引用本文: 費翔, 王新宇, 盧琪玨, 李春光, 楊立信, 陳和忠, 陸超敬. T1 期食管鱗癌淋巴結轉移及預后危險因素分析. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2020, 27(6): 657-662. doi: 10.7507/1007-4848.201910059 復制
隨著內鏡技術的發展,淺表食管鱗癌的檢出率不斷提高,治療模式也在不斷變化。以外科手術為主的食管切除術,因創傷大、并發癥發生率及病死率高、術后生活質量差,臨床應用不斷減少。而內鏡治療因死亡率及并發癥發生率低[1],成為許多淺表食管癌患者的選擇。目前有研究[2]已經證實 T1 期食管癌仍有較高淋巴結轉移率,即使是 T1a 期腫瘤,其淋巴結轉移率也可高達 13%,潛在的淋巴結轉移影響了內鏡治療在食管癌中的應用。因此淋巴結轉移與否成為治療方案選擇的重要依據。本研究通過回顧性分析術后病理證實為 T1 期食管鱗癌患者的臨床資料,探討 T1 期食管鱗癌淋巴結轉移規律及其風險因素,闡明 T1 期患者預后及危險因素,為內鏡治療的選擇、外科手術淋巴結清掃策略及判斷患者預后提供依據。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
本研究連續性選取 2013 年 3 月至 2018 年 3 月在上海長海醫院胸外科行外科手術治療,且術后病理證實為 T1 期食管鱗癌的患者共 448 例。排除標準:(1)行食管拔脫術,而未行胸部淋巴結清掃患者 2 例;(2)食管胃雙源癌及食管癌同期合并其他部位腫瘤患者 20 例;(3)術前接受內鏡下黏膜剝離術(ESD)患者 16 例;(4)術前接受輔助化療患者 13 例;(5)病理為非鱗癌患者,其中小細胞癌 4 例,肉瘤樣癌 6 例。最后共納入患者 387 例,其中男 281 例、女 106 例,中位年齡 60(41~80)歲。腫瘤位于上段患者 33 例,位于中段患者 263 例,位于下段患者 91 例。T1a(黏膜層)期 95 例,T1b(黏膜下層)期 292 例。腫瘤長度 2.5(0.5~8.0)cm。腫瘤低分化者 33 例,中分化者 313 例,高分化者 41 例。清掃淋巴結 21(9~54)枚。
1.2 研究方法
所有入院患者術前均行胸腹部 CT、胃鏡及活檢病理等檢查,并通過術后病理確認食管癌。依據國際抗癌聯盟/美國癌癥聯合會(UICC/AJCC)第八版食管癌 TNM 分期標準對患者進行分期。獲取患者的臨床資料,包括性別、年齡、病變部位、腫瘤長度、分化程度、浸潤深度、脈管癌栓及手術方式等。通過電話詢問、門診隨訪及住院信息等獲得患者的后續治療情況及生存時間。生存時間按月計算,隨訪日期截至 2018 年 12 月 30 日,在此期間任何原因所致的死亡為完全數據,如果存活或失訪按截尾值處理。
1.3 統計學分析
采用 SPSS 23.0 軟件進行統計學分析。分類資料以頻數和百分比表示,組間比較采用卡方檢驗或 Fisher 確切概率法。采用多因素 logistic 回歸分析評估臨床病理學參數與淋巴結轉移之間的關系。采用 Kaplan-Meier 法進行單因素分析并繪制生存曲線,采用 Cox 回歸分析 T1 期食管癌患者預后的獨立危險因素。P<0.05 為差異有統計學意義。
1.4 倫理審查
本研究已通過上海長海醫院醫學倫理委員會審批。患者入院時均簽署知情同意書。
2 結果
2.1 淋巴結轉移情況及危險因素分析
