心房顫動（atrial fibrillation，AF）和乳腺癌皆是常見且高發的疾病，可以通過廣泛的調節因素（激素分泌的改變，慢性炎癥，自主神經系統、凝血系統及內皮功能障礙）促進和維持。乳腺癌與 AF 患病率逐年增加，兩者之間可能存在一定的病理生理聯系，但目前關于兩者之間的關系研究甚少。兩者的病程發展錯綜復雜，乳腺癌的發生可能使 AF 的發病率增加。本文結合國內外最新報道就乳腺癌及其治療與 AF 的關系進行綜述。
引用本文： 李金澤, 李濤, 錢永軍. 乳腺癌治療與心房顫動關系研究. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2020, 27(8): 960-964. doi: 10.7507/1007-4848.201909036 復制
心房顫動（AF）是臨床上最常見的心律失常之一，約占心律失常總數的 1/3，其發病率和患病率在不斷上升[1]。2016 年中國 AF 患者超過 700 萬，AF 發病率較 10 年前增長了 20 倍，AF 相關性腦卒中發生率增長近 13 倍，尤其在 70 歲以上老年人更加突出[2]。AF 是一種常見的臨床特征，即使在對已有的心血管疾病進行調整后，其死亡風險仍會增加[3-4]。過去，AF 被認為主要是心臟疾病的結果，最近的流行病學觀察和臨床研究支持另外一種假設，即廣泛的調節因素可促進和維持 AF，而不直接依賴于心臟[5-7]。這些因素包括激素分泌的改變，慢性炎癥，自主神經系統、凝血系統及內皮功能障礙等[8]。
乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，是僅次于肺癌的女性癌癥相關死亡的第二大原因，其終生患病風險超過 1/3[9]。根據世界癌癥研究基金會報告，2019 年，美國預估有 268 600 例乳腺癌新發病例和 41 760 例乳腺癌死亡病例[10]。發達國家的乳腺癌發病率比欠發達國家更高。我國目前每年女性乳腺癌發病患者約 24.9 萬，城市地區發病率相對較高，在城市人群中平均 29 名女性中有 1 例乳腺癌患者，而在農村平均約 45 名女性中有 1 例乳腺癌患者[11]。大多數情況下，乳腺癌在診斷時為局部，并通過手術、放療、化療和內分泌等治療的患者，約 80% 將成為長期幸存者[12]。AF 和乳腺癌皆是常見的疾病，兩者的病程發展錯綜復雜，目前關于兩者之間關系的研究甚少。
最新研究[13-14]顯示，女性患乳腺癌可能會增加 AF 的發生率。乳腺癌導致的炎性反應可能成為患者 AF 發生率增加的原因[15-16]。此外，一些常用的乳腺癌治療方式可能導致心力衰竭癥狀，并且其毒副作用可引起 AF[17-19]。Saliba 等[20]的研究分析報告表明，乳腺癌確診前 90 d 以上診斷為 AF 與乳腺癌發病率降低有關。與此同時，同一項研究中的一項前瞻性隊列分析發現，在乳腺癌確診后的前 3 個月，患 AF 的風險增加，但此后不會增加。Wassertheil-Smoller 等[21]對 93 676 名絕經后女性的前瞻性觀察研究發現，AF 的發生與 19% 的乳腺癌發病率增加相關［HR=1.19，95%CI（1.03，1.38）］。Conen 等[22]進行一項有關婦女健康的前瞻性觀察研究，調查了 34 691 名 45 歲及以上的女性，發現新發 AF 與乳腺癌風險增加有關［HR=1.32，95%CI（0.99，1.77）］。本文就乳腺癌及其治療與 AF 的關系進行綜述。
