 h、術后低蛋白及術后低氧狀態是食管癌術后吻合口瘺發生的相關危險因素（P<0.05）；見表 1。
表1
影響術后吻合口瘺的單因素分析（例）
2.3 多因素分析
根據單因素分析結果，選擇具有統計學意義的因素進行多因素 logistic 回歸分析，結果提示手術時間>4.5 h、術后低蛋白血癥及術后低氧血癥是吻合口瘺發生的獨立危險因素（P<0.05）；見表 2。
表2
影響術后吻合口瘺的多因素分析
2.4 預測模型 nomogram 的建立
通過上述多因素分析，確定手術時間>4.5 h、術后低蛋白血癥及術后低氧血癥可作為吻合口瘺發生的預測因子。進一步采用 R 3.6.1 軟件計算其受試者工作特征（ROC）曲線下面積（AUC）為 0.769（95%CI 0.677～0.861），說明預測價值較高；見圖 1。為了更直觀地讓臨床醫生通過相關檢驗結果評估術后吻合口瘺發生風險，我們基于這 3 個因素建立了 nomogram 模型，臨床醫生可根據危險因素得分預測患者術后吻合口瘺的發生風險；見圖 2。
圖1
預測模型 ROC 曲線
圖2
吻合口瘺的 nomogram 預測模型
3 討論
食管癌是全球范圍內常見的消化道惡性腫瘤，手術是食管癌主要治療措施。由于食管特殊的解剖結構，食管內縱橫交錯分布著橫向和縱向的淋巴管網，因此食管癌一旦突破黏膜層到達黏膜下就容易早期發生淋巴結轉移，特別是上縱隔及頸部的淋巴結轉移[6]。基于此，目前食管癌的公認術式是食管次全切除+系統性淋巴結清掃，其代表術式就是頸部吻合的 McKeown 食管切除術。相比于胸內吻合手術，頸部吻合雖然最大程度切除了食管，但吻合口瘺的發生率也有所增加。文獻[4-5,7-9]報道頸部吻合口瘺的發生率為 10%～20%。本研究報道吻合口瘺發生率約 7.0%，考慮系研究樣本排除了術前放化療病例的原因。有學者[10]報道未發生吻合口瘺的患者相較于吻合口瘺患者在總生存率（OS）及無腫瘤復發時間（RFS）上具有優勢。而早期發現、早期積極干預可以大大提高吻合口瘺的治療效率，甚至一定程度上避免吻合口瘺的發生，縮短住院時間[5]。本研究通過回顧性分析吻合口瘺的危險因素，建立 nomogram 臨床預測模型，為臨床醫生提供一個可視化的評估吻合口瘺發生風險的工具，有一定的臨床指導應用意義。若某患者只是術后 48 h 出現了低蛋白血癥，對應得分 100 分，其它 2 項沒有出現，對應得分 0 分，總分 100 分，對應風險約為 12%。
得益于吻合器械的發展，機械吻合近年來蓬勃發展。機械吻合與手工吻合在吻合口瘺的發生率方面差異沒有統計學意義，但可以大大縮短吻合時間、手術時間，有利于患者術后快速康復[11]，因此被廣大外科醫生廣泛應用。部分學者[12]傾向于機械吻合后在頸部吻合口周圍加縫或者漿膜包埋，一定程度上形成了雙重保險，且給上下吻合口形成了局部懸吊，減輕了吻合口張力，有利于減少術后吻合口瘺及狹窄的發生。但需要有經驗的醫師謹慎操作，避免過度牽拉吻合口，同時避免縫合過密影響血供。隨著腔鏡技術的發展，電視胸腔鏡食管手術也被越來越多的臨床醫師推薦，多數學者[13-14]報道微創食管手術與傳統開放手術相比縮短了手術時間。結合本研究模型，雖然手術時間>4.5 h 是吻合口瘺的獨立危險因素，但單純的手術時間>4.5 h，吻合口瘺風險約為 8%，與本次建模人群的吻合口瘺發生率相當，因此我們建議不必過于追求手術時間的縮短，仍以手術具體情況適時把握手術進度。