本組共 77 例(19.9%)患者發生淋巴結轉移。單因素分析顯示腫瘤長度、分化程度、浸潤深度和脈管有無癌栓與淋巴結轉移有關(P<0.05)。T1a 期淋巴結轉移率為 8.4%(8/95),T1b 期淋巴結轉移率為 23.6%(69/292),差異有統計學意義(P=0.002)。低分化鱗癌患者中淋巴結轉移率為 36.6%,中分化者轉移率為 18.2%,高分化者轉移率為 15.2%(P=0.017)。腫瘤長度≥2 cm 組患者淋巴結轉移率顯著高于腫瘤長度<2 cm 組患者(P=0.012),脈管癌栓組患者淋巴結轉移率為 77.8%(P<0.001);見表 1。常見轉移部位:右喉返神經旁 28 例(36.4%),胃左動脈旁 20 例(26.0%),左喉返神經旁 13 例(16.9%);見表 2。多因素分析結果顯示腫瘤浸潤深度[OR=2.456,95%CI(1.104,5.463),P<0.05]、脈管癌栓[OR=15.766,95%CI(4.880,50.938),P<0.05]是 T1 期食管癌淋巴結轉移的獨立危險因素;見表 3。




2.2 隨訪結果及預后危險因素分析
隨訪時間 41(12~66)個月,失訪 20 例(5.2%),死亡 51 例。單因素分析顯示腫瘤浸潤深度、脈管癌栓及淋巴結轉移可能與預后有關;見表 4。T1 期食管癌患者 1 年、3 年、5 年生存率分別為 98.71%、89.67%、86.82%(圖 1)。T1a 期患者 1 年、3 年、5 年生存率分別為 98.95%、94.74%、94.74%,而 T1b 期患者 1 年、3 年、5 年生存率分別為 98.63%、88.01%、84.25%,T1a 期患者的 5 年生存率優于 T1b 組,差異有統計學意義(P<0.05,圖 2)。淋巴結轉移陽性組 5 年生存率為 70.13%,而陰性組 5 年生存率為 97.42%,兩組間差異有統計學意義(P<0.05,圖 3)。有脈管癌栓組患者 5 年生存率低于無脈管癌栓組,差異有統計學意義(P<0.05)。多因素分析顯示僅淋巴結轉移[OR=3.794,95%CI(2.109,6.824),P<0.05]為影響預后的獨立危險因素;見表 5。





3 討論
T1 期食管癌被定義為侵襲黏膜或黏膜下層的腫瘤,由于缺乏主觀癥狀,以往的 T1 期患者很難得到早期診斷和治療。近年來,由于內鏡下 Lugol 染色法篩查及窄帶成像技術的發展[3],越來越多的 T1 期食管癌被診斷出來,文獻[4]報道 T1 期食管癌的患病率為 16.9%~34.0%。
內鏡檢查除了廣泛用于診斷和隨訪外,還可用于早期食管癌的治療。與食管癌切除術相比,內鏡治療具有創傷小、術后并發癥少、生活質量高等優點。Ell 等[1]的研究發現,內鏡治療淺表食管癌死亡率及并發癥發生率均較低。然而內鏡治療不能處理潛在的轉移淋巴結[5],影響了其在食管癌治療中的應用。既往研究[2]表明食管鱗癌中 T1a 期淋巴結轉移率為 0%~13%,T1b 期淋巴結轉移率為 5.5%~51%。本研究結果顯示,387 例患者中 77 例(19.9%)患者發生淋巴結轉移,T1b 期淋巴結轉移率(23.6%)顯著高于 T1a 期(8.4%)。雖然 T1a 期食管癌淋巴結轉移率較低,但仍需要完善超聲支氣管鏡、CT 等相關檢查排除淋巴結轉移后才能行內鏡下治療。食管黏膜固有層存在的淋巴管[6]與黏膜下淋巴管形成復雜淋巴管網,多方向的淋巴引流使得食管癌可發生跳躍轉移[7]。既往文獻[8]也報道 T1b 期食管鱗癌可轉移至頸部、縱隔和腹腔淋巴結,其中喉返神經旁是最常見的轉移部位。本組病例中上段食管患者中有 1 例發生腹腔淋巴結轉移,下段食管癌中 5 例發生上縱隔淋巴結轉移。右喉返神經旁淋巴結轉移占 36.4%,胃左動脈旁次之(26.0%)。所以對于食管癌患者無論腫瘤的位置,術前均需要評價頸胸腹淋巴結的轉移情況,在手術情況允許時,三野淋巴結切除有利于淋巴結的徹底清掃。
