引用本文： 張崇健, 羅丹東, 李曉峰, 朱衛中. 全腔靜脈肺動脈連接術術后急性腎損傷對預后影響的回顧性隊列研究. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2020, 27(2): 147-151. doi: 10.7507/1007-4848.201909085 復制
心臟手術相關的 AKI （acute kidney injury，AKI）比較常見，與術后并發癥、死亡相關[1-2]，而且增加了罹患慢性腎臟疾病的風險[3]。全腔靜脈肺動脈連接術（total cavopulmonary connection，TCPC）是治療復雜型先天性心臟病的一種重要術式，將上下腔靜脈的血流直接引入肺動脈，以糾正缺氧癥狀[4]。患者下腔靜脈與肺動脈連接后，會導致下腔靜脈壓升高，腹部臟器的靜脈回流阻力增加，繼而引起體循環靜脈壓升高[5]。有研究證實，體循環靜脈壓升高，降低了腎臟灌注壓，是心腎綜合征和 AKI 的危險因素[6]。對 TCPC 患者的 AKI 相關研究較少。本研究回顧性分析我院 TCPC 患者資料，以 KDIGO（Kidney Disease：Improving Global Outcomes）標準診斷 AKI ，探討 AKI 的發生率及其對住院期間預后的影響。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
回顧性分析 2010 年 1 月至 2014 年 12 月，在廣東省人民醫院心外科實施 TCPC 手術的患者資料。排除標準為：（1）房室瓣中重度反流而同期實施瓣膜手術者；（2）術前實施腎臟替代治療；（3）術前 7 d 內肌酐值缺失者。通過電子醫療和護理記錄系統，收集患者人口學、術前、術后等因素的資料。血管活性藥物指數[7]（得分=多巴胺×1+多巴酚丁胺×1+米力農×10+腎上腺素×100+異丙腎上腺素×100），記錄術后 24 h 內的最大值。
AKI 的診斷標準采用 2012 年 KDIGO 指南 AKI 診斷標準[8]：術后 48 h 內血清肌酐最大值較術前肌酐值升高超過 26.5 μmol/L 或術后 7 d 內肌酐最高值超過術前值的 1.5 倍及以上，或持續 6 h 尿量<0.5 mL/（kg?h）定義為 AKI 。分級標準：1 級（輕度腎損傷）：患者術后 7 d 內肌酐最高值超過術前值的 1.5~1.9 倍，連續 6~12 h 尿量<0.5 mL/（kg?h）；2 級（中度腎損傷）：患者術后 7 d 內肌酐最高值超過術前值的 2.0~2.9 倍 , 連續 12 h 以上尿量<0.5 mL/（kg?h） ；3 級（重度腎損傷）：患者術后 7 d 內肌酐最高值超過術前值的 3 倍 , 連續 24 h 尿量<0.3 mL/（kg?h）。
1.2 統計學分析
使用 EXCEL 作為數據資料庫，所得數據采用 SPSS21.0 和 MelCalc18.2 軟件進行統計學分析。計量資料服從正態分布時采用均數±標準差（
±s）表示，兩組間比較采用 t 檢驗；不服從正態分布時用中位數（四分位數間距）表示，兩組間比較采用秩和檢驗。計數資料采用頻數和率表示，兩組間比較采用 χ2 檢驗或 Fisher 確切概率法檢驗。采用 Kaplan-Meier 方法繪制生存曲線，組間比較采用 log-rank 檢驗，采用多元線性回歸分析 AKI 與術后重癥監護時間及術后住院時間的關系。P<0.05 為差異有統計學意義。
1.3 倫理審查
本研究通過廣東省人民醫院倫理委員會批準，批準號為GDRE2016186H。
2 結果
共納入 163 例患者，男 104 例（63.8%）、女 59 例（36.2%），127 例（77.9%）使用外管道連接，開窗術 136 例（83.4%），14 例（8.6%）是成年人。術前診斷占比最高的是單心室 80 例（49.1%），其次是大動脈轉位 28 例（17.2%），再次是右室雙出口 19 例（11.7%）和矯正型大動脈轉位 14 例（8.6%）；見表 1。
表1
163 例患者術前診斷與年齡分布
