引用本文： 董小超, 楊金保, 段維勛, 劉大偉, 劉洋, 俞世強. 細菌培養陰性的主動脈瓣感染性心內膜炎診治的回顧性研究. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2020, 27(7): 749-753. doi: 10.7507/1007-4848.201905035 復制
細菌培養結果為陰性的感染性心內膜炎最早于 1909 年由 Osler 等報道[1]。對于感染性心內膜炎患者，通過血培養及相關感染組織培養確定病原菌對指導抗菌素使用以及后續治療具有重要意義。有報道[2]提示對于血培養為陰性的主動脈瓣感染性心內膜炎，其致死因素存在多樣性。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
回顧性分析本單位 2013 年 1 月至 2018 年 1 月收治的 73 例細菌培養陰性主動脈瓣感染性心內膜炎手術患者的臨床資料。患者分類按改良 Aranki 標準分為活動期、治愈期、自體瓣膜感染及人工瓣膜感染的培養陰性感染性心內膜炎[3]。活動期患者定義為在圍術期具有發熱和白細胞增多，或在完成一個標準抗生素治療周期前需要手術治療的患者。治愈期患者定義為手術前已完成抗生素治療周期，沒有發熱、白細胞增多等活動性感染征象。自體瓣膜感染的培養陰性感染性心內膜炎定義為術前多次血培養結果以及術后取出的感染瓣膜組織或贅生物培養后結果為陰性，此類患者多于術前出現反流性雜音，充血性心力衰竭或者于心臟超聲發現瓣葉贅生物。人工瓣膜感染的培養陰性感染性心內膜炎定義為感染發生在生物或機械人工瓣膜上。受損瓣葉及瓣周組織的顯微病理檢測可作為感染性心內膜炎的急性或慢性炎性病變證據。
本研究對象為主動脈瓣感染性心內膜炎手術患者 73 例，其中男 59 例（80.8%）、女 14 例（19.2%），年齡 14～71（39.2±14.8）歲，62 例為自體瓣膜感染性心內膜炎，11 例為人工主動脈瓣膜感染性心內膜炎，11 例術中二尖瓣探及贅生物組織，6 例存在人工主動脈瓣膜瓣周漏，19 例有心臟手術病史。為避免栓塞并發癥，對于病情平穩、年齡≥50 歲患者術前行冠狀動脈 CT 掃描檢查取代冠狀動脈造影檢查。患者術前情況見表 1。
表1
73 例患者術前臨床資料
本研究中，感染性心內膜炎依據杜克診斷標準進行：凡符合 2 項主要診斷標準，或 1 項主要診斷標準和 3 項次要診斷標準，或 5 項次要診斷標準者可確診。主要診斷標準：（1）兩次血培養陽性，且病原菌完全一致，為典型的感染性心內膜炎致病菌；（2）超聲心動圖發現贅生物，或新的瓣膜關閉不全。次要診斷標準：（1）有基礎心臟病或靜脈濫用藥物史；（2）發熱，體溫>38℃；（3）血管征象：栓塞、細菌性動脈瘤、顱內出血、結膜瘀點以及 Janeway 損害；（4）免疫反應：腎小球腎炎、Osier 結節、Roth 斑以及類風濕因子陽性；（5）血培養陽性，但不符合主要診斷標準；（6）超聲心動圖發現符合感染性心內膜炎，但不符合主要診斷標準。入選患者均行經胸多普勒超聲心動圖或經食管超聲心動圖檢查，于超聲檢查中發現感染性心內膜炎特征性改變。主動脈瓣瓣葉受損或穿孔 52 例（71.2%），病變累及主動脈瓣瓣環 14 例（19.2%），瓣葉存在贅生物 16 例（21.9%），感染活動期手術 21 例（28.8%）。