1 年齡與乳腺癌患者心房顫動
年齡的增長是 AF 最主要的危險因素之一，乳腺癌的風險也會隨著年齡的增長而增加，其中 2/3 的乳腺癌病例發生在 55 歲及以上女性[23]。D'Souza 等[24] 將 74 155 例乳腺癌患者與背景人群中的 222 465 例患者進行配對，發現乳腺癌與 AF 的發生有關，且與年齡（交互分析，P<0.000 1）及隨訪時間的相關性不同。在 60 歲以下的乳腺癌患者中，AF 發病率增加與乳腺癌確診后前 6 個月［HR=2.10，95%CI（1.25，3.44）］及 6 個月至 3 年［HR=1.80，95%CI（1.38，2.35）］有關。而在 60 歲以上的乳腺癌患者中，AF 發病率的增加與乳腺癌確診后前 6 個月無關［HR=1.13，95%CI（0.95，1.34）］，與 6 個月至 3 年相關［HR=1.14，95%CI（1.05，1.25）］。在多變量 Cox 模型分析中，乳腺癌患者患 AF 的風險更高。因此，與背景人群相比，60 歲以下乳腺癌患者短期和長期 AF 發病率都有所增加。60 歲以上乳腺癌患者有相似的短期和輕微增加的長期 AF 發生率。這可能與年輕患者和老年患者在治療方式上的差異有關，年輕患者比老年患者更能接受具有侵蝕性和心臟毒性的治療。但 AF 的 3 年累積發病率很低，對于有與沒有乳腺癌的女性患者而言 AF 發病率相似（<60 歲：0.4% vs. 0.2%；>60 歲：2.2% vs. 2.4%）。
2 乳腺癌阿片類藥物使用與心房顫動
約 30%～50% 乳腺癌患者存在中度到重度疼痛。口服嗎啡仍然是中度和重度癌癥疼痛的常用止痛藥。然而，在未麻醉的大鼠使用嗎啡可引起 AF[11]，在短期服過量海洛因的成癮者中也可觀察到 AF 的發生[25-26]。Lee 等[27]研究表明嗎啡治療會增加乳腺癌患者發生 AF 的風險，且嗎啡與癌癥患者卒中發生率的增加有關。該研究納入 73 917 例乳腺癌患者，其中 18 671 例使用嗎啡治療患者作為觀察組，55 246 例未使用嗎啡治療患者作為對照組，嗎啡治療組患者發生 AF 的風險較對照組高 4.37 倍［95%CI（3.56，5.36）］；有 AF 及無 AF 的患者死亡率分別為 35.1% 及 16.2%。因此，嗎啡治療可能在一定程度上增加了乳腺癌患者的 AF 發生率。Qureshi 等[28]發現阿片類藥物的使用與 AF 患病率的增加是獨立相關的。人類心臟中存在大量阿片類受體亞型（δ 受體和 k 受體亞型），這些主要與年齡和壓力相關的心臟功能改變有關。阿片類受體能通過增加細胞內鈣水平、打開線粒體 ATP 敏感的鉀通道和激活蛋白激酶 C 介導心臟保護。在 AF 患者中，阿片類受體的表達下調，表明心房纖顫組織的保護能力下降[29]。嗎啡與阿片類受體結合減少了心房組織中阿片類受體的數量，這也可能與嗎啡治療過程中嗎啡的脫敏和耐受相關，從而增加了癌癥患者發生 AF 的風險[30]。當然，在得出最終結論之前，還需要更多的大規模隨機臨床試驗來證實。對于目前正在接受嗎啡治療的乳腺癌患者應監測 AF，以預防卒中和全因死亡。
3 HER2 單克隆抗體與心房顫動