術前淋巴結轉移情況決定手術方式的選擇,但目前術前評估淋巴結轉移的手段均有一定的局限性。超聲支氣管鏡對淋巴結轉移情況的預測準確率也低于 77%[8],而胸部 CT 和正電子發射計算機斷層顯像(PET-CT)掃描也可能由于淋巴結內轉移灶較小而無法進行準確分期[9-10]。所以危險因素的研究為術前評估淋巴結轉移提供了一定的依據。Shen 等[11]的研究發現腫瘤分化、脈管侵犯及腫瘤侵犯深度是淋巴結轉移的危險因素。在本研究中,單因素分析顯示腫瘤長度、分化程度、浸潤深度和脈管有無癌栓與淋巴結轉移有關。多因素回歸分析結果顯示腫瘤浸潤深度、脈管癌栓是 T1 期食管癌淋巴結轉移的獨立危險因素。近年來,應用免疫組織化學染色方法,發現食管黏膜及黏膜下層的淋巴解剖結構不均勻。淋巴管集中在深層黏膜下層,與中央淋巴管有直接聯系。因此,黏膜下浸潤深度的增加會導致更大區域或遠處淋巴結轉移[12-13]。脈管癌栓是指脈管內腫瘤細胞自身聚集或與白細胞、血小板形成的聚合物[14],淋巴管被腫瘤細胞侵犯后,腫瘤細胞可以通過淋巴管回流至淋巴結,顯著增加淋巴結轉移的可能性。本研究中腫瘤分化在單因素分析中差異有統計學意義,但多因素分析顯示差異無統計學意義,可能與中度分化患者較多(80.9%),而低分化及高分化患者較少(19.1%)有關。
已有研究[15]表明,表淺食管癌的 1 年、3 年、5 年生存率分別為 97%、86%、82%。本組患者總體 1 年、3 年、5 年生存率分別為 98.71%、89.67%、86.82%,與文獻報道基本一致。淋巴結轉移被認為與黏膜下食管癌患者預后有關[16-17],H?lscher 等[18]的研究顯示,淋巴結轉移陰性組患者 5 年生存率(82%)顯著高于陽性組患者(45%)。本研究中淋巴結轉移陽性組患者 5 年生存率為 70.13%,而陰性組患者為 97.42%,兩組間差異有統計學意義。同時多因素回歸分析顯示,淋巴結轉移是 T1 期食管癌預后的危險因素。但是部分研究[3, 19]認為淋巴結轉移并不是預后的危險因素,原因一,隨著 McKeown 手術的增加,淋巴結清掃程度的改變影響了患者的預后[19];原因二,對于淋巴結轉移患者,術后往往采用輔助放化療,可能會減弱淋巴結轉移對生存的影響[3]。
腫瘤浸潤深度及脈管癌栓也顯著影響 T1 期食管癌患者的預后。食管黏膜及黏膜下浸潤癌患者 5 年生存率分別為 83.5%~87.6% 和 54.9%~63.6%[20-21],脈管癌栓陽性組患者 5 年生存率為 53%,而陰性組 5 年生存率為 83%,差異有統計學意義。本組病例中 T1a 期患者 1 年、3 年、5 年生存率分別為 98.95%、94.74%、94.74%,而 T1b 期患者 1 年、3 年、5 年生存率分別為 98.63%、88.01%、84.25%,兩組患者 5 年生存率差異有統計學意義。但在多因素分析中浸潤深度、脈管癌栓對于預后的影響不顯著,可能與本組病例中 T1b 期患者(75.4%)、無脈管癌栓患者(95.3%)占絕大部分有關。
綜上所述,本研究提示腫瘤浸潤深度和脈管癌栓是 T1 期食管鱗癌淋巴結轉移的危險因素,而伴有淋巴結轉移的 T1 期食管鱗癌預后相對較差。本研究為 T1 期食管鱗癌治療方案的選擇及患者預后的判斷提供了一定的依據。但本研究是單中心回顧性研究,存在一定的選擇偏倚,相關的結果仍需要多中心隊列研究進行驗證。
