引用本文： 胡博瀟, 劉博, 許世廣, 劉星池, 徐惟, 王希龍, 薛家龍, 李旭, 龔小康, 王述民. 達芬奇機器人與電視胸腔鏡輔助手術治療 Ⅰ期肺腺癌遠期結果的傾向性評分匹配研究. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2020, 27(3): 284-289. doi: 10.7507/1007-4848.201910061 復制
世界上最常見的惡性腫瘤是肺癌，也在腫瘤死因中位居榜首，CALOOCAN 的數據顯示，2018 年全世界新發肺癌病例占所有新發腫瘤病例的 11.6%，位居第一[1]。隨著醫療技術的發展，我們可用于肺癌治療的方式有很多，但是對于早中期非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）而言， 首選治療方案依然是外科手術，被認為是治療早中期 NSCLC 的金標準[2]。近年來，隨著外科醫生的不斷學習與摸索，作為微創外科手術的領軍，達芬奇機器人手術（robot-assisted thoracic surgery，RATS）在胸外科領域的應用已經越來越廣泛。但目前在早期 NSCLC 的治療中，與電視胸腔鏡手術（video-assisted thoracic surgery，VATS）相比是否具有優勢還未有定論。近年隨著吸煙行為的改變以及煙草控制的加強，肺鱗癌發病率呈逐年下降趨勢，原發肺腺癌發病率逐漸增加，現已成為臨床研究熱點[3]。因此我們回顧Ⅰ期腺癌患者同期行 RATS 與 VATS 手術術后的臨床數據，并使用傾向性評分匹配（PSM），通過使用多變量邏輯回歸模型在眾多基線變量上對患者進行匹配，減少混雜因素帶來的偏倚[4]。
1 資料與方法
1.1 臨床資料和分組
共納入 2012 年 1 月至 2018 年 12 月在我科行肺癌根治術后患者 291 例。納入標準：（1）術前臨床癥狀有胸悶、胸痛，咳痰，咳血； （2）影像學檢查胸部 X 線片或胸部 CT 示肺內結節或占位，且無遠處轉移；（3）術后病理檢查為腺癌、無腫瘤淋巴結-轉移（tumor-node-metastasis，TNM）（第 8 版）分期Ⅰ期；（4）患者接受肺葉切除術；（5）術前未進行誘導治療。根據手術方式將患者分為兩組： RATS 組 （125 例）和VATS 組（166 例）。
1.2 手術方法
VATS 組：手術在全身麻醉下進行，患者取健側臥位，在腋中線第 7 或 8 肋間作 1.5 cm 切口置入胸腔鏡鏡頭，腋前線第 4 或 5 肋間切 3～5 cm 小口作操作口。RATS 組：取健側頭高腳底折刀位，我們取用的 3 號臂入路，于腋后線第 7 或 8 肋間切 1.5 cm 小口置入機器人鏡頭，腋前線第 5 肋間和肩胛線第 7 或 8 肋間分別切 1 cm 小口作操作臂口，腋中線第 7 肋間切 3 cm 小口作輔助操作口。如果術前病理或術中快速冰凍病理檢查回報為惡性，則均行肺葉切除加系統淋巴結清除術， 右側清掃第 2～4 組、第7～12 組淋巴結，左側清掃第 2～12 組淋巴結。
1.3 隨訪
隨訪從患者術后 1 個月起始，截至 2018 年 12 月。總生存（overall survival，OS）時間為患者術后 1 個月至患者因腫瘤而死亡的時間、無病生存（disease-free survival，DFS）時間為患者術后 1 個月到復發的時間。術后通過門診復查、電話等方式進行隨訪。隨訪內容為患者的生存、復發情況、復查的檢查結果及癥狀等。術后兩年內對患者每 3 個月行電話隨訪 1 次，之后每 6 個月隨訪 1 次直至病故。 隨訪終點前出現死亡或復發記為結局事件，中途失訪或至隨訪終點時間仍未出現結局事件納入刪失值，最終計算累積生存率。