人表皮生長因子受體 2（HER2）是跨膜酪氨酸受體激酶家族的成員之一，在 20%～25% 的乳腺癌患者中過表達[31]。曲妥珠單抗（Herceptin）是一種人源化的 HER2 單克隆抗體，用于 HER2 陽性乳腺癌的靶向治療。既往研究[32-33]報道其能顯著提高 HER2 陽性早期和局部晚期乳腺癌患者的總體生存率（OS）和無病生存率（DFS），并且對減緩癌癥進展有效。此外，它還被證明可以提高充血性心力衰竭（CHF）的風險，減緩左心室射血分數（LVEF）的下降[34]。然而，Yuan 等[35]關于乳腺癌患者使用曲妥珠單抗治療并發 AF 風險的系統回顧和薈萃分析共納入 15 項研究，總隊列包括 8 124 例接受曲妥珠單抗治療的患者，有 37 例 AF 患者，發生率為 1.22%［95%CI（0.56%，2.68%）］，表明接受曲妥珠單抗治療的患者發生 AF 的風險更高，它不受曲妥珠單抗劑型、聯用抗腫瘤藥物、蒽環類藥物以及同步放射治療的影響[36]。但是，由于該研究中報道的 AF 病例較少，使用曲妥珠單抗的風險就不那么確切。既往有研究評估了曲妥珠單抗的使用與不良心血管事件之間的關系，Wang 等[37]發現早期停用曲妥珠單抗的乳腺癌患者比不停用的患者更容易發生心力衰竭、心肌病、AF 等心血管事件。早期停用與不停用曲妥珠單抗的 AF 發生率差異有統計學意義（5.4% vs.<3.2%，P=0.006）。此外，Chen 等[38]也證明，曲妥珠單抗的早期終止與 AF 顯著相關（8.2% vs. 2.1%，P=0.02）。但是，曲妥珠單抗的心臟毒性也不容忽視，在小雞胚胎的安全性研究報告表明，高劑量曲妥珠單抗（15 mg/egg）可導致 AF 的發生[39]。而且曲妥珠單抗可顯著破壞小鼠心肌細胞 DNA 修復和線粒體功能所需基因的表達。因此，曲妥珠單抗誘導的心臟毒性可能與較高水平的氧化應激和細胞凋亡有關[40]。使用 HER2 單克隆抗體靶向治療 HER2 陽性的乳腺癌患者時，是否導致 AF 可能與劑量以及使用的時限有關，目前仍需較大數據的相關研究支持上述結果。
4 乳腺癌手術治療與心房顫動
Guzzetti 等[14]評估乳腺癌患者 AF 患病率的研究納入 502 例首次診斷為乳腺癌的患者接受乳腺癌手術（病例組），其余同年齡段的 699 例患者接受非腫瘤整形手術（對照組），兩組患者 AF 發病率均隨年齡增長而增加。總的來說，病例組患者 AF 發病率高于對照組患者（2.0% vs. 0.6%）。
5 乳腺癌合并心房顫動的抗凝治療
對于乳腺癌合并 AF 患者的抗凝治療，歐洲 AF 指南[41]不建議對癌癥患者進行差別治療，抗凝標準與普通人群相同。目前還沒有關于口服抗凝藥物在癌癥合并 AF 患者中的安全性和有效性的具體研究數據。Pardo Sanz等[42]研究發現癌癥的存在可以改變栓塞和出血的風險，而 CHA2DS2-VASc 和已出血的風險量表尚未在癌癥患者中得到明確驗證。在該研究中，癌癥組 11% 的患者經歷了栓塞事件，而在無癌癥組這一比例為 13.2%（P=0.72）；癌癥組 15.9% 的患者經歷過出血事件，而在無癌癥組這一比例為 18.2%（P=0.74）；該研究表明乳腺癌的存在與 AF 患者較高的栓塞或出血事件發生率無明顯關系。然而，有乳腺癌病史的 AF 患者抗血栓治療較差，主要原因在于口服抗凝藥物使用率較低，盡管有治療適應證，但仍有較高比例的患者沒有抗凝治療。乳腺癌發病率高，常采用化療治療，其生存時間延長，但與較高的 AF 發生率相關，因此可延長其隨訪時間并遵循一般人群抗凝治療的臨床指南。
