缺氧誘導因子-1（HIF-1）是細胞適應缺氧的主要轉錄因子和核心調控器，通過控制氧的輸送和利用達到氧穩態。細胞自噬和凋亡在決定細胞命運中起主要作用，對維持細胞穩態具有重要作用。近年研究發現，HIF-1 表達的動態變化在心肌細胞缺氧適應性反應中發揮核心作用。HIF-1 對缺氧心肌細胞自噬和凋亡的調控，決定心肌細胞的存活，對缺血性心臟病的預后具有重要意義，本文將對此進行綜述。
引用本文： 張曉紅, 時景璞. 缺氧誘導因子-1 調控缺氧狀態下心肌細胞自噬和凋亡的研究進展. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2020, 27(9): 1087-1093. doi: 10.7507/1007-4848.201912062 復制
在脊椎動物的進化過程中，隨著體重的增加伴隨著復雜的呼吸和循環系統的同步進化，以滿足生物體內每一個細胞充分的氧和營養供給。循環系統是進化中第一個提供氧輸送的機體系統，所以循環系統對氧的敏感度和調控程度也是最高級別和最精密的。缺氧狀態下，細胞的存活需要激活許多分子信號通路，以達到刺激血管生成、促紅細胞生成以及有利于糖酵解的代謝重組模式，這種生物反應稱為缺氧適應性反應[1]，也是高度進化的結果。人類許多心血管疾病，包括冠狀動脈疾病、心肌梗死、高血壓、心力衰竭等，均不同程度地與低氧密切相關。
在所有后生動物中，缺氧誘導因子-1（hypoxia inducible factor-1，HIF-1）是細胞適應缺氧的主要轉錄因子和核心調控器，能夠靈敏感知和協調細胞對缺氧的反應。HIF-1 是由 α 亞基和 β 亞基構成的異源二聚體，α 亞基編碼基因定位于第 14 號染色體，為 HIF-1 的活性亞基，受氧濃度變化的精確調節。β 亞基又稱芳香烴受體核轉位蛋白（arylhydocarbon receptor nuclear translocator，ARNT），編碼基因定位于人 1 號染色體 q21 區，不受氧濃度調節，在細胞核內持續穩定表達僅起結構性作用[2]。在常氧條件下，細胞漿內的 HIF-1α 蛋白通過氧依賴性的過程被羥基化，并通過泛素-蛋白酶體系快速降解，幾乎不存在。缺氧條件下，泛素-蛋白酶體系受到抑制，HIF-1α 蛋白穩定存在，并轉入細胞核內，與核內的 HIF-1β 形成異源二聚體復合物后，通過靶向序列（RCGTG）與缺氧反應元件（hypoxia responsive element，HRE）結合，激活缺氧誘導基因轉錄，調控下游基因表達[2]，已知可激活下游幾百種基因的表達，參與調控能量供給、凋亡、自噬、血管生成以及其它缺氧適應性反應，對器官組織結構、功能和代謝產生短期和長期影響。而且最近的研究顯示，HIF-1α 不僅可以促進細胞漿內外泌體生成增加[3]，而且 HIF-1α 可以通過外泌體進入循環中[4]，提示 HIF-1 不只具有細胞內調節功能，同時存在細胞間的調節功能。
細胞自噬和凋亡在決定細胞命運中起主要作用，都是高度進化后基因調控的細胞過程，參與發育、細胞穩態以及許多生理和病理過程，對維持細胞穩態具有重要作用[5]。細胞凋亡和自噬是分離的細胞過程，由不同的調控分子和效應分子介導完成。自噬可以在應激狀態下（如缺氧、饑餓等），向細胞輸送代謝底物，以滿足其在應激期間的能量需求，從而支持細胞生長和存活。自噬通常分為 3 種形式：大自噬、小自噬以及分子伴侶介導的自噬，大自噬最具特征性，研究也最深入廣泛。本文所述自噬均指大自噬[6]。自噬在心肌缺血-再灌注、心肌梗死以及心力衰竭等心血管疾病的發生機制和進展過程中起到重要的作用。細胞凋亡是由活化的半胱天冬酶（Caspase）所執行的 Ⅰ 型細胞程序化死亡[7]，是高度進化后基因調控的細胞過程，清除細胞而并不產生有害物質[6]。凋亡參與多種心血管疾病中心肌細胞的急性和慢性損失，如心肌梗死、缺血性心臟病、各種心肌病以及心力衰竭，抑制細胞凋亡是治療心血管疾病潛在的途徑之一[8]。自噬和細胞凋亡之間存在交聯，并且非常復雜，直到近年才明確發現分子水平上幾個基因的共享調控機制。自噬和凋亡的交聯由于細胞類型不同、刺激不同和耐受刺激能力不同，可能產生大不相同的效應。在某些細胞條件下，自噬可以促進細胞存活并避免細胞凋亡[9]。在另一些條件下，自噬可能在細胞凋亡中達到頂峰與細胞凋亡一致，或在凋亡失敗的情況下自噬單獨達到頂峰。自噬既可以是預防細胞凋亡的機制，也可以是非凋亡性程序化細胞死亡的機制，所以自噬和凋亡之間的交聯是細胞命運的關鍵因素。
近年研究[10]發現，HIF-1 表達的動態變化在心肌細胞缺氧適應性反應中發揮核心作用，不僅可以誘導自噬，亦可以導致凋亡。HIF-1 可影響幾百個基因的功能，其中一些靶基因參與自噬和凋亡的交聯，如 BINP3 和 Beclin-1 等。缺氧是心肌梗死等缺血性心臟病的主要特征，HIF-1 對缺氧心肌細胞自噬和凋亡的調控，決定心肌細胞的存活，對缺血性心臟病的預后具有重要意義。盡管相應的研究有限且不足，但指出了細胞凋亡與自噬之間復雜的相互作用，并通過平衡這兩種反應之間的轉換，進一步為缺血性心臟病的治療提供新思路，本文將對此進行綜述。
1 HIF-1 對心肌的雙重作用
HIF-1 參與多種疾病的病理生理反應，包括癌癥、炎癥和組織缺血[11]。基因表達譜芯片分析顯示大量的缺氧誘導表達的基因受 HIF-1 調控[12]。大量證據支持 HIF-1α 因條件不同而作用不同，在短期、輕程度缺氧條件下，對心血管系統起保護作用，而長期、重程度的缺氧條件下，起損害作用。
1.1 HIF-1 的心肌保護作用
