引用本文： 劉曉青, 高林春, 周東, 劉權興, 鄭鴻, 李靜. 早期腸內或腸外營養對食管癌術后療效影響的系統評價與 Meta 分析. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2020, 27(11): 1341-1347. doi: 10.7507/1007-4848.202003027 復制
據 2018 年癌癥報告，食管癌新發病例數約 25.8 萬，發病率排名第 6 位，死亡率第 4 位，5 年生存率僅為 30%，且呈下降趨勢。農村人口病例數是城市人口的 2 倍，主要集中在中、東部地區。嚴重威脅人類健康。目前食管癌主要以外科手術治療為主，結合放、化療及生物治療。食管癌患者術前大多存在不同程度的營養障礙；加之食管癌手術為大型外科手術，手術中麻醉、出血、手術打擊以及機體的應急均可致營養風險增高，而該病病死率高達 76%[1]。食管癌術后的各類嚴重并發癥的發生會大大延長患者的住院時間、增加住院費用，并且是術后早期死亡的主要原因[2]。而術后早期營養支持治療成為預防術后并發癥發生的關鍵。因此，術后良好的營養支持對手術效果至關重要[3]。自 1940 年國內首例食管癌手術開展以來，臨床主要采用的是腸外營養（PN）支持為主，直至 2000 年隨著腸內營養（EN）在消化道腫瘤中的應用[4]，食管癌術后 EN 或 PN 的選擇及臨床結局備受爭議。
本研究進行的系統評價納入了所有已發表的關于食管癌術后早期輸注 EN 與 PN 的隨機對照試驗（RCT）。結局指標包括：術后吻合口瘺發生率、術后肺部感染發生率、術后白蛋白水平、術后首次肛門排氣時間及術后切口感染。我們進行了 5 個方面的分析，希望能為胸外科臨床醫生選擇合適的營養方式提供有力依據和證據。
1 資料與方法
1.1 納入標準
（1）術后明確病理診斷為食管癌患者；（2）術后均行手術治療；（3）文獻均發表，且為 RCT 研究；（4）文獻均為食管癌術后并發癥的研究；（5）干預措施：試驗組均為 EN，對照組均為 PN；（6）評價指標：食管吻合口瘺、肺部感染、切口感染、術后白蛋白水平、術后首次肛門排氣。
1.2 排除標準
（1）文獻重復發表；（2）非中、英文文獻；（3）數據無法提取，分析數據不全或缺失，聯系作者后仍未獲得數據的研究。
1.3 檢索策略
計算機檢索 PubMed、Medline、EMbase、The Cochrane Library、Web of Science、中國知網（CNKI）、萬方（Wangfang Database）、維普數據庫（VIP）、中國生物醫學文獻數據庫（CBMdisc）。檢索時限為建庫至 2018 年 4 月。所有對比食管癌患者 EN 和 PN 的系統評價及 RCT 研究均被納入。英文檢索關鍵詞包括：esophagectomy、esophageal cancer、neoplasms、enteral nutrition、parenteral nutrition、meta-analysis、pulmonary、esophageal anastomotic leakage、albumin 等。中文檢索關鍵詞包括：食管癌、食管癌根治術、腸內營養、腸外營養、肺部感染、食管吻合口瘺、白蛋白水平、排氣時間、系統分析等。所有關鍵詞之間使用邏輯“與”和“或”進行組合檢索，確保檢索完全。除了使用電子檢索之外，我們還對某些會議論文和參考文獻進行了手工檢索。
1.4 資料提取
匯總所有檢索文獻后閱讀摘要、全文，根據 Cochrane 系統評價員手冊質量評價標準進行篩選和質量評價。課題組的成員明確制定了該項分析的目的、搜索步驟以及資料的來源方案。2 名研究員對文獻數據進行提取，如有分歧由第 3 名研究員進行判定。提取內容包括第 1 作者、發表年份、研究類型、性別、年齡、手術類型、診斷標準。
1.5 質量評價
所有納入的 RCT 文獻采用 Cochrane 協作網推薦的偏倚風險評價工具進行評價。主要指標包括：（1）隨機方法；（2）分配隱藏；（3）隨訪/走訪；（4）標本的流失情況；（5）結果數據的完整性；（6）其它偏倚來源。對納入的 RCT 進行文獻評估，繪制質量評價表。根據評價結果分為 3 級：A 級（低風險偏倚）、B 級（中風險偏倚）、C 級（高風險偏倚）。