1.2 手術方式
所有患者手術在中度低溫（28℃）體外循環下進行，上、下腔靜脈引流，主動脈插管灌注（68 例）或股動脈插管灌注（5 例），左室吸引器由右上肺靜脈置入，冷晶停跳液于升主動脈阻閉后由升主動脈近端切口順行性灌注左、右冠狀動脈口。
術中對所有壞死、感染組織進行徹底清除。累及瓣環的膿腫或瘺管需切開清除，局部碘伏紗球消毒后生理鹽水沖洗。所有可見贅生物組織清除后送檢。瓣環受累部分，可用自體心包戊二醛固定后剪成條索狀，用 5-0 聚丙烯線連續縫合加固修復[4]。
全組共 67 例（91.8%）患者行主動脈瓣置換術，其中 11 例患者置換生物瓣，5 例患者進行主動脈瓣、升主動脈置換及冠狀動脈移植術（Bentall 術），9 例患者行二次主動脈瓣置換術，2 例患者為原主動脈瓣機械瓣置換后，術中探及感染發生于瓣周，進行感染清除及瓣周修補。2 例（2.7%）患者在住院期間進行了第二次手術，12 例（16.4%）患者同期行二尖瓣成形術；見表 2。以上患者術中清除贅生物及感染組織術后培養均為陰性。
表2
73 例患者手術方式
1.3 隨訪
所有參與研究的患者術后接受了不短于 6 周的抗生素治療，所選抗生素均為廣譜抗生素。患者出院后列入門診隨訪隊列。平均隨訪周期為 1.2～6.9（5.2±1.8）年。
1.4 統計學分析
采用 SPSS 21.0 軟件進行數據分析，所有計量資料以均數±標準差（
±s）表示。計數資料以頻率和百分數（%）表示，組間比較采用 χ2 檢驗。采用 Kaplan-Meier 方法進行生存分析、復發及再次手術分析。采用 log-rank 檢驗對生存率進行分析。P<0.05 為差異有統計學意義。
1.5 倫理審查
本研究已通過空軍軍醫大學西京醫院醫學倫理委員會審批，批準號：KY20182052-1。
2 結果
2.1 死亡率
8 例（11.0%）患者于住院期間死亡，定義為早期死亡，其中 3 例為人工瓣膜感染性心內膜炎，人工瓣膜感染性心內膜炎與自體瓣膜心內膜炎死亡率差異有統計學意義（27.3% vs. 8.1%，P<0.05）。6 例存在膿性栓子患者中，2 例出現早期死亡，1 例為充血性心力衰竭所致死亡，1 例為出院后 1 周猝死；見表 3。邏輯回歸分析表明早期死亡與既往有心臟手術病史密切相關。
表3
18 例患者死亡原因［例/例（%）］
2.2 并發癥
術后出現發熱患者 12 例（16.4%），其中 3 例為術前無發熱癥狀患者。11 例（15.1%）術后出現低心排血量，其中 7 例在術后隨訪期中死亡，9 例在術前即存在低心排血量癥狀。4 例（5.5%）因主動脈瓣瓣環受累而進行局部心包加固，術后出現Ⅲ度房室傳導阻滯，1 例（1.4%）患者最終行永久起搏器植入。13 例（17.8%）患者出現腎功能不全，其中 5 例（6.8%）患者進行了連續腎臟替代治療。自體瓣膜病變與人工瓣膜病變患者的并發癥發生率差異有統計學意義（35.8% vs. 11.7%，P=0.018）。邏輯回歸分析表明，既往有心臟手術史［絕對危險度（OR）=7.2，95%CI 1.7～31.7，P=0.009］以及處于活動期的手術患者（OR=32.1，95%CI 3.5～297.7，P=0.002）與術后并發癥的發生具有顯著關系。
2.3 隨訪