人類心肌缺血最早期的適應反應之一就是 HIF-1α 水平的升高[13]。HIF-1α 可直接重新編程細胞的代謝狀態[14]，并將其設定為促生存模式。HIF-1α 一方面增加葡萄糖轉運蛋白和糖酵解酶的轉錄以改善葡萄糖的利用率[15]，另一方面抑制線粒體呼吸以減少氧的使用，建立糖酵解和氧化代謝之間的平衡，在不增加活性氧水平的狀態下，達到腺苷三磷酸（ATP）的最高產量[16]。在缺血和缺血-再灌注損傷的狀態下，HIF-1α 通過調控促紅細胞生成素、血管內皮生長因子（VEGF）、誘導型一氧化氮合酶、血紅素氧合酶-1 和心肌營養素等多種基因，達到心臟保護作用。缺氧狀態下，促紅細胞生成素通過促進紅細胞總量增加而提高對組織的供氧[17]，這種作用在長期內是保護性的。通過激活 PI3K-Akt 細胞存活途徑，使凋亡因子 Caspase-3 活性降低，促紅細胞生成素在體內和體外也有直接改善左心室功能的心臟保護作用[18]。VEGF 通過增加心臟血管生成[19]達到心臟保護效應，誘導型一氧化氮合酶[20]通過 cGMP 開放線粒體鉀 ATP 通道來防止 ATP 耗盡，使心臟獲益。HIF-1α 調控血紅素氧合酶-1 是通過一氧化碳的直接細胞保護和抗凋亡作用以及膽綠素/膽紅素和鐵蛋白的抗氧化作用等多種途徑保護心臟[21]。心臟營養素-1 可以保護心肌細胞對抗缺氧誘導的細胞凋亡，HIF-1α 直接參與心臟營養素-1 的上調[22]。
HIF-1α 介導的心肌保護作用使心肌梗死面積減小、心功能改善。Shyu 等[19]研究顯示，在小鼠心肌梗死模型中過表達 HIF-1α，可明顯縮小心肌梗死面積，Blanco Pampín 等[23]研究揭示 HIF-1α 主要通過促進血管生成來限制梗死面積。腺病毒轉染持續表達 HIF-1α，可誘導多個保護基因轉錄，明顯減輕新生鼠心肌細胞的缺血-再灌注損傷[24]，HIF-1α 還參與缺血預處理和后處理的心肌保護機制，目前認為 HIF-1α 是通過調節線粒體呼吸作用達到心肌保護作用的[25]。持續再灌注前，反復短暫再灌注或再缺血可以誘導后處理保護效應，HIF-1α 參與其中，減輕心肌損傷[26]。應用 HIF-1α 的基因治療，取得令人鼓舞的結果。在體實驗顯示 HIF-1α 基因治療心肌梗死，可縮小心肌梗死面積、改善左室重構、保留血流動力學功能[27]。
1.2 HIF-1 的心肌損傷作用
Lei 等[28]的研究首次報道 HIF-1α 的心臟損害作用，敲除 VHL 基因使 HIF-1α 穩定生成不被降解，可導致擴張型心肌病，出現一系列的組織學改變，包括脂質蓄積，心肌細胞喪失、纖維化，甚至惡性轉化。而同時缺失 VHL 基因和 HIF-1α 的心臟，并不發生病變，證明持續表達的 HIF-1α 導致心肌損傷。Bekeredjian 等[29]研究在常氧環境中通過轉基因的方式增強成年動物 HIF-1α 活性，表現出與預期一致的增強血管生成效果，但同時出現心室功能障礙，其機制可能是高活性的 HIF-1α 導致肌漿/內質網鈣離子-ATP 酶基因表達大量下調，導致心肌收縮力降低以及心室功能障礙。研究更有意義地發現，這些作用在轉基因表達停止后，心臟改變是完全可逆的，說明心功能障礙與心肌細胞死亡無關。
研究[30]顯示，壓力負荷引起的心肌肥厚，會出現 HIF-1α 的異常調控，Bohuslavová等[31]發現耐受長期乏氧時，左心室和右心室 HIF-1α 調控表達的基因存在很大不同，男性和女性之間的表達也存在很大差異，說明在不同條件下 HIF-1α 調控導致的結果是不一樣的。
目前普遍認為，急性和慢性缺氧條件以及從輕到重的缺氧程度，HIF-1 介導的反應并不相同。根據組織特異性和條件狀態差異，HIF-1α 調控許多凋亡或抗凋亡作用基因的轉錄[32]，同樣也調控許多自噬或抑制自噬作用的基因轉錄表達。HIF-1 是損傷機制還是保護機制的主要決定因素是 HIF-1α 激活的強度和持續時間。HIF-1 激活在急性心肌缺血中具有心肌保護作用，而在慢性缺氧狀態下，對心肌有損害作用，可能機制為 HIF-1 調控細胞的代謝模式，可以適應短時間缺氧，而無法適應長期缺氧。HIF-1α 最終導致的結局取決于各種因素和反應之間的平衡。
2 缺氧下心肌細胞自噬的調控
自噬是一個進化保守和嚴格調節的分解過程，細胞質內容被分隔，通過雙膜結構的自噬體將長壽命蛋白和細胞器轉送至溶酶體內降解[33]，這一過程允許細胞減輕各種類型細胞應激帶來的損害[34]。自噬在心血管系統正常狀態下處于較低的基礎水平，是維持心臟結構和功能的基礎條件[35]。在病理生理狀態下，自噬可被多種外來刺激激活，如缺氧、饑餓、氧化應激、能量限制以及缺血-再灌注等。自噬的上調或下調可促進細胞存活或死亡，在心肌缺血-再灌注、心肌梗死以及心力衰竭等心血管疾病的發生和演進過程中具有重要作用[36]。楊貴芳等[37]研究發現主動脈夾層的發病可能與下調 PKD1 基因表達可導致血管平滑肌細胞自噬減弱有關。