利益沖突:無。
作者貢獻:費翔、王新宇負責查閱資料、收集數據、撰寫論文;盧琪玨、李春光負責論文設計、數據整理與分析;楊立信、陳和忠、陸超敬負責選題、論文設計、審校及修改論文。
隨著內鏡技術的發展,淺表食管鱗癌的檢出率不斷提高,治療模式也在不斷變化。以外科手術為主的食管切除術,因創傷大、并發癥發生率及病死率高、術后生活質量差,臨床應用不斷減少。而內鏡治療因死亡率及并發癥發生率低[1],成為許多淺表食管癌患者的選擇。目前有研究[2]已經證實 T1 期食管癌仍有較高淋巴結轉移率,即使是 T1a 期腫瘤,其淋巴結轉移率也可高達 13%,潛在的淋巴結轉移影響了內鏡治療在食管癌中的應用。因此淋巴結轉移與否成為治療方案選擇的重要依據。本研究通過回顧性分析術后病理證實為 T1 期食管鱗癌患者的臨床資料,探討 T1 期食管鱗癌淋巴結轉移規律及其風險因素,闡明 T1 期患者預后及危險因素,為內鏡治療的選擇、外科手術淋巴結清掃策略及判斷患者預后提供依據。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
本研究連續性選取 2013 年 3 月至 2018 年 3 月在上海長海醫院胸外科行外科手術治療,且術后病理證實為 T1 期食管鱗癌的患者共 448 例。排除標準:(1)行食管拔脫術,而未行胸部淋巴結清掃患者 2 例;(2)食管胃雙源癌及食管癌同期合并其他部位腫瘤患者 20 例;(3)術前接受內鏡下黏膜剝離術(ESD)患者 16 例;(4)術前接受輔助化療患者 13 例;(5)病理為非鱗癌患者,其中小細胞癌 4 例,肉瘤樣癌 6 例。最后共納入患者 387 例,其中男 281 例、女 106 例,中位年齡 60(41~80)歲。腫瘤位于上段患者 33 例,位于中段患者 263 例,位于下段患者 91 例。T1a(黏膜層)期 95 例,T1b(黏膜下層)期 292 例。腫瘤長度 2.5(0.5~8.0)cm。腫瘤低分化者 33 例,中分化者 313 例,高分化者 41 例。清掃淋巴結 21(9~54)枚。
1.2 研究方法
所有入院患者術前均行胸腹部 CT、胃鏡及活檢病理等檢查,并通過術后病理確認食管癌。依據國際抗癌聯盟/美國癌癥聯合會(UICC/AJCC)第八版食管癌 TNM 分期標準對患者進行分期。獲取患者的臨床資料,包括性別、年齡、病變部位、腫瘤長度、分化程度、浸潤深度、脈管癌栓及手術方式等。通過電話詢問、門診隨訪及住院信息等獲得患者的后續治療情況及生存時間。生存時間按月計算,隨訪日期截至 2018 年 12 月 30 日,在此期間任何原因所致的死亡為完全數據,如果存活或失訪按截尾值處理。
1.3 統計學分析
采用 SPSS 23.0 軟件進行統計學分析。分類資料以頻數和百分比表示,組間比較采用卡方檢驗或 Fisher 確切概率法。采用多因素 logistic 回歸分析評估臨床病理學參數與淋巴結轉移之間的關系。采用 Kaplan-Meier 法進行單因素分析并繪制生存曲線,采用 Cox 回歸分析 T1 期食管癌患者預后的獨立危險因素。P<0.05 為差異有統計學意義。
1.4 倫理審查
本研究已通過上海長海醫院醫學倫理委員會審批。患者入院時均簽署知情同意書。
2 結果
2.1 淋巴結轉移情況及危險因素分析