對順利出院患者進行了最長為期 5 年的隨訪，1 例患者在隨訪 8 個月后失訪，2 例患者在出院 1 年內死亡，8 例患者在術后 5 年內死亡，患者早期院內及出院后死亡情況見表 3。
本研究中 1 年及 5 年生存率分別為92.3%±2.3% 和 84.5%±4.5%；見圖 1。自體瓣膜病變與人工瓣膜病變患者術后 5 年生存率分別為 88.6%±4.4% 和 66.7%±13.6%，差異有統計學意義（P<0.05）；見圖 2。邏輯回歸分析表明術中合并進行其它病變處理的患者與長期死亡率存在密切相關。1 年及 5 年無復發率分別為 96.8%±2.2% 和 91.6%±3.6%；見圖 3。邏輯回歸分析表明，沒有因素與復發率明顯相關。
圖1
所有隨訪患者生存曲線
圖2
自體瓣膜與人工瓣膜患者生存曲線
圖3
隨訪患者復發生存曲線
3 討論
一些病原微生物導致的感染性心內膜炎通過培養明確診斷具有一定的難度。而在一些菌血癥病例中，經培養鑒定出的微生物并非是引起感染的病原菌。另外，在一些病例中，可疑致病原并不能分離培養。引起感染性心內膜炎的主要致病菌有格蘭氏陰性細菌（嗜血菌屬等）、布魯氏菌、奈瑟球菌等，其它還有諸如格蘭氏陽性細菌、真菌以及其它病原微生物。還有報道表明一些罕見病原微生物也能引起感染性心內膜炎。許多臨床病情也可導致非感染性心內膜炎，例如腫瘤、自身免疫疾病、瓣膜手術或退行性病變等[5-7]。
相關文獻[8]表明感染性心內膜炎血培養陰性率可達 20%～60%，而在一些基礎條件較差的地區，該比率可能會更高。導致血培養陰性的原因有已治愈的心內膜炎、使用了廣譜抗生素治療、低毒性致病原以及血標本不合格等。Renzulli 等[9]報道指出圍術期應用廣譜抗生素可使超過 70% 的活動期感染患者在手術時菌血癥得到治愈。對于此類患者，其贅生物組織培養也常常為陰性。
近年來聚合酶鏈式反應（PCR）擴增細菌 DNA 成為一種診斷培養陰性感染性心內膜炎的有效方法。在此類患者中，通過術中切除的病變組織或者機械瓣進行相關分子檢測也可以精確測出致病原。分子檢測對難以培養的病原微生物也是一種有效的檢測方法[10]。Casalta 等[11]報道使用分子檢測確診 1 例自體瓣膜顆粒鏈菌感染性心內膜炎患者。
Hasegawa 等[12]對培養陰性感染性心內膜炎的臨床指標進行分析后發現此類患者的死亡率可以高達 14.3%。培養陰性感染性心內膜炎的死亡率與陽性培養結果的死亡率也具有顯著的可比性[13]。在本研究中，膿性栓子可以作為死亡率與并發癥發生率的危險因子[14]，本研究中的 2 例主動脈瓣發現膿性栓子患者最終均死亡。但在本研究中經回歸分析沒有發現心力衰竭與死亡率存在相關性。本研究中遠期死亡率與非主動脈手術相關。這主要是因為絕大多數非主動脈手術主要集中于二尖瓣，二次主動脈感染對心臟結構造成進一步破壞，影響患者的心臟儲備。在本研究中，住院死亡率和術后并發癥發生率均與既往心臟手術史相關。盡管在活動期進行感染性心內膜炎手術與住院死亡率沒有明顯關系，但經分析后發現其與遠期死亡率相關。這可以用術前患者較差的身體狀態來解釋。從表 1 中可以看出本研究中超過一半的患者在術前存在慢性心力衰竭的表現。本研究未能發現任何因素與感染復發或再次手術存在相關性。通過大樣本分析或許可以發現較為明顯的相關因素，例如 Toker 等[15]在大樣本病例研究中發現陽性培養結果與再次手術相關。本研究結果顯示，復發病例出現在既往接受過機械瓣膜置換或是出現瓣周漏的患者中，這一結果可能提示其與復發的關聯性，雖然回歸分析沒有表明這一關聯。