缺氧狀態下自噬激活，細胞耐受乏氧能力提高而存活。研究[38]顯示心肌細胞缺氧損傷后 Beclin-1 過量表達，自噬水平增加。Loos 等[39]發現增強的自噬在輕度缺血應激中延遲了凋亡和壞死細胞死亡的發生，并在細胞生存中起到至關重要的作用。然而，在另一些情況下，自噬可能促進細胞損傷或死亡。Mellor 等[40]最早發現自噬可加重心臟損傷，抑制細胞存活信號，同時導致活性氧的過量產生。在壓力超負荷誘導嚴重心力衰竭或其它原因所致終末期心力衰竭時，心肌細胞自噬增加導致心臟功能惡化[41]。相同的細胞類型，缺氧誘導的自噬卻導致矛盾的細胞結局。根據目前研究的基礎，導致這種矛盾的原因可能有兩方面：一方面，不同情況缺氧的定義差異過大。在不受營養限制和適當 pH 控制的條件下，輕度缺氧誘導的自噬促進細胞存活這一過程是由 HIF-1 介導的 BNIP3（Bcl-2 and adenovirus E1B 19 kDa-interacting protein 3）和 BNIP3L（BNIP3-like）實現的；而嚴重缺氧并伴隨代謝應激（低血糖和低 pH）引起的自噬常與細胞死亡有關，這一過程是非 HIF-1 介導的，通過腺苷磷酸活化蛋白激酶-哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（AMPK-mTOR）和未折疊蛋白反應途徑產生[42]。
目前非 HIF-1 介導的自噬主要由哺乳動物雷帕霉素靶點復合物 1（mTORC1）、AMPK、內質網應激和 p53 介導[43]。HIF-1 介導的自噬研究相對少，僅有 HIF-1/BNIP3 途徑比較清晰[44]。但 HIF-1 是細胞缺氧調控的核心因子，現有的研究結果可能并不全面，實際的調控網絡更復雜，不同調控通路之間可能存在網狀交聯調控關系。
心肌細胞缺氧時，HIF-1α 是自噬的強力激活劑。Yang 等[45]研究發現心肌缺氧狀態下，HIF-1α 通過調控 miR-30a，關鍵自噬調節因子 Beclin-1、Atg12 和 LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ 的表達增加，從而耐受缺氧。Gui 等[46]研究顯示，鼠 H9c2 心肌細胞缺氧狀態或經雷帕霉素處理，胞漿內自噬泡和自溶體數量明顯增加。缺氧或雷帕霉素處理后，自噬分子 LC3-Ⅱ 在細胞中的表達增加，Beclin-1、ATG5 和 ATG7 在 mRNA 和蛋白水平的表達均明顯增高。用 LC3-GFP 報告載體在熒光顯微鏡下觀察到自噬特異性自溶體的顯著增加。HIF-1α 過表達增強 LC3 在自噬體中的裂解和募集，而用 siRNA 處理敲減 HIF-1α 表達，心肌細胞中自溶體的形成明顯減少，自噬相關分子的表達同時降低，結果表明 HIF-1α 直接參與了缺氧誘導的心肌細胞自噬。Lu 等[47]研究低氧預處理對氧糖剝奪/再灌注的影響發現，低氧預處理顯著抑制氧糖剝奪/再灌注誘導的細胞凋亡，上調 HIF-1α 的表達，下游分子 BNIP3、Beclin-1 的表達增加，LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ 比值增加，p62 水平降低。低氧預調通過 HIF-1α/Beclin-1 調節自噬抑制氧糖剝奪/再灌注損傷。
3 缺氧下心肌細胞凋亡的調控
細胞凋亡是細胞程序性死亡的一種表現形式。是一個高度調控和能量驅動的過程，激活特定的信號級聯導致細胞死亡，細胞凋亡在各種正常生理過程中起重要作用，包括胚胎發生、組織穩態與衰老[48]。然而，凋亡過度或不足會導致多種疾病[49]。最近的研究也顯示細胞凋亡在缺血性心臟病中具有重要作用。
Saraste 等[50]研究 8 例急性心肌梗死患者心肌尸檢標本，6 例接受溶栓治療，發現主要在梗死周邊存在凋亡心肌細胞，而遠離梗死區域很少見到凋亡心肌細胞，同時發現缺血-再灌注后的心肌發生凋亡。急性心肌梗死后 1 個月的尸檢標本研究顯示，高分級的細胞凋亡同樣在心肌梗死的亞急性期，可能為心肌梗死后左室進展性重構的機制[51]。急性心肌梗死后早期即出現進展性的心力衰竭患者，與凋亡顯著增高相關，凋亡分級與左室重構進展的參數具有明顯的正相關性[52]。急性心肌梗死 24 h 內通過給予白介素-1 拮抗劑抑制細胞凋亡，可以明顯改善動物模型急性心肌梗死后的心室重構[53]。可見，細胞凋亡在決定急性心肌梗死范圍、梗死后左室重構程度以及早期癥狀性心力衰竭的進展速度中，具有非常重要的作用，調控凋亡可能是潛在治療缺血性心臟病的策略之一。
缺血、缺氧以及再灌注損傷等多種因素和機制可以導致心肌細胞凋亡，而 HIF-1α 在這些過程中均起到調控作用且具有雙重性，HIF-1α 在短期激活可以抑制細胞凋亡，提高細胞抵抗應激能力而存活，對心肌是保護作用，而長期激活與凋亡的調控關系雖然尚不明確，但對心肌的損害作用是明確的。
心肌缺血-再灌注損傷中，線粒體是細胞死亡的關鍵介質。再灌注期間，鈣超載、活性氧水平升高以及 pH 值的突然恢復，共同誘導線粒體功能障礙導致非選擇性線粒體通道的形成，此通道稱為線粒體通透性轉換孔（mitochondrial permeability transition pore，MPTP）[54]。MPTP 的開放導致線粒體膜電位喪失，線粒體促凋亡因子的滲漏，ATP 耗竭，最終導致細胞死亡。糖酵解酶己糖激酶（HK）是 HIF-1α 的下游靶基因，是 MPTP 的主要調節因子[55]。HK 有 4 個同工酶，其中 HK-Ⅰ 和 HK-Ⅱ 在心臟中表達最高，與線粒體結合的 HK-Ⅱ 是梗死面積的關鍵決定因素，在缺血和早期再灌注中，增加 HK-Ⅱ 與線粒體結合的量，可以達到類似缺血預調機制對心臟保護作用的效果[56]。Ong 等[57]研究顯示 HIF-1 通過抑制代謝產物生成限制代謝開關 MPTP 的開放，保護心臟對抗缺血-再灌注損傷，并且線粒體 HK-Ⅱ 在維持線粒體完整性需要 HIF-1 的部分作用。HIF-1α 通過誘導 HK-Ⅱ 下調從而抑制 MPTP 開放，調節抗凋亡蛋白 Bcl-2 的活性，可以減少心肌細胞凋亡。研究觀察前降支結扎后 4 h 大鼠缺血心肌或培養的心肌細胞處于缺氧環境下，HIF-1 激活誘導 miR-24 表達增加，通過抑制促凋亡基因 Bcl-2 的轉錄和表達，阻斷凋亡[58]。新生鼠心肌成纖維細胞缺氧條件下，HIF-1α 過表達顯著抑制 24 h 缺氧引起的細胞活力下降和細胞凋亡，其機制為缺氧誘導的 Bax 上調、Bcl-2 下調、Caspase-3 激活和鈣的過負荷被 HIF-1 過度表達所逆轉[59]。