由于多數食管癌患者是因出現了進食梗阻癥狀才檢查發現，不同程度地出現了進食量的減少，加之腫瘤患者高代謝的狀況，多數食管癌患者就診時均會出現不同程度的營養不良。而營養不良一直被認為是圍術期多數并發癥的危險因素[15-16]。本次研究將術前血清白蛋白<35 g/L 作為術前低蛋白的標準，結果顯示術前低蛋白不是吻合口瘺的危險因素。將術后 48 h 內的血清白蛋白<30 g/L 作為術后低蛋白的標準，結果顯示術后 48 h 內低蛋白是食管癌術后吻合口瘺的獨立危險因素之一。之所以會出現這樣的結果，可能是因為我們對于術前有營養風險的患者均采取了腸內或者腸外營養干預，這大大降低了患者的營養風險，同時降低了圍術期并發癥的風險。因此我們建議對于有營養風險的患者，圍術期要積極進行營養干預，尤其是對于術后 48 h 內出現血清白蛋白<30 g/L 的患者。
食管癌術后吻合口的愈合最主要是局部血供及營養。術后低氧血癥患者由于全身血管特別是微血管的血氧及營養物質交換發生故障，吻合口自然不能順利愈合，從而形成一個瘺口。而術后低氧血癥主要與患者的吸煙史、COPD 病史、心功能不全、手術時間、術中出血量、術后肺部感染、咳痰無力及術中患者一般情況（血壓、心率等）有關。有學者[17]研究認為外科 Apgar 評分（surgical Apgar score，SAS）是食管癌術后吻合口瘺等并發癥的主要危險因素，其內容主要包括術中患者一般情況、平均血壓、最低心率以及預估出血量，這些因素在本次回顧性研究中很難準確收集。因此，本次研究將術后低氧血癥作為一個危險因素進行分析，結果顯示術后低氧血癥確實是吻合口瘺的危險因素，這與文獻[18]報道相符合。
綜上所述，食管癌術后吻合口瘺發生的危險因素主要集中于術中及術后，術前的基礎疾病、吸煙史等更多地影響術后恢復，因此對于高風險患者的術后早期干預至關重要，可以最大程度避免術后低蛋白及低氧血癥的發生。本研究的預測模型可以幫助臨床醫生早期評估術后吻合口瘺的發生風險，早期干預，具有較好的臨床指導意義。但本次建模人群為我科單中心數據，尚需要多中心大樣本研究進一步驗證。
利益沖突：無。
作者貢獻：張榮新負責論文設計、論文審閱與修改；任自學、張安慶負責實施研究；代磊負責數據整理與分析、論文初稿撰寫。
食管癌是常見的消化道腫瘤之一，位居我國癌癥發病率第六位[1]，惡性程度較高，早期就容易發生淋巴結轉移。食管癌治療是以手術為主的綜合治療，目前食管癌的主流術式是經右胸的 McKeown 術式和 Ivor-Lewis 術式[2]。食管吻合口瘺是食管癌術后常見的嚴重并發癥，增加了患者的經濟負擔及身體負擔，延長了患者住院時間，且吻合口瘺患者術后發生吻合口狹窄的幾率大大增加[3]。國外研究[4]報道 McKeown 微創食管癌術后吻合口瘺發生率高達 23.3%，Ivor-Lewis 微創食管癌術后吻合口瘺發生率為 12.4%。而早期積極干預可以大大提高吻合口瘺的治療效率，縮短住院時間[5]。因此本研究通過對吻合口瘺危險因素進行分析，建立預測模型，指導臨床醫生評估術后吻合口瘺發生風險，并進行早期干預。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
選擇 2018～2019 年于我科行 McKeown 食管癌手術的 469 例患者，其中男 379 例，女 90 例，中位年齡 67（42～91）歲。所有患者術前均經電子胃鏡取得病理診斷，排除遠處轉移，均達到根治性切除（R0 切除）。排除標準：術前放化療患者；非 McKeown 術式；多原發腫瘤或既往有其它腫瘤病史；腫瘤病期較晚的姑息性手術或挽救性手術。
1.2 資料收集
采用回顧性調查方法，根據我院患者的電子病例資料、臨床血液檢驗資料及手術情況等，收集患者年齡、性別、體重指數（BMI）、是否糖尿病、是否腔鏡手術、術前白蛋白、手術時間、術中吻合口加縫、術后白蛋白、術后是否低氧血癥與吻合口瘺等。