本研究尚缺少對一些罕見病原菌的血清學檢測，在特殊組織學染色前應進行血清學檢測以明確診斷。同時，在本研究中，并未進行真菌檢測。有報道認為對于多次復發的感染性心內膜炎以及由于感染死亡的患者應進行真菌檢測。相關真菌檢測也許可解釋一些細菌培養陰性病例。在本研究中，大多數病例經過治療在手術后均已治愈，每例患者均使用廣譜抗生素進行抗感染治療，這一治療方案較 PCR 檢測更為有效。研究得到的死亡率、復發率以及再次手術率等數據結果也證明了這一方案的有效性。
對于培養陰性主動脈瓣感染性心內膜炎患者，依據杜克診斷標準明確診斷，由于其血培養陰性結果，可能會對前期臨床治療造成困擾，仍應及早開始抗生素治療，從而預防圍術期心力衰竭、瓣葉毀損、栓塞等嚴重并發癥。對于此類患者，由于無法得到明確的病原學診斷，因此更應在控制感染的基礎上，積極尋求手術治療。有報道[16]表明，在合理應用抗生素治療 7～10 d 后，對于治療效果不明顯的患者應考慮及早手術，治療效果優于單純內科治療，本研究結果也證實了以上觀點。
總結本研究結果我們認為，培養陰性感染性心內膜炎在感染性心內膜炎患者中占有較大比例，而且其診斷與治療均存在一定的困難。我們認為此類患者以經驗性治療為主。全組患者死亡率與并發癥發生率尚可接受。已完成抗生素治療周期可能是導致患者陰性培養結果的原因。此類患者的住院死亡率與既往心臟手術相關，而長期死亡率與既往非主動脈手術相關。本組患者感染復發率與再手術率在合理范圍內，手術后遠期生存率較好，因此這類患者應在控制感染的基礎上考慮積極的手術治療以達到滿意的臨床治療效果。
利益沖突：無。
作者貢獻：董小超負責論文撰寫與部分臨床數據收集；楊金保負責臨床數據收集；段維勛負責論文部分設計；劉大偉負責隨訪數據收集；劉洋負責數據分析；俞世強負責論文總體設計。
細菌培養結果為陰性的感染性心內膜炎最早于 1909 年由 Osler 等報道[1]。對于感染性心內膜炎患者，通過血培養及相關感染組織培養確定病原菌對指導抗菌素使用以及后續治療具有重要意義。有報道[2]提示對于血培養為陰性的主動脈瓣感染性心內膜炎，其致死因素存在多樣性。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
回顧性分析本單位 2013 年 1 月至 2018 年 1 月收治的 73 例細菌培養陰性主動脈瓣感染性心內膜炎手術患者的臨床資料。患者分類按改良 Aranki 標準分為活動期、治愈期、自體瓣膜感染及人工瓣膜感染的培養陰性感染性心內膜炎[3]。活動期患者定義為在圍術期具有發熱和白細胞增多，或在完成一個標準抗生素治療周期前需要手術治療的患者。治愈期患者定義為手術前已完成抗生素治療周期，沒有發熱、白細胞增多等活動性感染征象。自體瓣膜感染的培養陰性感染性心內膜炎定義為術前多次血培養結果以及術后取出的感染瓣膜組織或贅生物培養后結果為陰性，此類患者多于術前出現反流性雜音，充血性心力衰竭或者于心臟超聲發現瓣葉贅生物。人工瓣膜感染的培養陰性感染性心內膜炎定義為感染發生在生物或機械人工瓣膜上。受損瓣葉及瓣周組織的顯微病理檢測可作為感染性心內膜炎的急性或慢性炎性病變證據。