Holscher 等[60]發現心肌病晚期心力衰竭患者，HIF-1α 的表達增加，處于持續激活狀態。Bekeredjian 等[29]在鼠心肌中應用轉染技術，特異性過表達 HIF-1α，可明確導致心室收縮功能下降，誘發心肌病變。停止轉染后，HIF-1α 失活后心肌功能可逆轉恢復。缺血心肌中 HIF-1α 的慢性激活已不是適應過程，HIF-1α 的持續活化對心肌有損害作用，導致心肌損失，促進心力衰竭的進展。
4 缺氧狀態下 HIF-1 對自噬和凋亡的調控
自噬和細胞凋亡是保持細胞內穩態的重要因素，自噬可先于凋亡出現，自噬和凋亡也可各自獨立發生，也可同時存在，但最終兩者之間的平衡決定細胞的命運，與疾病的發生發展有著密切的內在關系。在大多數情況下，自噬的激活或抑制可以抑制或促進細胞凋亡[61]，而凋亡相關的半胱天冬酶激活后也可關閉自噬過程。這兩個基本途徑之間緊密的交互作用點，即調控因子，調控凋亡的蛋白（如 Bcl-2 家族的部分成員）也參與調控自噬；反之，某些調控自噬的蛋白（Atg5，Beclin-1）在細胞凋亡中也起關鍵作用。研究[62]顯示自噬保護慢性缺血心肌細胞抵抗凋亡，而當自噬開始減弱時，缺氧狀態下心肌細胞凋亡增加[45]。心肌細胞特異性 Atg5 基因缺陷小鼠中，自噬通量不足，進而促進細胞凋亡和細胞死亡[62]。
缺氧是缺血性心臟病持續進展的主要原因，已在動物實驗和人類心肌活檢及尸檢標本中得到廣泛驗證。因此，氧需求/氧供應不匹配的缺氧狀態下，早期靶向調控氧消耗的決定因素和調節因子，可能改變缺血性心臟病的病程和預后。HIF-1α 是機體對抗缺氧的核心調控因子，近年在缺氧狀態下 HIF-1α 對自噬和凋亡的調控方面的研究越來越深入，可能成為治療缺血性心臟病的新靶點。
缺氧時，HIF-1α 可不依賴 AMPK 通路激活自噬，細胞凋亡則部分依賴 AMPK 通路激活凋亡。HIF-1α 可以激活 AMPK，疊加影響 mTOR 途徑，抑制蛋白質合成[63]。Lv 等[64]研究發現，HIF-1α 的過表達提高氧糖剝奪條件下間充質干細胞的活力，減少 G1 期細胞的積累，抑制細胞凋亡。Beclin-1 的表達和 LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ 比值隨著 HIF-1α 的過度表達而增加，隨著 HIF-1α 的敲除而降低。此外，HIF-1α 過表達使 PI3K、Akt 和 mTOR 失活，HIF-1α 敲除使其磷酸化而激活，總之，這些表明 HIF-1α 過表達激活自噬和 PI3K/Akt/mTOR 途徑保護間充質干細胞免受氧糖剝奪誘導的損傷。
BNIP3 和 NIX 是細胞凋亡和自噬的關鍵調控因子，也是已知的 HIF-1 主要靶基因[65-66]，與自噬和凋亡關系非常密切。研究[67]發現，HIF-1α 可上調神經元細胞 BNIP3 和 NIX 的表達、增強細胞自噬和減少細胞凋亡、顯著減少缺血-再灌注后的腦損傷、改善神經功能。阻斷 BNIP3 和 NIX 的表達，HIF-1α 的保護作用顯著下降，表明 HIF-1α 在缺血-再灌注期間依賴 BNIP3 和 NIX 實現對腦細胞凋亡和自噬的分子調控。Beclin-1 是啟動自噬所必需的關鍵蛋白，BNIP3 可能破壞 Beclin-1 和 Bcl-2 或 Bcl-xL 之間的交互作用，影響自噬和凋亡之間的平衡[68]。研究[69]結果顯示，長期缺氧不僅抑制依賴 HIF-1α 介導的心肌存活途徑，并激活 BNIP3 進一步誘導線粒體依賴的凋亡途徑，而且可以通過 BNIP3 通路直接誘導心肌細胞的自噬和凋亡活動。中藥三七總皂甙對心肌缺血-再灌注損傷有明顯的保護作用，三七總皂甙顯著增加大鼠心肌組織 HIF-1α、BNIP3、Atg5、Beclin-1 和 LC3-Ⅱ的表達及 LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ比值，心肌保護作用主要是通 HIF-1α/BNIP3 途徑增強心肌線粒體自噬的能力，也提示傳統中藥在此領域具有研究開發前景[70]。
自噬與凋亡之間的平衡即是細胞面對缺氧環境的生存機制，可能也是死亡機制，相對低程度的缺氧，HIF-1α 早期表達增強有益于細胞的存活，而嚴重缺氧可能直接激活細胞死亡途徑，而不依賴于 HIF-1α 的激活。當有多個細胞保護通路激活時，各通路之間的內在交聯關系，通過 HIF-1α 激活調控不同通路的交聯點，也可能成為心肌保護的新靶點。
5 總結與展望
綜上，HIF-1 的生理和病理生理條件下的作用方面的研究，已經取得顯著進展。人類心肌缺血最早期的適應反應之一就是 HIF-1 水平的升高，但是急性和慢性、不同缺氧程度條件下 HIF-1 介導和參與的調節機制并不相同。HIF-1 介導的是損傷機制還是保護機制，主要取決于 HIF-1 激活的強度和持續時間，以及協同激活因子。相同條件的作用時機不同，也可能會出現相互沖突的效應。根據組織特異性和條件狀態差異，HIF-1 調控許多凋亡或抗凋亡作用基因的轉錄，同樣也調控許多自噬或抑制自噬作用的基因轉錄表達。HIF-1 如何最終影響心臟取決于各種因素和反應之間的平衡。深入研究轉錄因子 HIF-1 如何調控各種因素和反應之間的平衡，為探索更加精準的缺血性心臟病治療策略和方法提供理論基礎。