1.3 吻合口瘺及相關因素確定
根據患者術后癥狀、頸部吻合口引流管引流液的性狀、氣味或頸部切口滲液情況及術后造影等檢查診斷是否發生吻合口瘺。術前血清白蛋白低于 35 g/L 確定為術前低蛋白。根據身高體重測得 BMI 值，BMI<18.5 kg/m2為低體重，18.5 kg/m2≤BMI≤24 kg/m2為正常體重，BMI>24 kg/m2為高體重。考慮到手術創傷的原因，本研究將術后 48 h 內血清白蛋白含量低于 30 g/L 定義為術后低蛋白。由于術后呼吸功能不全與患者吸煙、慢性阻塞性肺疾病（COPD）、術后咳痰不佳及長時間臥床有關，而食管癌手術患者術后均出現不同程度的肺部感染表現，難以進一步詳細分層研究，因此，我們將術后出現低氧血癥及呼吸衰竭（動脈血氣氧分壓≤60 mm Hg）的患者統計為術后低氧血癥患者。
1.4 統計學分析
數據使用 SPSS 25.0 軟件進行統計學分析，計數資料以頻數表示，組間比較采用χ2檢驗；選取單因素分析中有統計學意義的因素進行多因素 logistic 回歸分析；根據多因素分析結果，采用 R 3.6.1 軟件建立 nomogram 臨床預測模型。P<0.05 為差異有統計學意義。
1.5 倫理審查
本研究已通過安徽省腫瘤醫院醫學倫理委員會審批，批準號：倫審 2020 第 17 號。
2 結果
2.1 吻合口瘺情況
469 例 McKeown 食管癌手術患者中，腔鏡手術 458 例，開放手術 11 例。共有 33 例發生術后吻合口瘺，吻合口瘺發生率約為 7.0%。
2.2 單因素分析
單因素分析結果顯示，患者 BMI 值、手術時間>4.5 h、術后低蛋白及術后低氧狀態是食管癌術后吻合口瘺發生的相關危險因素（P<0.05）；見表 1。
表1
影響術后吻合口瘺的單因素分析（例）
2.3 多因素分析
根據單因素分析結果，選擇具有統計學意義的因素進行多因素 logistic 回歸分析，結果提示手術時間>4.5 h、術后低蛋白血癥及術后低氧血癥是吻合口瘺發生的獨立危險因素（P<0.05）；見表 2。
表2
影響術后吻合口瘺的多因素分析
2.4 預測模型 nomogram 的建立
通過上述多因素分析，確定手術時間>4.5 h、術后低蛋白血癥及術后低氧血癥可作為吻合口瘺發生的預測因子。進一步采用 R 3.6.1 軟件計算其受試者工作特征（ROC）曲線下面積（AUC）為 0.769（95%CI 0.677～0.861），說明預測價值較高；見圖 1。為了更直觀地讓臨床醫生通過相關檢驗結果評估術后吻合口瘺發生風險，我們基于這 3 個因素建立了 nomogram 模型，臨床醫生可根據危險因素得分預測患者術后吻合口瘺的發生風險；見圖 2。
圖1
預測模型 ROC 曲線
圖2
吻合口瘺的 nomogram 預測模型
3 討論
食管癌是全球范圍內常見的消化道惡性腫瘤，手術是食管癌主要治療措施。由于食管特殊的解剖結構，食管內縱橫交錯分布著橫向和縱向的淋巴管網，因此食管癌一旦突破黏膜層到達黏膜下就容易早期發生淋巴結轉移，特別是上縱隔及頸部的淋巴結轉移[6]。基于此，目前食管癌的公認術式是食管次全切除+系統性淋巴結清掃，其代表術式就是頸部吻合的 McKeown 食管切除術。相比于胸內吻合手術，頸部吻合雖然最大程度切除了食管，但吻合口瘺的發生率也有所增加。文獻[4-5,7-9]報道頸部吻合口瘺的發生率為 10%～20%。本研究報道吻合口瘺發生率約 7.0%，考慮系研究樣本排除了術前放化療病例的原因。有學者[10]報道未發生吻合口瘺的患者相較于吻合口瘺患者在總生存率（OS）及無腫瘤復發時間（RFS）上具有優勢。而早期發現、早期積極干預可以大大提高吻合口瘺的治療效率，甚至一定程度上避免吻合口瘺的發生，縮短住院時間[5]。本研究通過回顧性分析吻合口瘺的危險因素，建立 nomogram 臨床預測模型，為臨床醫生提供一個可視化的評估吻合口瘺發生風險的工具，有一定的臨床指導應用意義。若某患者只是術后 48 h 出現了低蛋白血癥，對應得分 100 分，其它 2 項沒有出現，對應得分 0 分，總分 100 分，對應風險約為 12%。