本研究對象為主動脈瓣感染性心內膜炎手術患者 73 例，其中男 59 例（80.8%）、女 14 例（19.2%），年齡 14～71（39.2±14.8）歲，62 例為自體瓣膜感染性心內膜炎，11 例為人工主動脈瓣膜感染性心內膜炎，11 例術中二尖瓣探及贅生物組織，6 例存在人工主動脈瓣膜瓣周漏，19 例有心臟手術病史。為避免栓塞并發癥，對于病情平穩、年齡≥50 歲患者術前行冠狀動脈 CT 掃描檢查取代冠狀動脈造影檢查。患者術前情況見表 1。
表1
73 例患者術前臨床資料
本研究中，感染性心內膜炎依據杜克診斷標準進行：凡符合 2 項主要診斷標準，或 1 項主要診斷標準和 3 項次要診斷標準，或 5 項次要診斷標準者可確診。主要診斷標準：（1）兩次血培養陽性，且病原菌完全一致，為典型的感染性心內膜炎致病菌；（2）超聲心動圖發現贅生物，或新的瓣膜關閉不全。次要診斷標準：（1）有基礎心臟病或靜脈濫用藥物史；（2）發熱，體溫>38℃；（3）血管征象：栓塞、細菌性動脈瘤、顱內出血、結膜瘀點以及 Janeway 損害；（4）免疫反應：腎小球腎炎、Osier 結節、Roth 斑以及類風濕因子陽性；（5）血培養陽性，但不符合主要診斷標準；（6）超聲心動圖發現符合感染性心內膜炎，但不符合主要診斷標準。入選患者均行經胸多普勒超聲心動圖或經食管超聲心動圖檢查，于超聲檢查中發現感染性心內膜炎特征性改變。主動脈瓣瓣葉受損或穿孔 52 例（71.2%），病變累及主動脈瓣瓣環 14 例（19.2%），瓣葉存在贅生物 16 例（21.9%），感染活動期手術 21 例（28.8%）。
1.2 手術方式
所有患者手術在中度低溫（28℃）體外循環下進行，上、下腔靜脈引流，主動脈插管灌注（68 例）或股動脈插管灌注（5 例），左室吸引器由右上肺靜脈置入，冷晶停跳液于升主動脈阻閉后由升主動脈近端切口順行性灌注左、右冠狀動脈口。
術中對所有壞死、感染組織進行徹底清除。累及瓣環的膿腫或瘺管需切開清除，局部碘伏紗球消毒后生理鹽水沖洗。所有可見贅生物組織清除后送檢。瓣環受累部分，可用自體心包戊二醛固定后剪成條索狀，用 5-0 聚丙烯線連續縫合加固修復[4]。
全組共 67 例（91.8%）患者行主動脈瓣置換術，其中 11 例患者置換生物瓣，5 例患者進行主動脈瓣、升主動脈置換及冠狀動脈移植術（Bentall 術），9 例患者行二次主動脈瓣置換術，2 例患者為原主動脈瓣機械瓣置換后，術中探及感染發生于瓣周，進行感染清除及瓣周修補。2 例（2.7%）患者在住院期間進行了第二次手術，12 例（16.4%）患者同期行二尖瓣成形術；見表 2。以上患者術中清除贅生物及感染組織術后培養均為陰性。
表2
73 例患者手術方式
1.3 隨訪
所有參與研究的患者術后接受了不短于 6 周的抗生素治療，所選抗生素均為廣譜抗生素。患者出院后列入門診隨訪隊列。平均隨訪周期為 1.2～6.9（5.2±1.8）年。
1.4 統計學分析
采用 SPSS 21.0 軟件進行數據分析，所有計量資料以均數±標準差（±s）表示。計數資料以頻率和百分數（%）表示，組間比較采用 χ2 檢驗。采用 Kaplan-Meier 方法進行生存分析、復發及再次手術分析。采用 log-rank 檢驗對生存率進行分析。P<0.05 為差異有統計學意義。
1.5 倫理審查
本研究已通過空軍軍醫大學西京醫院醫學倫理委員會審批，批準號：KY20182052-1。
2 結果
2.1 死亡率