在某些臨床情況下，多個因素可以共同作用于 AF 的發生。調節因子與 AF 的發生明顯相關，如甲狀腺功能亢進、肥胖等相關的調節因子[43]。乳腺癌使用電離輻射治療可能導致心力衰竭和劑量依賴性的缺血性心臟病，這兩個因素也是 AF 發生的危險因素[44-46]。化療可能會引起心力衰竭、射血分數降低、缺血和高血壓等，這些也都是導致 AF 的危險因素[46-48]。此外，伴隨慢性腎臟疾病、外周動脈疾病、慢性阻塞性肺疾病和慢性肝病與 AF 的發生率增加有關。目前，與癌癥和癌癥治療相關的心臟疾病越來越受到臨床心臟病學家的關注[49]。在癌癥患者中 AF 是一種已知的共病，對于一般癌癥來說，短期（3 個月）和中長期 AF 風險已經被報道。由于 AF 會增加血栓栓塞的風險，尤其是缺血性卒中，AF 的發生與癌癥患者血栓栓塞和死亡風險的增加有關[22, 50]，尤其是在接受手術或化療的患者中，癌癥進展和治療都會增加 AF 的風險，從而增加血栓栓塞的風險[51-53]。AF 是癌癥治療中的不良預后因素，可導致預后惡化[54]。癌癥治療引發 AF 的病理生理機制非常復雜，包括炎癥引起的心肌損傷和氧化應激增加[55-57]。較高水平的活性氧可導致離子通道重構和功能障礙，引起傳導和/或復極化異常，誘發心律失常[58]。另外，癌癥也被認為可通過不直接依賴于心血管疾病的全身因素誘發 AF，目前有一些證據支持這樣的假設，即全身炎癥狀態可能導致 AF 和癌癥。Chung 等[16]首先描述了 AF 患者體內 C 反應蛋白（CRP）的顯著升高，這在結構性心臟病和孤立性 AF 患者均可出現，并且與陣發性 AF 相比，永久性 AF 患者體內 CRP 更高。Aviles 等[15]報道，高 CRP 水平可以預測患者發生 AF 的風險，CRP 是系統性炎癥狀態的一種標記，可以引起心房結構或電重構，誘發和維持 AF。另一方面，癌癥與全身炎癥反應有關，乳腺癌患者均檢測到 CRP 升高[59-60]。盡管如此，仍然存在比炎癥假說更能解釋 AF 和癌癥之間關系的其它假說。例如，在癌癥患者中，自主神經系統的改變可引起 AF 的發生和維持[7, 61]；凝固性過高狀態能增加癌癥患者血栓栓塞風險導致肺微小血栓形成從而誘發 AF[62]；某些 AF 患者與臨床和亞臨床甲狀腺機能亢進等內分泌異常密切相關，并且癌癥可通過異常激素肽的產生提高 AF 的發生率[63]；此外，自身免疫性副腫瘤綜合征可通過產生針對腫瘤抗原的自身抗體來維持[64-65]，特別是針對離子通道或乙酰膽堿受體的自身抗體易導致 AF 的發生[66-67]。因此，乳腺癌患者 AF 發生率的增加可能是多因素的。目前相關文獻研究中缺乏關于乳腺癌患者的個體分期、癌癥治療和預后的信息，因此這些研究中的混雜因素可能影響了結果。
6 總結與展望
綜上所述，乳腺癌與 AF 患病率增加之間可能存在一致的病理生理聯系。需要進一步的研究來闡明 AF 的發生是否是癌癥本身的優勢，或者炎癥狀態是否是導致 AF 和癌癥的共同因素。在未來的研究中，應考慮多種混雜因素的研究設計，對特定的化療方案或累積輻射劑量與 AF 風險之間的關系，以及乳腺癌患者是否有足夠的 AF 風險值得加強監測等進行進一步研究。AF 是卒中和全因死亡的重要危險因素，應關注新確診的乳腺癌患者的 AF 風險，以便盡早診斷和治療；同時，應尋找 AF 風險增加的多種原因，包括癌癥本身、癌癥治療、遺傳易感性和共同的生活方式風險因素等。