共有 93 例（57.1%）患者在術后 7 d 內發展為 AKI，根據 KDIGO 標準，輕度AKI 43 例（26.4%）、中度 AKI 20 例（12.3%）、重度 AKI 30 例（18.4%）。單因素分析發現，非 AKI 組與 AKI 組在人口學（性別、年齡、身高、體重、孕周）上差異無統計學意義，術前檢驗兩組只有術前肌酐差異有統計學意義（P<0.001）。術后 24 h 最高血管活性藥物指數 AKI 組更高（P<0.001）。預后方面，與非 AKI 組相比，雖然 AKI 組 30 d 死亡率的絕對數值更高，但差異無統計學意義（P=0.079）。兩組術后呼吸機使用時間差異無統計學意義（P=0.529），而AKI 組的院內感染發生率更高（P<0.001），重癥監護時間更長（P<0.001）、術后住院時間更長（P=0.002），差異有統計學意義；見表 2。Kaplan-Meier 生存曲線顯示了兩組術后重癥時間和術后住院時間的差異有統計學意義（圖 1、圖 2）。
圖1
AKI 對術后重癥監護時間影響的Kaplan-Meier 生存曲線
表2
兩組患者臨床資料的比較［例（%）/中位數（四分位數間距）
圖2
AKI 對術后住院時間影響的Kaplan-Meier 生存曲線
用多元線性回歸，在校正了其他因素（年齡、性別、體重、孕周、體外循環時間、下腔中心靜脈壓、 是否外管道連接、是否開窗術、術前肌酐; 術前谷丙轉氨酶; 術前血紅蛋白）的影響后發現，與非 AKI組相比，AKI 組重癥監護時間延長 103.9 h（95%CI 48.6～159.2，P =0.001），其中，輕度 AKI 延長32.1 h（P=0.29），中度 AKI 延長 49.6 h（P=0.198），重度 AKI 延長 232.3 h（P<0.001）。與非 AKI 組相比，AKI 組術后住院時間延長 10 d（95%CI 3.9～16，P=0.001），其中輕度 AKI 延長 9 d（P=0.016），中度 AKI 延長 5.4 d（P=0.25），重度 AKI 延長 14.2 d（P=0.001）；見表 3。
表3
多元線性回歸分析 AKI 對預后的影響
3 討論
本研究發現 TCPC 術后 7 d 內 AKI 的患病率為 57.1%。急性 AKI 患者中，中度 AKI 占 21.5%，重度 AKI 占 32.6%。 AKI 傷與院內感染發生率升高有關。在校正了多種因素的影響后發現， AKI 會顯著延長重癥監護時間和術后住院時間，而對術后呼吸機輔助時間無影響。
Algaze 等[9]回顧性分析了 138 例使用外管道的 Fontan 患兒，40.6% 的患者發生 AKI，其中輕度 AKI 30.4%，中度 AKI 4.4%， AKI 5.8%，中度和重度 AKI 的患者相加只占 10.1%（14 例），遠低于本研究的 30.7%，這可能是因為這項研究的患者年齡更低，0/1 級 AKI 組的中位數年齡為 3.8 歲，2/3 級 AKI 組的中位數年齡為 3.2 歲，而本研究的非 AKI 組平均年齡 9.1 歲，AKI 組平均年齡 8.2 歲。第二個原因可能是因為 Algaze 等的研究只有 22.5%（31 例）的患者使用了體外循環，而本研究全部患者使用了體外循環。更大的年齡，更多的體外循環使用比例可能是本研究 AKI 的發生率，尤其是中重度 AKI 的發生率高于 Algaze 等 研究結果的主要原因。
雖然單因素分析發現，AKI 組的術前肌酐值反而較非 AKI 組更低，但兩組的術前肌酐值都不高，屬于正常值范圍，非 AKI 組 46.5 μmol/L，AKI 組 37.2 μmol/L，這與 Algaze 等[9]的研究結果相似［0/1 級 AKI 組的術前肌酐（0.5±0.1）mg/dL，2/3 級 AKI 組的術前肌酐（0.3±0.1）mg/dL，P=0.001］。術前肌酐值越低，則術后肌酐值與術前肌酐值的差值和倍數就越大，根據 KDIGO 標準診斷 AKI 的定義，這類患者就更容易被劃分到 AKI 組。已有多項研究證實，血管活性藥物指數是心臟外科術后 AKI 的獨立危險因素[10-11]，本研究中血管活性藥物指數在 AKI 組比非 AKI 組明顯升高，這與既往的研究是符合的。