1.4 統計學分析
采用 SPSS 24.0 統計軟件。患者數據在進行 PSM 前對相關的性別、年齡、TNM 期、分化程度、吸煙史以 1∶1 的比例和 0.01 的卡尺距離進行匹配，無需更換。傾向分數匹配創建以一種近似隨機化效果的方式治療組，因此部分消除了非隨機分配治療的偏倚。OS 和 DFS 使用 Kaplan-Meier 法和 log-rank 方法進行估計，并在整個隊列中使用單變量和多變量 Cox 比例風險模型進行組間比較。連續性變量和分類變量分別以秩和檢驗及卡方檢驗法計算生存率并繪制生存曲線。P<0.05 為差異有統計學意義。
1.5 倫理審查
此研究通過我院倫理審查，批準號：倫審 k（2019）51 號。
2 結果
2.1 傾向性評分匹配的結果
以年齡、性別、吸煙史、分化程度、TNM 分期進行傾向性分數匹配創建，卡尺為 0.01，成功配對 114 對，匹配后兩組的基線特征具有可比性；見表 1。
表1
匹配前后各影響因素基線對比（例/
）
2.2 傾向性評分匹配后的數據分析
術中出血量、術后 24 h 引流量 RATS 組少于 VATS 組（P<0.05）。兩組術后 48 h 胸腔引流量、術后胸腔引流管留置時間及術后住院時間差異無統計學意義（P>0.05）。從術中淋巴結清掃組數及淋巴結清掃總量上比較，RATS 組優于 VATS 組（P<0.05）；見表 2。
表2
兩組患者術后情況比較（
）
RATS 組與 VATS 組生存狀況差異無統計學意義（P>0.05）；見圖 1。RATS 組無病生存狀況明顯優于 VATS 組（P<0.05）；見圖 2。
圖1
單因素分析相關的總生存曲線
a：不同手術方式的總生存曲線，刻度標記代表刪失數據；b：不同淋巴結清掃數量的總生存曲線，刻度標記代表刪失數據；c：不同淋巴結清掃組數的總生存曲線，刻度標記代表刪失數據
圖2
Cox 回歸分析相關的無病生存時間曲線
a：不同手術方式的無病生存曲線，刻度標記代表刪失數據；b：不同淋巴結清掃數量的無病生存曲線，刻度標記代表刪失數據；c：不同淋巴結清掃組數的無病生存曲線，刻度標記代表刪失數據
2.3 術后生存狀況分析
生存狀況單因素分析結果顯示，RATS 組及 VATS 組術后生存狀況比較，RATS 組與 VATS 組相當（P=0.520）；單因素分析顯示淋巴結清掃組數為術后生存狀況的預后影響因子；見表 3。術后生存狀況多因素分析結果顯示，將各變量帶入 Cox 回歸模型顯示，生存狀況無獨立風險因素。
表3
患者術后生存狀況的單因素分析
2.3.1 術后無進展生存狀況單因素分析
RATS 組術后無病生存狀況明顯優于 VATS 組（P<0.05）。單因素分析顯示手術方式、腫瘤直徑、淋巴結清掃組數、淋巴結清掃數量為術后無病生存狀況的預后影響因子；見表 4。
表4
患者術后無病生存狀況的 Cox 回歸分析
2.3.2 術后無進展生存狀況多因素分析
將各變量帶入 Cox 回歸模型顯示，術后生存狀況無獨立風險因素。
3 討論