利益沖突：無。
作者貢獻：張曉紅負責論文撰寫和修改；時景璞對文章進行批評性審閱。
在脊椎動物的進化過程中，隨著體重的增加伴隨著復雜的呼吸和循環系統的同步進化，以滿足生物體內每一個細胞充分的氧和營養供給。循環系統是進化中第一個提供氧輸送的機體系統，所以循環系統對氧的敏感度和調控程度也是最高級別和最精密的。缺氧狀態下，細胞的存活需要激活許多分子信號通路，以達到刺激血管生成、促紅細胞生成以及有利于糖酵解的代謝重組模式，這種生物反應稱為缺氧適應性反應[1]，也是高度進化的結果。人類許多心血管疾病，包括冠狀動脈疾病、心肌梗死、高血壓、心力衰竭等，均不同程度地與低氧密切相關。
在所有后生動物中，缺氧誘導因子-1（hypoxia inducible factor-1，HIF-1）是細胞適應缺氧的主要轉錄因子和核心調控器，能夠靈敏感知和協調細胞對缺氧的反應。HIF-1 是由 α 亞基和 β 亞基構成的異源二聚體，α 亞基編碼基因定位于第 14 號染色體，為 HIF-1 的活性亞基，受氧濃度變化的精確調節。β 亞基又稱芳香烴受體核轉位蛋白（arylhydocarbon receptor nuclear translocator，ARNT），編碼基因定位于人 1 號染色體 q21 區，不受氧濃度調節，在細胞核內持續穩定表達僅起結構性作用[2]。在常氧條件下，細胞漿內的 HIF-1α 蛋白通過氧依賴性的過程被羥基化，并通過泛素-蛋白酶體系快速降解，幾乎不存在。缺氧條件下，泛素-蛋白酶體系受到抑制，HIF-1α 蛋白穩定存在，并轉入細胞核內，與核內的 HIF-1β 形成異源二聚體復合物后，通過靶向序列（RCGTG）與缺氧反應元件（hypoxia responsive element，HRE）結合，激活缺氧誘導基因轉錄，調控下游基因表達[2]，已知可激活下游幾百種基因的表達，參與調控能量供給、凋亡、自噬、血管生成以及其它缺氧適應性反應，對器官組織結構、功能和代謝產生短期和長期影響。而且最近的研究顯示，HIF-1α 不僅可以促進細胞漿內外泌體生成增加[3]，而且 HIF-1α 可以通過外泌體進入循環中[4]，提示 HIF-1 不只具有細胞內調節功能，同時存在細胞間的調節功能。
細胞自噬和凋亡在決定細胞命運中起主要作用，都是高度進化后基因調控的細胞過程，參與發育、細胞穩態以及許多生理和病理過程，對維持細胞穩態具有重要作用[5]。細胞凋亡和自噬是分離的細胞過程，由不同的調控分子和效應分子介導完成。自噬可以在應激狀態下（如缺氧、饑餓等），向細胞輸送代謝底物，以滿足其在應激期間的能量需求，從而支持細胞生長和存活。自噬通常分為 3 種形式：大自噬、小自噬以及分子伴侶介導的自噬，大自噬最具特征性，研究也最深入廣泛。本文所述自噬均指大自噬[6]。自噬在心肌缺血-再灌注、心肌梗死以及心力衰竭等心血管疾病的發生機制和進展過程中起到重要的作用。細胞凋亡是由活化的半胱天冬酶（Caspase）所執行的 Ⅰ 型細胞程序化死亡[7]，是高度進化后基因調控的細胞過程，清除細胞而并不產生有害物質[6]。凋亡參與多種心血管疾病中心肌細胞的急性和慢性損失，如心肌梗死、缺血性心臟病、各種心肌病以及心力衰竭，抑制細胞凋亡是治療心血管疾病潛在的途徑之一[8]。自噬和細胞凋亡之間存在交聯，并且非常復雜，直到近年才明確發現分子水平上幾個基因的共享調控機制。自噬和凋亡的交聯由于細胞類型不同、刺激不同和耐受刺激能力不同，可能產生大不相同的效應。在某些細胞條件下，自噬可以促進細胞存活并避免細胞凋亡[9]。在另一些條件下，自噬可能在細胞凋亡中達到頂峰與細胞凋亡一致，或在凋亡失敗的情況下自噬單獨達到頂峰。自噬既可以是預防細胞凋亡的機制，也可以是非凋亡性程序化細胞死亡的機制，所以自噬和凋亡之間的交聯是細胞命運的關鍵因素。
近年研究[10]發現，HIF-1 表達的動態變化在心肌細胞缺氧適應性反應中發揮核心作用，不僅可以誘導自噬，亦可以導致凋亡。HIF-1 可影響幾百個基因的功能，其中一些靶基因參與自噬和凋亡的交聯，如 BINP3 和 Beclin-1 等。缺氧是心肌梗死等缺血性心臟病的主要特征，HIF-1 對缺氧心肌細胞自噬和凋亡的調控，決定心肌細胞的存活，對缺血性心臟病的預后具有重要意義。盡管相應的研究有限且不足，但指出了細胞凋亡與自噬之間復雜的相互作用，并通過平衡這兩種反應之間的轉換，進一步為缺血性心臟病的治療提供新思路，本文將對此進行綜述。
1 HIF-1 對心肌的雙重作用
HIF-1 參與多種疾病的病理生理反應，包括癌癥、炎癥和組織缺血[11]。基因表達譜芯片分析顯示大量的缺氧誘導表達的基因受 HIF-1 調控[12]。大量證據支持 HIF-1α 因條件不同而作用不同，在短期、輕程度缺氧條件下，對心血管系統起保護作用，而長期、重程度的缺氧條件下，起損害作用。
1.1 HIF-1 的心肌保護作用