1.6 統計學分析
數據合并及分析使用 Cochrane 協作組官方軟件 RevMan 5.3 進行。對所納入的文獻提取相應的數據并進行合并，計算出效應量值和 95% 置信區間（95%CI）。所有納入文獻之間的異質性檢驗使用 Cochran’s Qstatistic（χ2檢驗）和 Higgins I2作為檢驗統計量。當 I2≤50% 時使用固定效應模型進行數據合并，反之則采用隨機效應模型進行數據合并。通過 U 檢驗計算 Z 值和 P 值。P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 納入文獻的特征
根據預先制定的納入和排除標準，并通過文獻檢索，初步檢索出 2 096 篇文獻，進行評價篩選后，去除標題重復、不符合納入標準、無法提取數據的文獻，最終共納入了 30 篇 RCT 文獻[1-2, 4-31]；見圖 1。對納入的文獻進行數據提取，文獻質量評價結果均為 B 級；見表 1。
圖1
文獻檢索及篩選流程圖
表1
納入文章的基本特征及 Cochrane 評分等級（
/例）
2.2 Meta 分析結果
在術后吻合口瘺發生率方面，研究間無顯著異質性（I2=0%），故采用固定效應模型進行 Meta 分析。EN 和 PN 差異有統計學意義（OR=0.67，95%CI 0.45～0.99，P=0.04）；見圖 2。
圖2
兩組術后食管吻合口瘺發生率的 Meta 分析
在術后肺部感染方面，研究間無顯著異質性（I2=0%），故采用固定效應模型進行 Meta 分析。EN 和 PN 差異有統計學意義（OR=0.42，95%CI 0.32～0.55，P<0.000 1）；見表 2。
表2
EN 與PN 患者結局指標的 Meta 分析
在術后蛋白水平方面，研究間無顯著異質性（I2=38%），故采用固定效應模型進行 Meta 分析。EN 與 PN 差異有統計學意義（MD=0.78，95%CI 0.51～1.06，P<0.000 01）；見圖 3。
圖3
兩組術后白蛋白水平的 Meta 分析
在術后首次肛門排氣時間方面，研究間無顯著異質性（I2=0%），故采用固定效應模型進行 Meta 分析。EN 和 PN 差異有統計學意義（MD=–23.16，95%CI –25.16～26.12，P<0.000 01）；見表 2。
在術后切口感染方面，研究間無顯著異質性（I2=0%），故采用固定效應模型進行 Meta 分析。EN 與 PN 差異有統計學意義（RR=0.36，95%CI 0.21～0.64，P=0.000 5）；見表 2。
3 討論
食管癌發病率高，5 年生存率僅為 30%，且臨床主要以外科手術治療為主。由于手術范圍大、損傷大、術后機體的高分解代謝以及術后需要禁食水促進吻合口的愈合，且手術后傷口的恢復都需要大量的營養，由此可見食管癌術后營養尤為重要[32-33]。
1968 年有研究首次提出 PN 在外科營養支持中的重要性。臨床認為術后營養支持不僅僅只是為了保證能量的需求、維持水電解質平衡，更重要的是保證胃腸道功能、調節機體免疫、減輕炎癥反應、防止腸道菌群異位[34-35]。
本研究結果顯示，與 PN 相比，EN 對降低食管癌患者并發癥發生率的效果顯著。可能是由于：（1）EN 直接將營養物質輸注腸道經小腸直接吸收，增加了腸系膜進入門靜脈的血流量，為肝臟合成蛋白提供原料，促進肝臟合成白蛋白及前蛋白等；（2）EN 可以促進腸蠕動，減少腸道刺激，維護腸道免疫、屏障功能，保護了腸黏膜功能及結構的完整性；（3）EN 直接將營養物質通過管道輸注至腸道，減少了經口進入腸道的細菌數量，降低了小腸吸收毒素的風險，促進腸蠕動減少了消化液反流對食管吻合口的刺激，并且提高了患者的全身免疫水平。
但是從文獻閱讀中，我們發現本文中的 EN 并非是全 EN，而是 24 h 內注入 EN，在 EN 不足 60% 時給予了 PN 支持。
綜上所述，當前證據顯示，與 PN 對比，早期 EN 能有效地提高食管癌術后營養狀況，縮短首次肛門排氣時間，降低術后并發癥的發生率。但受納入研究質量所限，上述結論仍需進一步開展大樣本、高質量的 RCT 進行驗證，以期為臨床提供有效的依據。