本組共 77 例(19.9%)患者發生淋巴結轉移。單因素分析顯示腫瘤長度、分化程度、浸潤深度和脈管有無癌栓與淋巴結轉移有關(P<0.05)。T1a 期淋巴結轉移率為 8.4%(8/95),T1b 期淋巴結轉移率為 23.6%(69/292),差異有統計學意義(P=0.002)。低分化鱗癌患者中淋巴結轉移率為 36.6%,中分化者轉移率為 18.2%,高分化者轉移率為 15.2%(P=0.017)。腫瘤長度≥2 cm 組患者淋巴結轉移率顯著高于腫瘤長度<2 cm 組患者(P=0.012),脈管癌栓組患者淋巴結轉移率為 77.8%(P<0.001);見表 1。常見轉移部位:右喉返神經旁 28 例(36.4%),胃左動脈旁 20 例(26.0%),左喉返神經旁 13 例(16.9%);見表 2。多因素分析結果顯示腫瘤浸潤深度[OR=2.456,95%CI(1.104,5.463),P<0.05]、脈管癌栓[OR=15.766,95%CI(4.880,50.938),P<0.05]是 T1 期食管癌淋巴結轉移的獨立危險因素;見表 3。




2.2 隨訪結果及預后危險因素分析
隨訪時間 41(12~66)個月,失訪 20 例(5.2%),死亡 51 例。單因素分析顯示腫瘤浸潤深度、脈管癌栓及淋巴結轉移可能與預后有關;見表 4。T1 期食管癌患者 1 年、3 年、5 年生存率分別為 98.71%、89.67%、86.82%(圖 1)。T1a 期患者 1 年、3 年、5 年生存率分別為 98.95%、94.74%、94.74%,而 T1b 期患者 1 年、3 年、5 年生存率分別為 98.63%、88.01%、84.25%,T1a 期患者的 5 年生存率優于 T1b 組,差異有統計學意義(P<0.05,圖 2)。淋巴結轉移陽性組 5 年生存率為 70.13%,而陰性組 5 年生存率為 97.42%,兩組間差異有統計學意義(P<0.05,圖 3)。有脈管癌栓組患者 5 年生存率低于無脈管癌栓組,差異有統計學意義(P<0.05)。多因素分析顯示僅淋巴結轉移[OR=3.794,95%CI(2.109,6.824),P<0.05]為影響預后的獨立危險因素;見表 5。





3 討論
T1 期食管癌被定義為侵襲黏膜或黏膜下層的腫瘤,由于缺乏主觀癥狀,以往的 T1 期患者很難得到早期診斷和治療。近年來,由于內鏡下 Lugol 染色法篩查及窄帶成像技術的發展[3],越來越多的 T1 期食管癌被診斷出來,文獻[4]報道 T1 期食管癌的患病率為 16.9%~34.0%。
內鏡檢查除了廣泛用于診斷和隨訪外,還可用于早期食管癌的治療。與食管癌切除術相比,內鏡治療具有創傷小、術后并發癥少、生活質量高等優點。Ell 等[1]的研究發現,內鏡治療淺表食管癌死亡率及并發癥發生率均較低。然而內鏡治療不能處理潛在的轉移淋巴結[5],影響了其在食管癌治療中的應用。既往研究[2]表明食管鱗癌中 T1a 期淋巴結轉移率為 0%~13%,T1b 期淋巴結轉移率為 5.5%~51%。本研究結果顯示,387 例患者中 77 例(19.9%)患者發生淋巴結轉移,T1b 期淋巴結轉移率(23.6%)顯著高于 T1a 期(8.4%)。雖然 T1a 期食管癌淋巴結轉移率較低,但仍需要完善超聲支氣管鏡、CT 等相關檢查排除淋巴結轉移后才能行內鏡下治療。食管黏膜固有層存在的淋巴管[6]與黏膜下淋巴管形成復雜淋巴管網,多方向的淋巴引流使得食管癌可發生跳躍轉移[7]。既往文獻[8]也報道 T1b 期食管鱗癌可轉移至頸部、縱隔和腹腔淋巴結,其中喉返神經旁是最常見的轉移部位。本組病例中上段食管患者中有 1 例發生腹腔淋巴結轉移,下段食管癌中 5 例發生上縱隔淋巴結轉移。右喉返神經旁淋巴結轉移占 36.4%,胃左動脈旁次之(26.0%)。所以對于食管癌患者無論腫瘤的位置,術前均需要評價頸胸腹淋巴結的轉移情況,在手術情況允許時,三野淋巴結切除有利于淋巴結的徹底清掃。