隨著電子計算機斷層掃描（CT）影像學技術的發展及人們健康意識的增強，高危人群的篩查導致早期肺癌的患者大幅度增加[5]。因此，有 20% 的 NSCLC 被診斷為早期，而肺腺癌占 NSCLC 的 70%[3]。手術是治療早期疾病患者最有效的方法。在過去的 20 年里，微創手術發展迅速。目前，胸腔鏡肺葉切除術被認為是治療 NSCLC 最具代表性的微創肺葉切除術[6]。 研究已經證明相比于早期 NSCLC 的傳統開胸手術方法，VATS 在縮短住院時間、減輕術后短期疼痛及減少并發癥方面優勢明顯，甚至生存率更高[7]。但VATS 只有二維視圖，相機抖動和儀器的自由度較低，導致陡峭的學習曲線阻礙了其廣泛使用[5, 8]，因而，RATS 應運而生。中國 2015 年只有大約 30 臺機器人手術設備，2016 年就有超過 50 臺。現代醫療重視患者快速康復的概念，RATS 等微創手術吸引了外科醫生的興趣。由于具有三維光學、穩定的攝像平臺和靈活的儀器，RATS 在 NSCLC 手術切除中的應用越來越廣泛。Kent 等[9]分析了 33 095 例接受開放式或 VATS 或機器人肺葉切除術的患者的數據，發現 RATS 組死亡率、住院時間和總并發癥率顯著降低。最新美國國立癌癥綜合網絡（NCCN） 指南建議，應盡可能為所有患者提供微創治療方法[10]。而先進的 RATS 作為精準微創手術的領航者是首選。然而，以往大多數關于機器人肺葉切除術治療 NSCLC 的研究集中在短期結果上，如技術可行性、手術并發癥和成本問題；此外，長期臨床結果數據有限，RATS 與其它更常用的手術（如 VATS 和 開胸手術）之間的生存率比較仍然缺乏。因此，評估早期 NSCLC 患者接受 RATS 的長期結果，尤其是與 VATS 和開放手術相比，具有相當大的臨床意義。
達芬奇系統經過多年的發展，已發展成為具有三維高精度的各種模型。定義視覺，圖像放大 10 倍，儀器自由度 7 度，生理性手震顫過濾，在手術精細操作方面具有優勢[11]。在以前的研究中，曾有研究報道 RATS 治療早期 NSCLC 的長期腫瘤學結果。然而這些研究并沒有與 VATS 或開胸術式的患者比較[12]。在本研究中，我們使用PSM數據庫比較了臨床Ⅰ期 NSCLC 肺腺癌患者行 RATS、VATS 肺葉切除術的長期生存率和術后結局。PSM后的 114 對數據的結果表明，在臨床Ⅰ期肺腺癌患者中，RATS 組與 VATS 組術中出血量、術后24 h引流量比較，RATS 組均少于 VATS 組（P<0.05）。同時 RATS 在清掃淋巴結方面更加徹底（P=0.000）。這可能與機器人的精細操作系統有關。從術后 OS 狀況分析與手術方式無關（P>0.05）。但平均生存時間 RATS 要優于 VATS。從術后 DFS 狀況分析，采用 RATS 的患者比采用 VATS 的患者具有更好的 DFS（P<0.05）。這可能與 RATS 淋巴結清掃更徹底有關。2006 年歐洲胸科醫生協會（European Society of Thoracic Surgeons，BESTS）發布的指南指出：無論采取何種術式，針對可切除的 NSCLC 均應進行系統的淋巴結清掃[13]。縱隔淋巴結狀態是早期 NSCLC 手術切除后最重要的預后因素[14]。所以術中淋巴結清掃顯得尤為關鍵，其既可以清除已有轉移的淋巴結，也阻斷了淋巴結轉移途徑[15-16]，從而降低患者術后復發的風險。 雖然單從 OS 狀況分析，RATS 與 VATS 手術治療Ⅰ期肺腺癌的效果無明顯差異，但 DFS 的優勢隨著時間的延長將對患者術后的生存狀況產生影響。
本研究在某些方面依然有些許不足。首先，雖然 PSM 是為了減少組間的選擇偏倚，但由于研究為回顧性研究，偏倚也可能存在。例如，在不同的機構之間，淋巴結切除的程度可能因為對淋巴結解剖領域的認知和個體外科醫生的技能水平與專業知識的高低存在很大的差異[17-19]；其次由于具有回顧性，組間監測的時間點可能不一致，同時腺癌后續治療也會存在差異，這些都可能影響生存結果的比較。希望以后能有更長的隨訪時間來更新未來的生存結果。我們認為隨著機器人手術案例的增多，生存數據規模的增大，會看到更明確的結果。