利益沖突：無。
作者貢獻：劉曉青、高林春、劉權興負責研究的設計與選題、數據匯總及論文撰寫；劉曉青、李靜負責論文篩選及收集數據；劉權興、周東負責數據資料分析；劉曉青、鄭鴻負責論文修改。
據 2018 年癌癥報告，食管癌新發病例數約 25.8 萬，發病率排名第 6 位，死亡率第 4 位，5 年生存率僅為 30%，且呈下降趨勢。農村人口病例數是城市人口的 2 倍，主要集中在中、東部地區。嚴重威脅人類健康。目前食管癌主要以外科手術治療為主，結合放、化療及生物治療。食管癌患者術前大多存在不同程度的營養障礙；加之食管癌手術為大型外科手術，手術中麻醉、出血、手術打擊以及機體的應急均可致營養風險增高，而該病病死率高達 76%[1]。食管癌術后的各類嚴重并發癥的發生會大大延長患者的住院時間、增加住院費用，并且是術后早期死亡的主要原因[2]。而術后早期營養支持治療成為預防術后并發癥發生的關鍵。因此，術后良好的營養支持對手術效果至關重要[3]。自 1940 年國內首例食管癌手術開展以來，臨床主要采用的是腸外營養（PN）支持為主，直至 2000 年隨著腸內營養（EN）在消化道腫瘤中的應用[4]，食管癌術后 EN 或 PN 的選擇及臨床結局備受爭議。
本研究進行的系統評價納入了所有已發表的關于食管癌術后早期輸注 EN 與 PN 的隨機對照試驗（RCT）。結局指標包括：術后吻合口瘺發生率、術后肺部感染發生率、術后白蛋白水平、術后首次肛門排氣時間及術后切口感染。我們進行了 5 個方面的分析，希望能為胸外科臨床醫生選擇合適的營養方式提供有力依據和證據。
1 資料與方法
1.1 納入標準
（1）術后明確病理診斷為食管癌患者；（2）術后均行手術治療；（3）文獻均發表，且為 RCT 研究；（4）文獻均為食管癌術后并發癥的研究；（5）干預措施：試驗組均為 EN，對照組均為 PN；（6）評價指標：食管吻合口瘺、肺部感染、切口感染、術后白蛋白水平、術后首次肛門排氣。
1.2 排除標準
（1）文獻重復發表；（2）非中、英文文獻；（3）數據無法提取，分析數據不全或缺失，聯系作者后仍未獲得數據的研究。
1.3 檢索策略
計算機檢索 PubMed、Medline、EMbase、The Cochrane Library、Web of Science、中國知網（CNKI）、萬方（Wangfang Database）、維普數據庫（VIP）、中國生物醫學文獻數據庫（CBMdisc）。檢索時限為建庫至 2018 年 4 月。所有對比食管癌患者 EN 和 PN 的系統評價及 RCT 研究均被納入。英文檢索關鍵詞包括：esophagectomy、esophageal cancer、neoplasms、enteral nutrition、parenteral nutrition、meta-analysis、pulmonary、esophageal anastomotic leakage、albumin 等。中文檢索關鍵詞包括：食管癌、食管癌根治術、腸內營養、腸外營養、肺部感染、食管吻合口瘺、白蛋白水平、排氣時間、系統分析等。所有關鍵詞之間使用邏輯“與”和“或”進行組合檢索，確保檢索完全。除了使用電子檢索之外，我們還對某些會議論文和參考文獻進行了手工檢索。
1.4 資料提取
匯總所有檢索文獻后閱讀摘要、全文，根據 Cochrane 系統評價員手冊質量評價標準進行篩選和質量評價。課題組的成員明確制定了該項分析的目的、搜索步驟以及資料的來源方案。2 名研究員對文獻數據進行提取，如有分歧由第 3 名研究員進行判定。提取內容包括第 1 作者、發表年份、研究類型、性別、年齡、手術類型、診斷標準。
1.5 質量評價
所有納入的 RCT 文獻采用 Cochrane 協作網推薦的偏倚風險評價工具進行評價。主要指標包括：（1）隨機方法；（2）分配隱藏；（3）隨訪/走訪；（4）標本的流失情況；（5）結果數據的完整性；（6）其它偏倚來源。對納入的 RCT 進行文獻評估，繪制質量評價表。根據評價結果分為 3 級：A 級（低風險偏倚）、B 級（中風險偏倚）、C 級（高風險偏倚）。
1.6 統計學分析