8 例（11.0%）患者于住院期間死亡，定義為早期死亡，其中 3 例為人工瓣膜感染性心內膜炎，人工瓣膜感染性心內膜炎與自體瓣膜心內膜炎死亡率差異有統計學意義（27.3% vs. 8.1%，P<0.05）。6 例存在膿性栓子患者中，2 例出現早期死亡，1 例為充血性心力衰竭所致死亡，1 例為出院后 1 周猝死；見表 3。邏輯回歸分析表明早期死亡與既往有心臟手術病史密切相關。
表3
18 例患者死亡原因［例/例（%）］
2.2 并發癥
術后出現發熱患者 12 例（16.4%），其中 3 例為術前無發熱癥狀患者。11 例（15.1%）術后出現低心排血量，其中 7 例在術后隨訪期中死亡，9 例在術前即存在低心排血量癥狀。4 例（5.5%）因主動脈瓣瓣環受累而進行局部心包加固，術后出現Ⅲ度房室傳導阻滯，1 例（1.4%）患者最終行永久起搏器植入。13 例（17.8%）患者出現腎功能不全，其中 5 例（6.8%）患者進行了連續腎臟替代治療。自體瓣膜病變與人工瓣膜病變患者的并發癥發生率差異有統計學意義（35.8% vs. 11.7%，P=0.018）。邏輯回歸分析表明，既往有心臟手術史［絕對危險度（OR）=7.2，95%CI 1.7～31.7，P=0.009］以及處于活動期的手術患者（OR=32.1，95%CI 3.5～297.7，P=0.002）與術后并發癥的發生具有顯著關系。
2.3 隨訪
對順利出院患者進行了最長為期 5 年的隨訪，1 例患者在隨訪 8 個月后失訪，2 例患者在出院 1 年內死亡，8 例患者在術后 5 年內死亡，患者早期院內及出院后死亡情況見表 3。
本研究中 1 年及 5 年生存率分別為92.3%±2.3% 和 84.5%±4.5%；見圖 1。自體瓣膜病變與人工瓣膜病變患者術后 5 年生存率分別為 88.6%±4.4% 和 66.7%±13.6%，差異有統計學意義（P<0.05）；見圖 2。邏輯回歸分析表明術中合并進行其它病變處理的患者與長期死亡率存在密切相關。1 年及 5 年無復發率分別為 96.8%±2.2% 和 91.6%±3.6%；見圖 3。邏輯回歸分析表明，沒有因素與復發率明顯相關。
圖1
所有隨訪患者生存曲線
圖2
自體瓣膜與人工瓣膜患者生存曲線
圖3
隨訪患者復發生存曲線
3 討論
一些病原微生物導致的感染性心內膜炎通過培養明確診斷具有一定的難度。而在一些菌血癥病例中，經培養鑒定出的微生物并非是引起感染的病原菌。另外，在一些病例中，可疑致病原并不能分離培養。引起感染性心內膜炎的主要致病菌有格蘭氏陰性細菌（嗜血菌屬等）、布魯氏菌、奈瑟球菌等，其它還有諸如格蘭氏陽性細菌、真菌以及其它病原微生物。還有報道表明一些罕見病原微生物也能引起感染性心內膜炎。許多臨床病情也可導致非感染性心內膜炎，例如腫瘤、自身免疫疾病、瓣膜手術或退行性病變等[5-7]。
相關文獻[8]表明感染性心內膜炎血培養陰性率可達 20%～60%，而在一些基礎條件較差的地區，該比率可能會更高。導致血培養陰性的原因有已治愈的心內膜炎、使用了廣譜抗生素治療、低毒性致病原以及血標本不合格等。Renzulli 等[9]報道指出圍術期應用廣譜抗生素可使超過 70% 的活動期感染患者在手術時菌血癥得到治愈。對于此類患者，其贅生物組織培養也常常為陰性。