利益沖突：無。
作者貢獻：李金澤負責論文初稿撰寫；李金澤、李濤負責數據整理與分析；錢永軍負責論文設計、論文審閱與修改。
心房顫動（AF）是臨床上最常見的心律失常之一，約占心律失常總數的 1/3，其發病率和患病率在不斷上升[1]。2016 年中國 AF 患者超過 700 萬，AF 發病率較 10 年前增長了 20 倍，AF 相關性腦卒中發生率增長近 13 倍，尤其在 70 歲以上老年人更加突出[2]。AF 是一種常見的臨床特征，即使在對已有的心血管疾病進行調整后，其死亡風險仍會增加[3-4]。過去，AF 被認為主要是心臟疾病的結果，最近的流行病學觀察和臨床研究支持另外一種假設，即廣泛的調節因素可促進和維持 AF，而不直接依賴于心臟[5-7]。這些因素包括激素分泌的改變，慢性炎癥，自主神經系統、凝血系統及內皮功能障礙等[8]。
乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，是僅次于肺癌的女性癌癥相關死亡的第二大原因，其終生患病風險超過 1/3[9]。根據世界癌癥研究基金會報告，2019 年，美國預估有 268 600 例乳腺癌新發病例和 41 760 例乳腺癌死亡病例[10]。發達國家的乳腺癌發病率比欠發達國家更高。我國目前每年女性乳腺癌發病患者約 24.9 萬，城市地區發病率相對較高，在城市人群中平均 29 名女性中有 1 例乳腺癌患者，而在農村平均約 45 名女性中有 1 例乳腺癌患者[11]。大多數情況下，乳腺癌在診斷時為局部，并通過手術、放療、化療和內分泌等治療的患者，約 80% 將成為長期幸存者[12]。AF 和乳腺癌皆是常見的疾病，兩者的病程發展錯綜復雜，目前關于兩者之間關系的研究甚少。
最新研究[13-14]顯示，女性患乳腺癌可能會增加 AF 的發生率。乳腺癌導致的炎性反應可能成為患者 AF 發生率增加的原因[15-16]。此外，一些常用的乳腺癌治療方式可能導致心力衰竭癥狀，并且其毒副作用可引起 AF[17-19]。Saliba 等[20]的研究分析報告表明，乳腺癌確診前 90 d 以上診斷為 AF 與乳腺癌發病率降低有關。與此同時，同一項研究中的一項前瞻性隊列分析發現，在乳腺癌確診后的前 3 個月，患 AF 的風險增加，但此后不會增加。Wassertheil-Smoller 等[21]對 93 676 名絕經后女性的前瞻性觀察研究發現，AF 的發生與 19% 的乳腺癌發病率增加相關［HR=1.19，95%CI（1.03，1.38）］。Conen 等[22]進行一項有關婦女健康的前瞻性觀察研究，調查了 34 691 名 45 歲及以上的女性，發現新發 AF 與乳腺癌風險增加有關［HR=1.32，95%CI（0.99，1.77）］。本文就乳腺癌及其治療與 AF 的關系進行綜述。
1 年齡與乳腺癌患者心房顫動