人類心肌缺血最早期的適應反應之一就是 HIF-1α 水平的升高[13]。HIF-1α 可直接重新編程細胞的代謝狀態[14]，并將其設定為促生存模式。HIF-1α 一方面增加葡萄糖轉運蛋白和糖酵解酶的轉錄以改善葡萄糖的利用率[15]，另一方面抑制線粒體呼吸以減少氧的使用，建立糖酵解和氧化代謝之間的平衡，在不增加活性氧水平的狀態下，達到腺苷三磷酸（ATP）的最高產量[16]。在缺血和缺血-再灌注損傷的狀態下，HIF-1α 通過調控促紅細胞生成素、血管內皮生長因子（VEGF）、誘導型一氧化氮合酶、血紅素氧合酶-1 和心肌營養素等多種基因，達到心臟保護作用。缺氧狀態下，促紅細胞生成素通過促進紅細胞總量增加而提高對組織的供氧[17]，這種作用在長期內是保護性的。通過激活 PI3K-Akt 細胞存活途徑，使凋亡因子 Caspase-3 活性降低，促紅細胞生成素在體內和體外也有直接改善左心室功能的心臟保護作用[18]。VEGF 通過增加心臟血管生成[19]達到心臟保護效應，誘導型一氧化氮合酶[20]通過 cGMP 開放線粒體鉀 ATP 通道來防止 ATP 耗盡，使心臟獲益。HIF-1α 調控血紅素氧合酶-1 是通過一氧化碳的直接細胞保護和抗凋亡作用以及膽綠素/膽紅素和鐵蛋白的抗氧化作用等多種途徑保護心臟[21]。心臟營養素-1 可以保護心肌細胞對抗缺氧誘導的細胞凋亡，HIF-1α 直接參與心臟營養素-1 的上調[22]。
HIF-1α 介導的心肌保護作用使心肌梗死面積減小、心功能改善。Shyu 等[19]研究顯示，在小鼠心肌梗死模型中過表達 HIF-1α，可明顯縮小心肌梗死面積，Blanco Pampín 等[23]研究揭示 HIF-1α 主要通過促進血管生成來限制梗死面積。腺病毒轉染持續表達 HIF-1α，可誘導多個保護基因轉錄，明顯減輕新生鼠心肌細胞的缺血-再灌注損傷[24]，HIF-1α 還參與缺血預處理和后處理的心肌保護機制，目前認為 HIF-1α 是通過調節線粒體呼吸作用達到心肌保護作用的[25]。持續再灌注前，反復短暫再灌注或再缺血可以誘導后處理保護效應，HIF-1α 參與其中，減輕心肌損傷[26]。應用 HIF-1α 的基因治療，取得令人鼓舞的結果。在體實驗顯示 HIF-1α 基因治療心肌梗死，可縮小心肌梗死面積、改善左室重構、保留血流動力學功能[27]。
1.2 HIF-1 的心肌損傷作用
Lei 等[28]的研究首次報道 HIF-1α 的心臟損害作用，敲除 VHL 基因使 HIF-1α 穩定生成不被降解，可導致擴張型心肌病，出現一系列的組織學改變，包括脂質蓄積，心肌細胞喪失、纖維化，甚至惡性轉化。而同時缺失 VHL 基因和 HIF-1α 的心臟，并不發生病變，證明持續表達的 HIF-1α 導致心肌損傷。Bekeredjian 等[29]研究在常氧環境中通過轉基因的方式增強成年動物 HIF-1α 活性，表現出與預期一致的增強血管生成效果，但同時出現心室功能障礙，其機制可能是高活性的 HIF-1α 導致肌漿/內質網鈣離子-ATP 酶基因表達大量下調，導致心肌收縮力降低以及心室功能障礙。研究更有意義地發現，這些作用在轉基因表達停止后，心臟改變是完全可逆的，說明心功能障礙與心肌細胞死亡無關。
研究[30]顯示，壓力負荷引起的心肌肥厚，會出現 HIF-1α 的異常調控，Bohuslavová等[31]發現耐受長期乏氧時，左心室和右心室 HIF-1α 調控表達的基因存在很大不同，男性和女性之間的表達也存在很大差異，說明在不同條件下 HIF-1α 調控導致的結果是不一樣的。
目前普遍認為，急性和慢性缺氧條件以及從輕到重的缺氧程度，HIF-1 介導的反應并不相同。根據組織特異性和條件狀態差異，HIF-1α 調控許多凋亡或抗凋亡作用基因的轉錄[32]，同樣也調控許多自噬或抑制自噬作用的基因轉錄表達。HIF-1 是損傷機制還是保護機制的主要決定因素是 HIF-1α 激活的強度和持續時間。HIF-1 激活在急性心肌缺血中具有心肌保護作用，而在慢性缺氧狀態下，對心肌有損害作用，可能機制為 HIF-1 調控細胞的代謝模式，可以適應短時間缺氧，而無法適應長期缺氧。HIF-1α 最終導致的結局取決于各種因素和反應之間的平衡。
2 缺氧下心肌細胞自噬的調控
自噬是一個進化保守和嚴格調節的分解過程，細胞質內容被分隔，通過雙膜結構的自噬體將長壽命蛋白和細胞器轉送至溶酶體內降解[33]，這一過程允許細胞減輕各種類型細胞應激帶來的損害[34]。自噬在心血管系統正常狀態下處于較低的基礎水平，是維持心臟結構和功能的基礎條件[35]。在病理生理狀態下，自噬可被多種外來刺激激活，如缺氧、饑餓、氧化應激、能量限制以及缺血-再灌注等。自噬的上調或下調可促進細胞存活或死亡，在心肌缺血-再灌注、心肌梗死以及心力衰竭等心血管疾病的發生和演進過程中具有重要作用[36]。楊貴芳等[37]研究發現主動脈夾層的發病可能與下調 PKD1 基因表達可導致血管平滑肌細胞自噬減弱有關。
缺氧狀態下自噬激活，細胞耐受乏氧能力提高而存活。研究[38]顯示心肌細胞缺氧損傷后 Beclin-1 過量表達，自噬水平增加。Loos 等[39]發現增強的自噬在輕度缺血應激中延遲了凋亡和壞死細胞死亡的發生，并在細胞生存中起到至關重要的作用。然而，在另一些情況下，自噬可能促進細胞損傷或死亡。Mellor 等[40]最早發現自噬可加重心臟損傷，抑制細胞存活信號，同時導致活性氧的過量產生。在壓力超負荷誘導嚴重心力衰竭或其它原因所致終末期心力衰竭時，心肌細胞自噬增加導致心臟功能惡化[41]。相同的細胞類型，缺氧誘導的自噬卻導致矛盾的細胞結局。根據目前研究的基礎，導致這種矛盾的原因可能有兩方面：一方面，不同情況缺氧的定義差異過大。在不受營養限制和適當 pH 控制的條件下，輕度缺氧誘導的自噬促進細胞存活這一過程是由 HIF-1 介導的 BNIP3（Bcl-2 and adenovirus E1B 19 kDa-interacting protein 3）和 BNIP3L（BNIP3-like）實現的；而嚴重缺氧并伴隨代謝應激（低血糖和低 pH）引起的自噬常與細胞死亡有關，這一過程是非 HIF-1 介導的，通過腺苷磷酸活化蛋白激酶-哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（AMPK-mTOR）和未折疊蛋白反應途徑產生[42]。