得益于吻合器械的發展，機械吻合近年來蓬勃發展。機械吻合與手工吻合在吻合口瘺的發生率方面差異沒有統計學意義，但可以大大縮短吻合時間、手術時間，有利于患者術后快速康復[11]，因此被廣大外科醫生廣泛應用。部分學者[12]傾向于機械吻合后在頸部吻合口周圍加縫或者漿膜包埋，一定程度上形成了雙重保險，且給上下吻合口形成了局部懸吊，減輕了吻合口張力，有利于減少術后吻合口瘺及狹窄的發生。但需要有經驗的醫師謹慎操作，避免過度牽拉吻合口，同時避免縫合過密影響血供。隨著腔鏡技術的發展，電視胸腔鏡食管手術也被越來越多的臨床醫師推薦，多數學者[13-14]報道微創食管手術與傳統開放手術相比縮短了手術時間。結合本研究模型，雖然手術時間>4.5 h 是吻合口瘺的獨立危險因素，但單純的手術時間>4.5 h，吻合口瘺風險約為 8%，與本次建模人群的吻合口瘺發生率相當，因此我們建議不必過于追求手術時間的縮短，仍以手術具體情況適時把握手術進度。
由于多數食管癌患者是因出現了進食梗阻癥狀才檢查發現，不同程度地出現了進食量的減少，加之腫瘤患者高代謝的狀況，多數食管癌患者就診時均會出現不同程度的營養不良。而營養不良一直被認為是圍術期多數并發癥的危險因素[15-16]。本次研究將術前血清白蛋白<35 g/L 作為術前低蛋白的標準，結果顯示術前低蛋白不是吻合口瘺的危險因素。將術后 48 h 內的血清白蛋白<30 g/L 作為術后低蛋白的標準，結果顯示術后 48 h 內低蛋白是食管癌術后吻合口瘺的獨立危險因素之一。之所以會出現這樣的結果，可能是因為我們對于術前有營養風險的患者均采取了腸內或者腸外營養干預，這大大降低了患者的營養風險，同時降低了圍術期并發癥的風險。因此我們建議對于有營養風險的患者，圍術期要積極進行營養干預，尤其是對于術后 48 h 內出現血清白蛋白<30 g/L 的患者。
食管癌術后吻合口的愈合最主要是局部血供及營養。術后低氧血癥患者由于全身血管特別是微血管的血氧及營養物質交換發生故障，吻合口自然不能順利愈合，從而形成一個瘺口。而術后低氧血癥主要與患者的吸煙史、COPD 病史、心功能不全、手術時間、術中出血量、術后肺部感染、咳痰無力及術中患者一般情況（血壓、心率等）有關。有學者[17]研究認為外科 Apgar 評分（surgical Apgar score，SAS）是食管癌術后吻合口瘺等并發癥的主要危險因素，其內容主要包括術中患者一般情況、平均血壓、最低心率以及預估出血量，這些因素在本次回顧性研究中很難準確收集。因此，本次研究將術后低氧血癥作為一個危險因素進行分析，結果顯示術后低氧血癥確實是吻合口瘺的危險因素，這與文獻[18]報道相符合。
綜上所述，食管癌術后吻合口瘺發生的危險因素主要集中于術中及術后，術前的基礎疾病、吸煙史等更多地影響術后恢復，因此對于高風險患者的術后早期干預至關重要，可以最大程度避免術后低蛋白及低氧血癥的發生。本研究的預測模型可以幫助臨床醫生早期評估術后吻合口瘺的發生風險，早期干預，具有較好的臨床指導意義。但本次建模人群為我科單中心數據，尚需要多中心大樣本研究進一步驗證。
利益沖突：無。
作者貢獻：張榮新負責論文設計、論文審閱與修改；任自學、張安慶負責實施研究；代磊負責數據整理與分析、論文初稿撰寫。