世界上最常見的惡性腫瘤是肺癌，也在腫瘤死因中位居榜首，CALOOCAN 的數據顯示，2018 年全世界新發肺癌病例占所有新發腫瘤病例的 11.6%，位居第一[1]。隨著醫療技術的發展，我們可用于肺癌治療的方式有很多，但是對于早中期非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）而言， 首選治療方案依然是外科手術，被認為是治療早中期 NSCLC 的金標準[2]。近年來，隨著外科醫生的不斷學習與摸索，作為微創外科手術的領軍，達芬奇機器人手術（robot-assisted thoracic surgery，RATS）在胸外科領域的應用已經越來越廣泛。但目前在早期 NSCLC 的治療中，與電視胸腔鏡手術（video-assisted thoracic surgery，VATS）相比是否具有優勢還未有定論。近年隨著吸煙行為的改變以及煙草控制的加強，肺鱗癌發病率呈逐年下降趨勢，原發肺腺癌發病率逐漸增加，現已成為臨床研究熱點[3]。因此我們回顧Ⅰ期腺癌患者同期行 RATS 與 VATS 手術術后的臨床數據，并使用傾向性評分匹配（PSM），通過使用多變量邏輯回歸模型在眾多基線變量上對患者進行匹配，減少混雜因素帶來的偏倚[4]。
1 資料與方法
1.1 臨床資料和分組
共納入 2012 年 1 月至 2018 年 12 月在我科行肺癌根治術后患者 291 例。納入標準：（1）術前臨床癥狀有胸悶、胸痛，咳痰，咳血； （2）影像學檢查胸部 X 線片或胸部 CT 示肺內結節或占位，且無遠處轉移；（3）術后病理檢查為腺癌、無腫瘤淋巴結-轉移（tumor-node-metastasis，TNM）（第 8 版）分期Ⅰ期；（4）患者接受肺葉切除術；（5）術前未進行誘導治療。根據手術方式將患者分為兩組： RATS 組 （125 例）和VATS 組（166 例）。
1.2 手術方法
VATS 組：手術在全身麻醉下進行，患者取健側臥位，在腋中線第 7 或 8 肋間作 1.5 cm 切口置入胸腔鏡鏡頭，腋前線第 4 或 5 肋間切 3～5 cm 小口作操作口。RATS 組：取健側頭高腳底折刀位，我們取用的 3 號臂入路，于腋后線第 7 或 8 肋間切 1.5 cm 小口置入機器人鏡頭，腋前線第 5 肋間和肩胛線第 7 或 8 肋間分別切 1 cm 小口作操作臂口，腋中線第 7 肋間切 3 cm 小口作輔助操作口。如果術前病理或術中快速冰凍病理檢查回報為惡性，則均行肺葉切除加系統淋巴結清除術， 右側清掃第 2～4 組、第7～12 組淋巴結，左側清掃第 2～12 組淋巴結。
1.3 隨訪
隨訪從患者術后 1 個月起始，截至 2018 年 12 月。總生存（overall survival，OS）時間為患者術后 1 個月至患者因腫瘤而死亡的時間、無病生存（disease-free survival，DFS）時間為患者術后 1 個月到復發的時間。術后通過門診復查、電話等方式進行隨訪。隨訪內容為患者的生存、復發情況、復查的檢查結果及癥狀等。術后兩年內對患者每 3 個月行電話隨訪 1 次，之后每 6 個月隨訪 1 次直至病故。 隨訪終點前出現死亡或復發記為結局事件，中途失訪或至隨訪終點時間仍未出現結局事件納入刪失值，最終計算累積生存率。
1.4 統計學分析