本研究中 AKI 組院內感染共 14 例，其中肺部感染 11 例、血源性感染 2 例、切口感染 2 例，非 AKI 組無院內感染。2016 年的一項 Meta 分析[12]匯總了 6 項研究發現成人心臟外科術后 AKI 患者感染發生率明顯升高（OR=3.58，95%CI 1.43～8.97，P=0.007）。SooHoo 等[13]基于 KDIGO 的 AKI 診斷標準，回顧性分析了 95 例 Norwood 的患兒，發現在校正了液體出入量及其它多種因素后，AKI 是術后感染的獨立危險因素（OR=3.64，95% CI 1.36～9.75，P=0.01）。危重癥患者人群中 AKI 與膿毒癥有關[14]。AKI 易發繼發感染的機制還不明確，可能與腎臟與肺臟的交互作用及免疫抑制有關[15]。
多項研究證實 AKI 是心臟外科手術并發癥和死亡的獨立危險因素，可以導致更長的重癥監護時間和術后住院時間，增加醫療花費[2, 16]。Esch 等[17]回顧性分析了 211 例兒童 Fontan 患者，發現與無 AKI 的患者相比，中重度 AKI 是術后住院時間延長的危險因素（中度 AKI HR=0.56，P=0.004；重度 AKI HR=0.41，P=0.006）。本研究的人群中，也觀察到了相似的結果，在校正了多種因素的影響后發現，AKI 組，尤其是重度 AKI 顯著延長 TCPC 患者的重癥監護時間和術后住院時間，術后死亡率也較高（雖然差異無統計學意義）。
本研究存在一定的局限性。第一，這是一項回顧性研究，只能確定 AKI 與術后短期預后的關聯關系，而不能推斷出因果關系；第二，KDIGO 標準是國際公認的 AKI 診斷標準，其是基于測量血清肌酐的變化，然而，年齡、肌肉含量、體液容量分布、腎臟儲備功能及腎小球高濾過狀態均為血清肌酐在正確評估腎臟功能中的混雜因素[18]；第三，本研究為單中心研究，不同心臟外科中心的 TCPC 患者術前基礎診斷及年齡構成不同。上述因素可能對本研究結果造成偏倚和影響。
綜上，TCPC 后患者 AKI 非常常見，中重度 AKI 所占比例較高。AKI 與較高的院內感染率有關，AKI，尤其是重度 AKI 患者，延長了患者的術后住院時間和重癥監護時間，但不延長術后機械通氣時間。
利益沖突：無。
心臟手術相關的 AKI （acute kidney injury，AKI）比較常見，與術后并發癥、死亡相關[1-2]，而且增加了罹患慢性腎臟疾病的風險[3]。全腔靜脈肺動脈連接術（total cavopulmonary connection，TCPC）是治療復雜型先天性心臟病的一種重要術式，將上下腔靜脈的血流直接引入肺動脈，以糾正缺氧癥狀[4]。患者下腔靜脈與肺動脈連接后，會導致下腔靜脈壓升高，腹部臟器的靜脈回流阻力增加，繼而引起體循環靜脈壓升高[5]。有研究證實，體循環靜脈壓升高，降低了腎臟灌注壓，是心腎綜合征和 AKI 的危險因素[6]。對 TCPC 患者的 AKI 相關研究較少。本研究回顧性分析我院 TCPC 患者資料，以 KDIGO（Kidney Disease：Improving Global Outcomes）標準診斷 AKI ，探討 AKI 的發生率及其對住院期間預后的影響。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
回顧性分析 2010 年 1 月至 2014 年 12 月，在廣東省人民醫院心外科實施 TCPC 手術的患者資料。排除標準為：（1）房室瓣中重度反流而同期實施瓣膜手術者；（2）術前實施腎臟替代治療；（3）術前 7 d 內肌酐值缺失者。通過電子醫療和護理記錄系統，收集患者人口學、術前、術后等因素的資料。血管活性藥物指數[7]（得分=多巴胺×1+多巴酚丁胺×1+米力農×10+腎上腺素×100+異丙腎上腺素×100），記錄術后 24 h 內的最大值。