年齡的增長是 AF 最主要的危險因素之一，乳腺癌的風險也會隨著年齡的增長而增加，其中 2/3 的乳腺癌病例發生在 55 歲及以上女性[23]。D'Souza 等[24] 將 74 155 例乳腺癌患者與背景人群中的 222 465 例患者進行配對，發現乳腺癌與 AF 的發生有關，且與年齡（交互分析，P<0.000 1）及隨訪時間的相關性不同。在 60 歲以下的乳腺癌患者中，AF 發病率增加與乳腺癌確診后前 6 個月［HR=2.10，95%CI（1.25，3.44）］及 6 個月至 3 年［HR=1.80，95%CI（1.38，2.35）］有關。而在 60 歲以上的乳腺癌患者中，AF 發病率的增加與乳腺癌確診后前 6 個月無關［HR=1.13，95%CI（0.95，1.34）］，與 6 個月至 3 年相關［HR=1.14，95%CI（1.05，1.25）］。在多變量 Cox 模型分析中，乳腺癌患者患 AF 的風險更高。因此，與背景人群相比，60 歲以下乳腺癌患者短期和長期 AF 發病率都有所增加。60 歲以上乳腺癌患者有相似的短期和輕微增加的長期 AF 發生率。這可能與年輕患者和老年患者在治療方式上的差異有關，年輕患者比老年患者更能接受具有侵蝕性和心臟毒性的治療。但 AF 的 3 年累積發病率很低，對于有與沒有乳腺癌的女性患者而言 AF 發病率相似（<60 歲：0.4% vs. 0.2%；>60 歲：2.2% vs. 2.4%）。
2 乳腺癌阿片類藥物使用與心房顫動
約 30%～50% 乳腺癌患者存在中度到重度疼痛。口服嗎啡仍然是中度和重度癌癥疼痛的常用止痛藥。然而，在未麻醉的大鼠使用嗎啡可引起 AF[11]，在短期服過量海洛因的成癮者中也可觀察到 AF 的發生[25-26]。Lee 等[27]研究表明嗎啡治療會增加乳腺癌患者發生 AF 的風險，且嗎啡與癌癥患者卒中發生率的增加有關。該研究納入 73 917 例乳腺癌患者，其中 18 671 例使用嗎啡治療患者作為觀察組，55 246 例未使用嗎啡治療患者作為對照組，嗎啡治療組患者發生 AF 的風險較對照組高 4.37 倍［95%CI（3.56，5.36）］；有 AF 及無 AF 的患者死亡率分別為 35.1% 及 16.2%。因此，嗎啡治療可能在一定程度上增加了乳腺癌患者的 AF 發生率。Qureshi 等[28]發現阿片類藥物的使用與 AF 患病率的增加是獨立相關的。人類心臟中存在大量阿片類受體亞型（δ 受體和 k 受體亞型），這些主要與年齡和壓力相關的心臟功能改變有關。阿片類受體能通過增加細胞內鈣水平、打開線粒體 ATP 敏感的鉀通道和激活蛋白激酶 C 介導心臟保護。在 AF 患者中，阿片類受體的表達下調，表明心房纖顫組織的保護能力下降[29]。嗎啡與阿片類受體結合減少了心房組織中阿片類受體的數量，這也可能與嗎啡治療過程中嗎啡的脫敏和耐受相關，從而增加了癌癥患者發生 AF 的風險[30]。當然，在得出最終結論之前，還需要更多的大規模隨機臨床試驗來證實。對于目前正在接受嗎啡治療的乳腺癌患者應監測 AF，以預防卒中和全因死亡。
3 HER2 單克隆抗體與心房顫動