術前淋巴結轉移情況決定手術方式的選擇,但目前術前評估淋巴結轉移的手段均有一定的局限性。超聲支氣管鏡對淋巴結轉移情況的預測準確率也低于 77%[8],而胸部 CT 和正電子發射計算機斷層顯像(PET-CT)掃描也可能由于淋巴結內轉移灶較小而無法進行準確分期[9-10]。所以危險因素的研究為術前評估淋巴結轉移提供了一定的依據。Shen 等[11]的研究發現腫瘤分化、脈管侵犯及腫瘤侵犯深度是淋巴結轉移的危險因素。在本研究中,單因素分析顯示腫瘤長度、分化程度、浸潤深度和脈管有無癌栓與淋巴結轉移有關。多因素回歸分析結果顯示腫瘤浸潤深度、脈管癌栓是 T1 期食管癌淋巴結轉移的獨立危險因素。近年來,應用免疫組織化學染色方法,發現食管黏膜及黏膜下層的淋巴解剖結構不均勻。淋巴管集中在深層黏膜下層,與中央淋巴管有直接聯系。因此,黏膜下浸潤深度的增加會導致更大區域或遠處淋巴結轉移[12-13]。脈管癌栓是指脈管內腫瘤細胞自身聚集或與白細胞、血小板形成的聚合物[14],淋巴管被腫瘤細胞侵犯后,腫瘤細胞可以通過淋巴管回流至淋巴結,顯著增加淋巴結轉移的可能性。本研究中腫瘤分化在單因素分析中差異有統計學意義,但多因素分析顯示差異無統計學意義,可能與中度分化患者較多(80.9%),而低分化及高分化患者較少(19.1%)有關。
已有研究[15]表明,表淺食管癌的 1 年、3 年、5 年生存率分別為 97%、86%、82%。本組患者總體 1 年、3 年、5 年生存率分別為 98.71%、89.67%、86.82%,與文獻報道基本一致。淋巴結轉移被認為與黏膜下食管癌患者預后有關[16-17],H?lscher 等[18]的研究顯示,淋巴結轉移陰性組患者 5 年生存率(82%)顯著高于陽性組患者(45%)。本研究中淋巴結轉移陽性組患者 5 年生存率為 70.13%,而陰性組患者為 97.42%,兩組間差異有統計學意義。同時多因素回歸分析顯示,淋巴結轉移是 T1 期食管癌預后的危險因素。但是部分研究[3, 19]認為淋巴結轉移并不是預后的危險因素,原因一,隨著 McKeown 手術的增加,淋巴結清掃程度的改變影響了患者的預后[19];原因二,對于淋巴結轉移患者,術后往往采用輔助放化療,可能會減弱淋巴結轉移對生存的影響[3]。
腫瘤浸潤深度及脈管癌栓也顯著影響 T1 期食管癌患者的預后。食管黏膜及黏膜下浸潤癌患者 5 年生存率分別為 83.5%~87.6% 和 54.9%~63.6%[20-21],脈管癌栓陽性組患者 5 年生存率為 53%,而陰性組 5 年生存率為 83%,差異有統計學意義。本組病例中 T1a 期患者 1 年、3 年、5 年生存率分別為 98.95%、94.74%、94.74%,而 T1b 期患者 1 年、3 年、5 年生存率分別為 98.63%、88.01%、84.25%,兩組患者 5 年生存率差異有統計學意義。但在多因素分析中浸潤深度、脈管癌栓對于預后的影響不顯著,可能與本組病例中 T1b 期患者(75.4%)、無脈管癌栓患者(95.3%)占絕大部分有關。
綜上所述,本研究提示腫瘤浸潤深度和脈管癌栓是 T1 期食管鱗癌淋巴結轉移的危險因素,而伴有淋巴結轉移的 T1 期食管鱗癌預后相對較差。本研究為 T1 期食管鱗癌治療方案的選擇及患者預后的判斷提供了一定的依據。但本研究是單中心回顧性研究,存在一定的選擇偏倚,相關的結果仍需要多中心隊列研究進行驗證。
利益沖突:無。
作者貢獻:費翔、王新宇負責查閱資料、收集數據、撰寫論文;盧琪玨、李春光負責論文設計、數據整理與分析;楊立信、陳和忠、陸超敬負責選題、論文設計、審校及修改論文。