目前非 HIF-1 介導的自噬主要由哺乳動物雷帕霉素靶點復合物 1（mTORC1）、AMPK、內質網應激和 p53 介導[43]。HIF-1 介導的自噬研究相對少，僅有 HIF-1/BNIP3 途徑比較清晰[44]。但 HIF-1 是細胞缺氧調控的核心因子，現有的研究結果可能并不全面，實際的調控網絡更復雜，不同調控通路之間可能存在網狀交聯調控關系。
心肌細胞缺氧時，HIF-1α 是自噬的強力激活劑。Yang 等[45]研究發現心肌缺氧狀態下，HIF-1α 通過調控 miR-30a，關鍵自噬調節因子 Beclin-1、Atg12 和 LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ 的表達增加，從而耐受缺氧。Gui 等[46]研究顯示，鼠 H9c2 心肌細胞缺氧狀態或經雷帕霉素處理，胞漿內自噬泡和自溶體數量明顯增加。缺氧或雷帕霉素處理后，自噬分子 LC3-Ⅱ 在細胞中的表達增加，Beclin-1、ATG5 和 ATG7 在 mRNA 和蛋白水平的表達均明顯增高。用 LC3-GFP 報告載體在熒光顯微鏡下觀察到自噬特異性自溶體的顯著增加。HIF-1α 過表達增強 LC3 在自噬體中的裂解和募集，而用 siRNA 處理敲減 HIF-1α 表達，心肌細胞中自溶體的形成明顯減少，自噬相關分子的表達同時降低，結果表明 HIF-1α 直接參與了缺氧誘導的心肌細胞自噬。Lu 等[47]研究低氧預處理對氧糖剝奪/再灌注的影響發現，低氧預處理顯著抑制氧糖剝奪/再灌注誘導的細胞凋亡，上調 HIF-1α 的表達，下游分子 BNIP3、Beclin-1 的表達增加，LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ 比值增加，p62 水平降低。低氧預調通過 HIF-1α/Beclin-1 調節自噬抑制氧糖剝奪/再灌注損傷。
3 缺氧下心肌細胞凋亡的調控
細胞凋亡是細胞程序性死亡的一種表現形式。是一個高度調控和能量驅動的過程，激活特定的信號級聯導致細胞死亡，細胞凋亡在各種正常生理過程中起重要作用，包括胚胎發生、組織穩態與衰老[48]。然而，凋亡過度或不足會導致多種疾病[49]。最近的研究也顯示細胞凋亡在缺血性心臟病中具有重要作用。
Saraste 等[50]研究 8 例急性心肌梗死患者心肌尸檢標本，6 例接受溶栓治療，發現主要在梗死周邊存在凋亡心肌細胞，而遠離梗死區域很少見到凋亡心肌細胞，同時發現缺血-再灌注后的心肌發生凋亡。急性心肌梗死后 1 個月的尸檢標本研究顯示，高分級的細胞凋亡同樣在心肌梗死的亞急性期，可能為心肌梗死后左室進展性重構的機制[51]。急性心肌梗死后早期即出現進展性的心力衰竭患者，與凋亡顯著增高相關，凋亡分級與左室重構進展的參數具有明顯的正相關性[52]。急性心肌梗死 24 h 內通過給予白介素-1 拮抗劑抑制細胞凋亡，可以明顯改善動物模型急性心肌梗死后的心室重構[53]。可見，細胞凋亡在決定急性心肌梗死范圍、梗死后左室重構程度以及早期癥狀性心力衰竭的進展速度中，具有非常重要的作用，調控凋亡可能是潛在治療缺血性心臟病的策略之一。
缺血、缺氧以及再灌注損傷等多種因素和機制可以導致心肌細胞凋亡，而 HIF-1α 在這些過程中均起到調控作用且具有雙重性，HIF-1α 在短期激活可以抑制細胞凋亡，提高細胞抵抗應激能力而存活，對心肌是保護作用，而長期激活與凋亡的調控關系雖然尚不明確，但對心肌的損害作用是明確的。
心肌缺血-再灌注損傷中，線粒體是細胞死亡的關鍵介質。再灌注期間，鈣超載、活性氧水平升高以及 pH 值的突然恢復，共同誘導線粒體功能障礙導致非選擇性線粒體通道的形成，此通道稱為線粒體通透性轉換孔（mitochondrial permeability transition pore，MPTP）[54]。MPTP 的開放導致線粒體膜電位喪失，線粒體促凋亡因子的滲漏，ATP 耗竭，最終導致細胞死亡。糖酵解酶己糖激酶（HK）是 HIF-1α 的下游靶基因，是 MPTP 的主要調節因子[55]。HK 有 4 個同工酶，其中 HK-Ⅰ 和 HK-Ⅱ 在心臟中表達最高，與線粒體結合的 HK-Ⅱ 是梗死面積的關鍵決定因素，在缺血和早期再灌注中，增加 HK-Ⅱ 與線粒體結合的量，可以達到類似缺血預調機制對心臟保護作用的效果[56]。Ong 等[57]研究顯示 HIF-1 通過抑制代謝產物生成限制代謝開關 MPTP 的開放，保護心臟對抗缺血-再灌注損傷，并且線粒體 HK-Ⅱ 在維持線粒體完整性需要 HIF-1 的部分作用。HIF-1α 通過誘導 HK-Ⅱ 下調從而抑制 MPTP 開放，調節抗凋亡蛋白 Bcl-2 的活性，可以減少心肌細胞凋亡。研究觀察前降支結扎后 4 h 大鼠缺血心肌或培養的心肌細胞處于缺氧環境下，HIF-1 激活誘導 miR-24 表達增加，通過抑制促凋亡基因 Bcl-2 的轉錄和表達，阻斷凋亡[58]。新生鼠心肌成纖維細胞缺氧條件下，HIF-1α 過表達顯著抑制 24 h 缺氧引起的細胞活力下降和細胞凋亡，其機制為缺氧誘導的 Bax 上調、Bcl-2 下調、Caspase-3 激活和鈣的過負荷被 HIF-1 過度表達所逆轉[59]。