人表皮生長因子受體 2（HER2）是跨膜酪氨酸受體激酶家族的成員之一，在 20%～25% 的乳腺癌患者中過表達[31]。曲妥珠單抗（Herceptin）是一種人源化的 HER2 單克隆抗體，用于 HER2 陽性乳腺癌的靶向治療。既往研究[32-33]報道其能顯著提高 HER2 陽性早期和局部晚期乳腺癌患者的總體生存率（OS）和無病生存率（DFS），并且對減緩癌癥進展有效。此外，它還被證明可以提高充血性心力衰竭（CHF）的風險，減緩左心室射血分數（LVEF）的下降[34]。然而，Yuan 等[35]關于乳腺癌患者使用曲妥珠單抗治療并發 AF 風險的系統回顧和薈萃分析共納入 15 項研究，總隊列包括 8 124 例接受曲妥珠單抗治療的患者，有 37 例 AF 患者，發生率為 1.22%［95%CI（0.56%，2.68%）］，表明接受曲妥珠單抗治療的患者發生 AF 的風險更高，它不受曲妥珠單抗劑型、聯用抗腫瘤藥物、蒽環類藥物以及同步放射治療的影響[36]。但是，由于該研究中報道的 AF 病例較少，使用曲妥珠單抗的風險就不那么確切。既往有研究評估了曲妥珠單抗的使用與不良心血管事件之間的關系，Wang 等[37]發現早期停用曲妥珠單抗的乳腺癌患者比不停用的患者更容易發生心力衰竭、心肌病、AF 等心血管事件。早期停用與不停用曲妥珠單抗的 AF 發生率差異有統計學意義（5.4% vs.<3.2%，P=0.006）。此外，Chen 等[38]也證明，曲妥珠單抗的早期終止與 AF 顯著相關（8.2% vs. 2.1%，P=0.02）。但是，曲妥珠單抗的心臟毒性也不容忽視，在小雞胚胎的安全性研究報告表明，高劑量曲妥珠單抗（15 mg/egg）可導致 AF 的發生[39]。而且曲妥珠單抗可顯著破壞小鼠心肌細胞 DNA 修復和線粒體功能所需基因的表達。因此，曲妥珠單抗誘導的心臟毒性可能與較高水平的氧化應激和細胞凋亡有關[40]。使用 HER2 單克隆抗體靶向治療 HER2 陽性的乳腺癌患者時，是否導致 AF 可能與劑量以及使用的時限有關，目前仍需較大數據的相關研究支持上述結果。
4 乳腺癌手術治療與心房顫動
Guzzetti 等[14]評估乳腺癌患者 AF 患病率的研究納入 502 例首次診斷為乳腺癌的患者接受乳腺癌手術（病例組），其余同年齡段的 699 例患者接受非腫瘤整形手術（對照組），兩組患者 AF 發病率均隨年齡增長而增加。總的來說，病例組患者 AF 發病率高于對照組患者（2.0% vs. 0.6%）。
5 乳腺癌合并心房顫動的抗凝治療
對于乳腺癌合并 AF 患者的抗凝治療，歐洲 AF 指南[41]不建議對癌癥患者進行差別治療，抗凝標準與普通人群相同。目前還沒有關于口服抗凝藥物在癌癥合并 AF 患者中的安全性和有效性的具體研究數據。Pardo Sanz等[42]研究發現癌癥的存在可以改變栓塞和出血的風險，而 CHA2DS2-VASc 和已出血的風險量表尚未在癌癥患者中得到明確驗證。在該研究中，癌癥組 11% 的患者經歷了栓塞事件，而在無癌癥組這一比例為 13.2%（P=0.72）；癌癥組 15.9% 的患者經歷過出血事件，而在無癌癥組這一比例為 18.2%（P=0.74）；該研究表明乳腺癌的存在與 AF 患者較高的栓塞或出血事件發生率無明顯關系。然而，有乳腺癌病史的 AF 患者抗血栓治療較差，主要原因在于口服抗凝藥物使用率較低，盡管有治療適應證，但仍有較高比例的患者沒有抗凝治療。乳腺癌發病率高，常采用化療治療，其生存時間延長，但與較高的 AF 發生率相關，因此可延長其隨訪時間并遵循一般人群抗凝治療的臨床指南。