AKI 的診斷標準采用 2012 年 KDIGO 指南 AKI 診斷標準[8]：術后 48 h 內血清肌酐最大值較術前肌酐值升高超過 26.5 μmol/L 或術后 7 d 內肌酐最高值超過術前值的 1.5 倍及以上，或持續 6 h 尿量<0.5 mL/（kg?h）定義為 AKI 。分級標準：1 級（輕度腎損傷）：患者術后 7 d 內肌酐最高值超過術前值的 1.5~1.9 倍，連續 6~12 h 尿量<0.5 mL/（kg?h）；2 級（中度腎損傷）：患者術后 7 d 內肌酐最高值超過術前值的 2.0~2.9 倍 , 連續 12 h 以上尿量<0.5 mL/（kg?h） ；3 級（重度腎損傷）：患者術后 7 d 內肌酐最高值超過術前值的 3 倍 , 連續 24 h 尿量<0.3 mL/（kg?h）。
1.2 統計學分析
使用 EXCEL 作為數據資料庫，所得數據采用 SPSS21.0 和 MelCalc18.2 軟件進行統計學分析。計量資料服從正態分布時采用均數±標準差（±s）表示，兩組間比較采用 t 檢驗；不服從正態分布時用中位數（四分位數間距）表示，兩組間比較采用秩和檢驗。計數資料采用頻數和率表示，兩組間比較采用 χ2 檢驗或 Fisher 確切概率法檢驗。采用 Kaplan-Meier 方法繪制生存曲線，組間比較采用 log-rank 檢驗，采用多元線性回歸分析 AKI 與術后重癥監護時間及術后住院時間的關系。P<0.05 為差異有統計學意義。
1.3 倫理審查
本研究通過廣東省人民醫院倫理委員會批準，批準號為GDRE2016186H。
2 結果
共納入 163 例患者，男 104 例（63.8%）、女 59 例（36.2%），127 例（77.9%）使用外管道連接，開窗術 136 例（83.4%），14 例（8.6%）是成年人。術前診斷占比最高的是單心室 80 例（49.1%），其次是大動脈轉位 28 例（17.2%），再次是右室雙出口 19 例（11.7%）和矯正型大動脈轉位 14 例（8.6%）；見表 1。
表1
163 例患者術前診斷與年齡分布
共有 93 例（57.1%）患者在術后 7 d 內發展為 AKI，根據 KDIGO 標準，輕度AKI 43 例（26.4%）、中度 AKI 20 例（12.3%）、重度 AKI 30 例（18.4%）。單因素分析發現，非 AKI 組與 AKI 組在人口學（性別、年齡、身高、體重、孕周）上差異無統計學意義，術前檢驗兩組只有術前肌酐差異有統計學意義（P<0.001）。術后 24 h 最高血管活性藥物指數 AKI 組更高（P<0.001）。預后方面，與非 AKI 組相比，雖然 AKI 組 30 d 死亡率的絕對數值更高，但差異無統計學意義（P=0.079）。兩組術后呼吸機使用時間差異無統計學意義（P=0.529），而AKI 組的院內感染發生率更高（P<0.001），重癥監護時間更長（P<0.001）、術后住院時間更長（P=0.002），差異有統計學意義；見表 2。Kaplan-Meier 生存曲線顯示了兩組術后重癥時間和術后住院時間的差異有統計學意義（圖 1、圖 2）。
圖1
AKI 對術后重癥監護時間影響的Kaplan-Meier 生存曲線
表2
兩組患者臨床資料的比較［例（%）/中位數（四分位數間距）
圖2
AKI 對術后住院時間影響的Kaplan-Meier 生存曲線
用多元線性回歸，在校正了其他因素（年齡、性別、體重、孕周、體外循環時間、下腔中心靜脈壓、 是否外管道連接、是否開窗術、術前肌酐; 術前谷丙轉氨酶; 術前血紅蛋白）的影響后發現，與非 AKI組相比，AKI 組重癥監護時間延長 103.9 h（95%CI 48.6～159.2，P =0.001），其中，輕度 AKI 延長32.1 h（P=0.29），中度 AKI 延長 49.6 h（P=0.198），重度 AKI 延長 232.3 h（P<0.001）。與非 AKI 組相比，AKI 組術后住院時間延長 10 d（95%CI 3.9～16，P=0.001），其中輕度 AKI 延長 9 d（P=0.016），中度 AKI 延長 5.4 d（P=0.25），重度 AKI 延長 14.2 d（P=0.001）；見表 3。
表3
多元線性回歸分析 AKI 對預后的影響
3 討論