Holscher 等[60]發現心肌病晚期心力衰竭患者，HIF-1α 的表達增加，處于持續激活狀態。Bekeredjian 等[29]在鼠心肌中應用轉染技術，特異性過表達 HIF-1α，可明確導致心室收縮功能下降，誘發心肌病變。停止轉染后，HIF-1α 失活后心肌功能可逆轉恢復。缺血心肌中 HIF-1α 的慢性激活已不是適應過程，HIF-1α 的持續活化對心肌有損害作用，導致心肌損失，促進心力衰竭的進展。
4 缺氧狀態下 HIF-1 對自噬和凋亡的調控
自噬和細胞凋亡是保持細胞內穩態的重要因素，自噬可先于凋亡出現，自噬和凋亡也可各自獨立發生，也可同時存在，但最終兩者之間的平衡決定細胞的命運，與疾病的發生發展有著密切的內在關系。在大多數情況下，自噬的激活或抑制可以抑制或促進細胞凋亡[61]，而凋亡相關的半胱天冬酶激活后也可關閉自噬過程。這兩個基本途徑之間緊密的交互作用點，即調控因子，調控凋亡的蛋白（如 Bcl-2 家族的部分成員）也參與調控自噬；反之，某些調控自噬的蛋白（Atg5，Beclin-1）在細胞凋亡中也起關鍵作用。研究[62]顯示自噬保護慢性缺血心肌細胞抵抗凋亡，而當自噬開始減弱時，缺氧狀態下心肌細胞凋亡增加[45]。心肌細胞特異性 Atg5 基因缺陷小鼠中，自噬通量不足，進而促進細胞凋亡和細胞死亡[62]。
缺氧是缺血性心臟病持續進展的主要原因，已在動物實驗和人類心肌活檢及尸檢標本中得到廣泛驗證。因此，氧需求/氧供應不匹配的缺氧狀態下，早期靶向調控氧消耗的決定因素和調節因子，可能改變缺血性心臟病的病程和預后。HIF-1α 是機體對抗缺氧的核心調控因子，近年在缺氧狀態下 HIF-1α 對自噬和凋亡的調控方面的研究越來越深入，可能成為治療缺血性心臟病的新靶點。
缺氧時，HIF-1α 可不依賴 AMPK 通路激活自噬，細胞凋亡則部分依賴 AMPK 通路激活凋亡。HIF-1α 可以激活 AMPK，疊加影響 mTOR 途徑，抑制蛋白質合成[63]。Lv 等[64]研究發現，HIF-1α 的過表達提高氧糖剝奪條件下間充質干細胞的活力，減少 G1 期細胞的積累，抑制細胞凋亡。Beclin-1 的表達和 LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ 比值隨著 HIF-1α 的過度表達而增加，隨著 HIF-1α 的敲除而降低。此外，HIF-1α 過表達使 PI3K、Akt 和 mTOR 失活，HIF-1α 敲除使其磷酸化而激活，總之，這些表明 HIF-1α 過表達激活自噬和 PI3K/Akt/mTOR 途徑保護間充質干細胞免受氧糖剝奪誘導的損傷。
BNIP3 和 NIX 是細胞凋亡和自噬的關鍵調控因子，也是已知的 HIF-1 主要靶基因[65-66]，與自噬和凋亡關系非常密切。研究[67]發現，HIF-1α 可上調神經元細胞 BNIP3 和 NIX 的表達、增強細胞自噬和減少細胞凋亡、顯著減少缺血-再灌注后的腦損傷、改善神經功能。阻斷 BNIP3 和 NIX 的表達，HIF-1α 的保護作用顯著下降，表明 HIF-1α 在缺血-再灌注期間依賴 BNIP3 和 NIX 實現對腦細胞凋亡和自噬的分子調控。Beclin-1 是啟動自噬所必需的關鍵蛋白，BNIP3 可能破壞 Beclin-1 和 Bcl-2 或 Bcl-xL 之間的交互作用，影響自噬和凋亡之間的平衡[68]。研究[69]結果顯示，長期缺氧不僅抑制依賴 HIF-1α 介導的心肌存活途徑，并激活 BNIP3 進一步誘導線粒體依賴的凋亡途徑，而且可以通過 BNIP3 通路直接誘導心肌細胞的自噬和凋亡活動。中藥三七總皂甙對心肌缺血-再灌注損傷有明顯的保護作用，三七總皂甙顯著增加大鼠心肌組織 HIF-1α、BNIP3、Atg5、Beclin-1 和 LC3-Ⅱ的表達及 LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ比值，心肌保護作用主要是通 HIF-1α/BNIP3 途徑增強心肌線粒體自噬的能力，也提示傳統中藥在此領域具有研究開發前景[70]。
自噬與凋亡之間的平衡即是細胞面對缺氧環境的生存機制，可能也是死亡機制，相對低程度的缺氧，HIF-1α 早期表達增強有益于細胞的存活，而嚴重缺氧可能直接激活細胞死亡途徑，而不依賴于 HIF-1α 的激活。當有多個細胞保護通路激活時，各通路之間的內在交聯關系，通過 HIF-1α 激活調控不同通路的交聯點，也可能成為心肌保護的新靶點。
5 總結與展望
綜上，HIF-1 的生理和病理生理條件下的作用方面的研究，已經取得顯著進展。人類心肌缺血最早期的適應反應之一就是 HIF-1 水平的升高，但是急性和慢性、不同缺氧程度條件下 HIF-1 介導和參與的調節機制并不相同。HIF-1 介導的是損傷機制還是保護機制，主要取決于 HIF-1 激活的強度和持續時間，以及協同激活因子。相同條件的作用時機不同，也可能會出現相互沖突的效應。根據組織特異性和條件狀態差異，HIF-1 調控許多凋亡或抗凋亡作用基因的轉錄，同樣也調控許多自噬或抑制自噬作用的基因轉錄表達。HIF-1 如何最終影響心臟取決于各種因素和反應之間的平衡。深入研究轉錄因子 HIF-1 如何調控各種因素和反應之間的平衡，為探索更加精準的缺血性心臟病治療策略和方法提供理論基礎。
利益沖突：無。
作者貢獻：張曉紅負責論文撰寫和修改；時景璞對文章進行批評性審閱。