采用 SPSS 24.0 統計軟件。患者數據在進行 PSM 前對相關的性別、年齡、TNM 期、分化程度、吸煙史以 1∶1 的比例和 0.01 的卡尺距離進行匹配，無需更換。傾向分數匹配創建以一種近似隨機化效果的方式治療組，因此部分消除了非隨機分配治療的偏倚。OS 和 DFS 使用 Kaplan-Meier 法和 log-rank 方法進行估計，并在整個隊列中使用單變量和多變量 Cox 比例風險模型進行組間比較。連續性變量和分類變量分別以秩和檢驗及卡方檢驗法計算生存率并繪制生存曲線。P<0.05 為差異有統計學意義。
1.5 倫理審查
此研究通過我院倫理審查，批準號：倫審 k（2019）51 號。
2 結果
2.1 傾向性評分匹配的結果
以年齡、性別、吸煙史、分化程度、TNM 分期進行傾向性分數匹配創建，卡尺為 0.01，成功配對 114 對，匹配后兩組的基線特征具有可比性；見表 1。
表1
匹配前后各影響因素基線對比（例/）
2.2 傾向性評分匹配后的數據分析
術中出血量、術后 24 h 引流量 RATS 組少于 VATS 組（P<0.05）。兩組術后 48 h 胸腔引流量、術后胸腔引流管留置時間及術后住院時間差異無統計學意義（P>0.05）。從術中淋巴結清掃組數及淋巴結清掃總量上比較，RATS 組優于 VATS 組（P<0.05）；見表 2。
表2
兩組患者術后情況比較（）
RATS 組與 VATS 組生存狀況差異無統計學意義（P>0.05）；見圖 1。RATS 組無病生存狀況明顯優于 VATS 組（P<0.05）；見圖 2。
圖1
單因素分析相關的總生存曲線
a：不同手術方式的總生存曲線，刻度標記代表刪失數據；b：不同淋巴結清掃數量的總生存曲線，刻度標記代表刪失數據；c：不同淋巴結清掃組數的總生存曲線，刻度標記代表刪失數據
圖2
Cox 回歸分析相關的無病生存時間曲線
a：不同手術方式的無病生存曲線，刻度標記代表刪失數據；b：不同淋巴結清掃數量的無病生存曲線，刻度標記代表刪失數據；c：不同淋巴結清掃組數的無病生存曲線，刻度標記代表刪失數據
2.3 術后生存狀況分析
生存狀況單因素分析結果顯示，RATS 組及 VATS 組術后生存狀況比較，RATS 組與 VATS 組相當（P=0.520）；單因素分析顯示淋巴結清掃組數為術后生存狀況的預后影響因子；見表 3。術后生存狀況多因素分析結果顯示，將各變量帶入 Cox 回歸模型顯示，生存狀況無獨立風險因素。
表3
患者術后生存狀況的單因素分析
2.3.1 術后無進展生存狀況單因素分析
RATS 組術后無病生存狀況明顯優于 VATS 組（P<0.05）。單因素分析顯示手術方式、腫瘤直徑、淋巴結清掃組數、淋巴結清掃數量為術后無病生存狀況的預后影響因子；見表 4。
表4
患者術后無病生存狀況的 Cox 回歸分析
2.3.2 術后無進展生存狀況多因素分析
將各變量帶入 Cox 回歸模型顯示，術后生存狀況無獨立風險因素。
3 討論
隨著電子計算機斷層掃描（CT）影像學技術的發展及人們健康意識的增強，高危人群的篩查導致早期肺癌的患者大幅度增加[5]。因此，有 20% 的 NSCLC 被診斷為早期，而肺腺癌占 NSCLC 的 70%[3]。手術是治療早期疾病患者最有效的方法。在過去的 20 年里，微創手術發展迅速。目前，胸腔鏡肺葉切除術被認為是治療 NSCLC 最具代表性的微創肺葉切除術[6]。 研究已經證明相比于早期 NSCLC 的傳統開胸手術方法，VATS 在縮短住院時間、減輕術后短期疼痛及減少并發癥方面優勢明顯，甚至生存率更高[7]。