近年來聚合酶鏈式反應（PCR）擴增細菌 DNA 成為一種診斷培養陰性感染性心內膜炎的有效方法。在此類患者中，通過術中切除的病變組織或者機械瓣進行相關分子檢測也可以精確測出致病原。分子檢測對難以培養的病原微生物也是一種有效的檢測方法[10]。Casalta 等[11]報道使用分子檢測確診 1 例自體瓣膜顆粒鏈菌感染性心內膜炎患者。
Hasegawa 等[12]對培養陰性感染性心內膜炎的臨床指標進行分析后發現此類患者的死亡率可以高達 14.3%。培養陰性感染性心內膜炎的死亡率與陽性培養結果的死亡率也具有顯著的可比性[13]。在本研究中，膿性栓子可以作為死亡率與并發癥發生率的危險因子[14]，本研究中的 2 例主動脈瓣發現膿性栓子患者最終均死亡。但在本研究中經回歸分析沒有發現心力衰竭與死亡率存在相關性。本研究中遠期死亡率與非主動脈手術相關。這主要是因為絕大多數非主動脈手術主要集中于二尖瓣，二次主動脈感染對心臟結構造成進一步破壞，影響患者的心臟儲備。在本研究中，住院死亡率和術后并發癥發生率均與既往心臟手術史相關。盡管在活動期進行感染性心內膜炎手術與住院死亡率沒有明顯關系，但經分析后發現其與遠期死亡率相關。這可以用術前患者較差的身體狀態來解釋。從表 1 中可以看出本研究中超過一半的患者在術前存在慢性心力衰竭的表現。本研究未能發現任何因素與感染復發或再次手術存在相關性。通過大樣本分析或許可以發現較為明顯的相關因素，例如 Toker 等[15]在大樣本病例研究中發現陽性培養結果與再次手術相關。本研究結果顯示，復發病例出現在既往接受過機械瓣膜置換或是出現瓣周漏的患者中，這一結果可能提示其與復發的關聯性，雖然回歸分析沒有表明這一關聯。
本研究尚缺少對一些罕見病原菌的血清學檢測，在特殊組織學染色前應進行血清學檢測以明確診斷。同時，在本研究中，并未進行真菌檢測。有報道認為對于多次復發的感染性心內膜炎以及由于感染死亡的患者應進行真菌檢測。相關真菌檢測也許可解釋一些細菌培養陰性病例。在本研究中，大多數病例經過治療在手術后均已治愈，每例患者均使用廣譜抗生素進行抗感染治療，這一治療方案較 PCR 檢測更為有效。研究得到的死亡率、復發率以及再次手術率等數據結果也證明了這一方案的有效性。
對于培養陰性主動脈瓣感染性心內膜炎患者，依據杜克診斷標準明確診斷，由于其血培養陰性結果，可能會對前期臨床治療造成困擾，仍應及早開始抗生素治療，從而預防圍術期心力衰竭、瓣葉毀損、栓塞等嚴重并發癥。對于此類患者，由于無法得到明確的病原學診斷，因此更應在控制感染的基礎上，積極尋求手術治療。有報道[16]表明，在合理應用抗生素治療 7～10 d 后，對于治療效果不明顯的患者應考慮及早手術，治療效果優于單純內科治療，本研究結果也證實了以上觀點。
總結本研究結果我們認為，培養陰性感染性心內膜炎在感染性心內膜炎患者中占有較大比例，而且其診斷與治療均存在一定的困難。我們認為此類患者以經驗性治療為主。全組患者死亡率與并發癥發生率尚可接受。已完成抗生素治療周期可能是導致患者陰性培養結果的原因。此類患者的住院死亡率與既往心臟手術相關，而長期死亡率與既往非主動脈手術相關。本組患者感染復發率與再手術率在合理范圍內，手術后遠期生存率較好，因此這類患者應在控制感染的基礎上考慮積極的手術治療以達到滿意的臨床治療效果。
利益沖突：無。
作者貢獻：董小超負責論文撰寫與部分臨床數據收集；楊金保負責臨床數據收集；段維勛負責論文部分設計；劉大偉負責隨訪數據收集；劉洋負責數據分析；俞世強負責論文總體設計。