本研究發現 TCPC 術后 7 d 內 AKI 的患病率為 57.1%。急性 AKI 患者中，中度 AKI 占 21.5%，重度 AKI 占 32.6%。 AKI 傷與院內感染發生率升高有關。在校正了多種因素的影響后發現， AKI 會顯著延長重癥監護時間和術后住院時間，而對術后呼吸機輔助時間無影響。
Algaze 等[9]回顧性分析了 138 例使用外管道的 Fontan 患兒，40.6% 的患者發生 AKI，其中輕度 AKI 30.4%，中度 AKI 4.4%， AKI 5.8%，中度和重度 AKI 的患者相加只占 10.1%（14 例），遠低于本研究的 30.7%，這可能是因為這項研究的患者年齡更低，0/1 級 AKI 組的中位數年齡為 3.8 歲，2/3 級 AKI 組的中位數年齡為 3.2 歲，而本研究的非 AKI 組平均年齡 9.1 歲，AKI 組平均年齡 8.2 歲。第二個原因可能是因為 Algaze 等的研究只有 22.5%（31 例）的患者使用了體外循環，而本研究全部患者使用了體外循環。更大的年齡，更多的體外循環使用比例可能是本研究 AKI 的發生率，尤其是中重度 AKI 的發生率高于 Algaze 等 研究結果的主要原因。
雖然單因素分析發現，AKI 組的術前肌酐值反而較非 AKI 組更低，但兩組的術前肌酐值都不高，屬于正常值范圍，非 AKI 組 46.5 μmol/L，AKI 組 37.2 μmol/L，這與 Algaze 等[9]的研究結果相似［0/1 級 AKI 組的術前肌酐（0.5±0.1）mg/dL，2/3 級 AKI 組的術前肌酐（0.3±0.1）mg/dL，P=0.001］。術前肌酐值越低，則術后肌酐值與術前肌酐值的差值和倍數就越大，根據 KDIGO 標準診斷 AKI 的定義，這類患者就更容易被劃分到 AKI 組。已有多項研究證實，血管活性藥物指數是心臟外科術后 AKI 的獨立危險因素[10-11]，本研究中血管活性藥物指數在 AKI 組比非 AKI 組明顯升高，這與既往的研究是符合的。
本研究中 AKI 組院內感染共 14 例，其中肺部感染 11 例、血源性感染 2 例、切口感染 2 例，非 AKI 組無院內感染。2016 年的一項 Meta 分析[12]匯總了 6 項研究發現成人心臟外科術后 AKI 患者感染發生率明顯升高（OR=3.58，95%CI 1.43～8.97，P=0.007）。SooHoo 等[13]基于 KDIGO 的 AKI 診斷標準，回顧性分析了 95 例 Norwood 的患兒，發現在校正了液體出入量及其它多種因素后，AKI 是術后感染的獨立危險因素（OR=3.64，95% CI 1.36～9.75，P=0.01）。危重癥患者人群中 AKI 與膿毒癥有關[14]。AKI 易發繼發感染的機制還不明確，可能與腎臟與肺臟的交互作用及免疫抑制有關[15]。
多項研究證實 AKI 是心臟外科手術并發癥和死亡的獨立危險因素，可以導致更長的重癥監護時間和術后住院時間，增加醫療花費[2, 16]。Esch 等[17]回顧性分析了 211 例兒童 Fontan 患者，發現與無 AKI 的患者相比，中重度 AKI 是術后住院時間延長的危險因素（中度 AKI HR=0.56，P=0.004；重度 AKI HR=0.41，P=0.006）。本研究的人群中，也觀察到了相似的結果，在校正了多種因素的影響后發現，AKI 組，尤其是重度 AKI 顯著延長 TCPC 患者的重癥監護時間和術后住院時間，術后死亡率也較高（雖然差異無統計學意義）。
本研究存在一定的局限性。第一，這是一項回顧性研究，只能確定 AKI 與術后短期預后的關聯關系，而不能推斷出因果關系；第二，KDIGO 標準是國際公認的 AKI 診斷標準，其是基于測量血清肌酐的變化，然而，年齡、肌肉含量、體液容量分布、腎臟儲備功能及腎小球高濾過狀態均為血清肌酐在正確評估腎臟功能中的混雜因素[18]；第三，本研究為單中心研究，不同心臟外科中心的 TCPC 患者術前基礎診斷及年齡構成不同。上述因素可能對本研究結果造成偏倚和影響。
綜上，TCPC 后患者 AKI 非常常見，中重度 AKI 所占比例較高。AKI 與較高的院內感染率有關，AKI，尤其是重度 AKI 患者，延長了患者的術后住院時間和重癥監護時間，但不延長術后機械通氣時間。
利益沖突：無。