但VATS 只有二維視圖，相機抖動和儀器的自由度較低，導致陡峭的學習曲線阻礙了其廣泛使用[5, 8]，因而，RATS 應運而生。中國 2015 年只有大約 30 臺機器人手術設備，2016 年就有超過 50 臺。現代醫療重視患者快速康復的概念，RATS 等微創手術吸引了外科醫生的興趣。由于具有三維光學、穩定的攝像平臺和靈活的儀器，RATS 在 NSCLC 手術切除中的應用越來越廣泛。Kent 等[9]分析了 33 095 例接受開放式或 VATS 或機器人肺葉切除術的患者的數據，發現 RATS 組死亡率、住院時間和總并發癥率顯著降低。最新美國國立癌癥綜合網絡（NCCN） 指南建議，應盡可能為所有患者提供微創治療方法[10]。而先進的 RATS 作為精準微創手術的領航者是首選。然而，以往大多數關于機器人肺葉切除術治療 NSCLC 的研究集中在短期結果上，如技術可行性、手術并發癥和成本問題；此外，長期臨床結果數據有限，RATS 與其它更常用的手術（如 VATS 和 開胸手術）之間的生存率比較仍然缺乏。因此，評估早期 NSCLC 患者接受 RATS 的長期結果，尤其是與 VATS 和開放手術相比，具有相當大的臨床意義。
達芬奇系統經過多年的發展，已發展成為具有三維高精度的各種模型。定義視覺，圖像放大 10 倍，儀器自由度 7 度，生理性手震顫過濾，在手術精細操作方面具有優勢[11]。在以前的研究中，曾有研究報道 RATS 治療早期 NSCLC 的長期腫瘤學結果。然而這些研究并沒有與 VATS 或開胸術式的患者比較[12]。在本研究中，我們使用PSM數據庫比較了臨床Ⅰ期 NSCLC 肺腺癌患者行 RATS、VATS 肺葉切除術的長期生存率和術后結局。PSM后的 114 對數據的結果表明，在臨床Ⅰ期肺腺癌患者中，RATS 組與 VATS 組術中出血量、術后24 h引流量比較，RATS 組均少于 VATS 組（P<0.05）。同時 RATS 在清掃淋巴結方面更加徹底（P=0.000）。這可能與機器人的精細操作系統有關。從術后 OS 狀況分析與手術方式無關（P>0.05）。但平均生存時間 RATS 要優于 VATS。從術后 DFS 狀況分析，采用 RATS 的患者比采用 VATS 的患者具有更好的 DFS（P<0.05）。這可能與 RATS 淋巴結清掃更徹底有關。2006 年歐洲胸科醫生協會（European Society of Thoracic Surgeons，BESTS）發布的指南指出：無論采取何種術式，針對可切除的 NSCLC 均應進行系統的淋巴結清掃[13]。縱隔淋巴結狀態是早期 NSCLC 手術切除后最重要的預后因素[14]。所以術中淋巴結清掃顯得尤為關鍵，其既可以清除已有轉移的淋巴結，也阻斷了淋巴結轉移途徑[15-16]，從而降低患者術后復發的風險。 雖然單從 OS 狀況分析，RATS 與 VATS 手術治療Ⅰ期肺腺癌的效果無明顯差異，但 DFS 的優勢隨著時間的延長將對患者術后的生存狀況產生影響。
本研究在某些方面依然有些許不足。首先，雖然 PSM 是為了減少組間的選擇偏倚，但由于研究為回顧性研究，偏倚也可能存在。例如，在不同的機構之間，淋巴結切除的程度可能因為對淋巴結解剖領域的認知和個體外科醫生的技能水平與專業知識的高低存在很大的差異[17-19]；其次由于具有回顧性，組間監測的時間點可能不一致，同時腺癌后續治療也會存在差異，這些都可能影響生存結果的比較。希望以后能有更長的隨訪時間來更新未來的生存結果。我們認為隨著機器人手術案例的增多，生存數據規模的增大，會看到更明確的結果。