在某些臨床情況下，多個因素可以共同作用于 AF 的發生。調節因子與 AF 的發生明顯相關，如甲狀腺功能亢進、肥胖等相關的調節因子[43]。乳腺癌使用電離輻射治療可能導致心力衰竭和劑量依賴性的缺血性心臟病，這兩個因素也是 AF 發生的危險因素[44-46]。化療可能會引起心力衰竭、射血分數降低、缺血和高血壓等，這些也都是導致 AF 的危險因素[46-48]。此外，伴隨慢性腎臟疾病、外周動脈疾病、慢性阻塞性肺疾病和慢性肝病與 AF 的發生率增加有關。目前，與癌癥和癌癥治療相關的心臟疾病越來越受到臨床心臟病學家的關注[49]。在癌癥患者中 AF 是一種已知的共病，對于一般癌癥來說，短期（3 個月）和中長期 AF 風險已經被報道。由于 AF 會增加血栓栓塞的風險，尤其是缺血性卒中，AF 的發生與癌癥患者血栓栓塞和死亡風險的增加有關[22, 50]，尤其是在接受手術或化療的患者中，癌癥進展和治療都會增加 AF 的風險，從而增加血栓栓塞的風險[51-53]。AF 是癌癥治療中的不良預后因素，可導致預后惡化[54]。癌癥治療引發 AF 的病理生理機制非常復雜，包括炎癥引起的心肌損傷和氧化應激增加[55-57]。較高水平的活性氧可導致離子通道重構和功能障礙，引起傳導和/或復極化異常，誘發心律失常[58]。另外，癌癥也被認為可通過不直接依賴于心血管疾病的全身因素誘發 AF，目前有一些證據支持這樣的假設，即全身炎癥狀態可能導致 AF 和癌癥。Chung 等[16]首先描述了 AF 患者體內 C 反應蛋白（CRP）的顯著升高，這在結構性心臟病和孤立性 AF 患者均可出現，并且與陣發性 AF 相比，永久性 AF 患者體內 CRP 更高。Aviles 等[15]報道，高 CRP 水平可以預測患者發生 AF 的風險，CRP 是系統性炎癥狀態的一種標記，可以引起心房結構或電重構，誘發和維持 AF。另一方面，癌癥與全身炎癥反應有關，乳腺癌患者均檢測到 CRP 升高[59-60]。盡管如此，仍然存在比炎癥假說更能解釋 AF 和癌癥之間關系的其它假說。例如，在癌癥患者中，自主神經系統的改變可引起 AF 的發生和維持[7, 61]；凝固性過高狀態能增加癌癥患者血栓栓塞風險導致肺微小血栓形成從而誘發 AF[62]；某些 AF 患者與臨床和亞臨床甲狀腺機能亢進等內分泌異常密切相關，并且癌癥可通過異常激素肽的產生提高 AF 的發生率[63]；此外，自身免疫性副腫瘤綜合征可通過產生針對腫瘤抗原的自身抗體來維持[64-65]，特別是針對離子通道或乙酰膽堿受體的自身抗體易導致 AF 的發生[66-67]。因此，乳腺癌患者 AF 發生率的增加可能是多因素的。目前相關文獻研究中缺乏關于乳腺癌患者的個體分期、癌癥治療和預后的信息，因此這些研究中的混雜因素可能影響了結果。
6 總結與展望
綜上所述，乳腺癌與 AF 患病率增加之間可能存在一致的病理生理聯系。需要進一步的研究來闡明 AF 的發生是否是癌癥本身的優勢，或者炎癥狀態是否是導致 AF 和癌癥的共同因素。在未來的研究中，應考慮多種混雜因素的研究設計，對特定的化療方案或累積輻射劑量與 AF 風險之間的關系，以及乳腺癌患者是否有足夠的 AF 風險值得加強監測等進行進一步研究。AF 是卒中和全因死亡的重要危險因素，應關注新確診的乳腺癌患者的 AF 風險，以便盡早診斷和治療；同時，應尋找 AF 風險增加的多種原因，包括癌癥本身、癌癥治療、遺傳易感性和共同的生活方式風險因素等。
利益沖突：無。
作者貢獻：李金澤負責論文初稿撰寫；李金澤、李濤負責數據整理與分析；錢永軍負責論文設計、論文審閱與修改。