數據合并及分析使用 Cochrane 協作組官方軟件 RevMan 5.3 進行。對所納入的文獻提取相應的數據并進行合并，計算出效應量值和 95% 置信區間（95%CI）。所有納入文獻之間的異質性檢驗使用 Cochran’s Qstatistic（χ2檢驗）和 Higgins I2作為檢驗統計量。當 I2≤50% 時使用固定效應模型進行數據合并，反之則采用隨機效應模型進行數據合并。通過 U 檢驗計算 Z 值和 P 值。P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 納入文獻的特征
根據預先制定的納入和排除標準，并通過文獻檢索，初步檢索出 2 096 篇文獻，進行評價篩選后，去除標題重復、不符合納入標準、無法提取數據的文獻，最終共納入了 30 篇 RCT 文獻[1-2, 4-31]；見圖 1。對納入的文獻進行數據提取，文獻質量評價結果均為 B 級；見表 1。
圖1
文獻檢索及篩選流程圖
表1
納入文章的基本特征及 Cochrane 評分等級（/例）
2.2 Meta 分析結果
在術后吻合口瘺發生率方面，研究間無顯著異質性（I2=0%），故采用固定效應模型進行 Meta 分析。EN 和 PN 差異有統計學意義（OR=0.67，95%CI 0.45～0.99，P=0.04）；見圖 2。
圖2
兩組術后食管吻合口瘺發生率的 Meta 分析
在術后肺部感染方面，研究間無顯著異質性（I2=0%），故采用固定效應模型進行 Meta 分析。EN 和 PN 差異有統計學意義（OR=0.42，95%CI 0.32～0.55，P<0.000 1）；見表 2。
表2
EN 與PN 患者結局指標的 Meta 分析
在術后蛋白水平方面，研究間無顯著異質性（I2=38%），故采用固定效應模型進行 Meta 分析。EN 與 PN 差異有統計學意義（MD=0.78，95%CI 0.51～1.06，P<0.000 01）；見圖 3。
圖3
兩組術后白蛋白水平的 Meta 分析
在術后首次肛門排氣時間方面，研究間無顯著異質性（I2=0%），故采用固定效應模型進行 Meta 分析。EN 和 PN 差異有統計學意義（MD=–23.16，95%CI –25.16～26.12，P<0.000 01）；見表 2。
在術后切口感染方面，研究間無顯著異質性（I2=0%），故采用固定效應模型進行 Meta 分析。EN 與 PN 差異有統計學意義（RR=0.36，95%CI 0.21～0.64，P=0.000 5）；見表 2。
3 討論
食管癌發病率高，5 年生存率僅為 30%，且臨床主要以外科手術治療為主。由于手術范圍大、損傷大、術后機體的高分解代謝以及術后需要禁食水促進吻合口的愈合，且手術后傷口的恢復都需要大量的營養，由此可見食管癌術后營養尤為重要[32-33]。
1968 年有研究首次提出 PN 在外科營養支持中的重要性。臨床認為術后營養支持不僅僅只是為了保證能量的需求、維持水電解質平衡，更重要的是保證胃腸道功能、調節機體免疫、減輕炎癥反應、防止腸道菌群異位[34-35]。
本研究結果顯示，與 PN 相比，EN 對降低食管癌患者并發癥發生率的效果顯著。可能是由于：（1）EN 直接將營養物質輸注腸道經小腸直接吸收，增加了腸系膜進入門靜脈的血流量，為肝臟合成蛋白提供原料，促進肝臟合成白蛋白及前蛋白等；（2）EN 可以促進腸蠕動，減少腸道刺激，維護腸道免疫、屏障功能，保護了腸黏膜功能及結構的完整性；（3）EN 直接將營養物質通過管道輸注至腸道，減少了經口進入腸道的細菌數量，降低了小腸吸收毒素的風險，促進腸蠕動減少了消化液反流對食管吻合口的刺激，并且提高了患者的全身免疫水平。
但是從文獻閱讀中，我們發現本文中的 EN 并非是全 EN，而是 24 h 內注入 EN，在 EN 不足 60% 時給予了 PN 支持。
綜上所述，當前證據顯示，與 PN 對比，早期 EN 能有效地提高食管癌術后營養狀況，縮短首次肛門排氣時間，降低術后并發癥的發生率。但受納入研究質量所限，上述結論仍需進一步開展大樣本、高質量的 RCT 進行驗證，以期為臨床提供有效的依據。
利益沖突：無。
作者貢獻：劉曉青、高林春、劉權興負責研究的設計與選題、數據匯總及論文撰寫；劉曉青、李靜負責論文篩選及收集數據；劉權興、周東負責數據資料分析；劉曉青、鄭鴻負責論文修改。
