引用本文： 宋毅杰, 陳楠, 王子淮, 周健, 楊振宇, 劉倫旭. 經氣腔內播散與肺腺癌臨床病理特征及預后關系的系統評價與 Meta 分析. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2019, 26(7): 625-632. doi: 10.7507/1007-4848.201904051 復制
肺癌仍然是全球女性死亡率最高、男性發病率和死亡率最高的惡性腫瘤[1]。肺癌分為小細胞肺癌和非小細胞肺癌（NSCLC）。其中，肺腺癌是非小細胞肺癌中最常見的組織學亞型[2]。雖然目前肺腺癌的診治有了明顯進展，然而肺腺癌預后仍存在很大差異性[3]。篩查和鑒定肺腺癌術后預后因素，提前篩選出高風險肺腺癌人群進行治療有助于提高肺腺癌預后[3]。目前在研究的影響肺腺癌術后預后的因素包括患者的腫瘤特征，如 CT 上實性成分比例、TNM 分期、血清癌胚抗原（CEA）水平等[4]，可以根據這些特征提前制定合適的手術方式或術后輔助治療方式，以減少術后復發。目前對預后因素的鑒定仍不確定，因此，進一步尋找有效預后因素具有重要意義。
近年，不斷出現肺腺癌在氣腔內播散（STAS）的研究[5-15]，這有可能為我們提供了與術后復發相關的另一重要因素。在 2015 年世界衛生組織（WHO）指南[16]中提出，STAS 是一種位于腫瘤主體邊緣之外而被肺實質包圍且位于氣腔內的癌細胞團，腫瘤病理類型常為微乳頭型或實體型。一些作者認為 STAS 與行亞肺葉切除的早期肺腺癌術后復發有關[5, 17]。而對于肺葉切除，有研究者認為 STAS 是不良預后因素[11]，而其他研究者則認為沒有影響[5, 17]。目前僅有個別 Meta 分析[18]探討了非小細胞肺癌中 STAS 與預后的關系，尚無系統評價/Meta 分析探究在肺腺癌中 STAS 與患者預后的關系，特別是分別討論接受肺葉切除術或亞肺葉切除術的早期肺腺癌。因此，本研究通過系統評價與 Meta 分析的方法，評估 STAS 對預后的影響以及評價其相關因素，為肺腺癌的手術及治療決策提供證據。
1 資料與方法
1.1 納入和排除標準
納入標準：（1）研究類型：肺腺癌 STAS 與預后或臨床病理特征關系的隊列研究；（2）研究對象：行根治性手術切除，術后分期、種族、國籍、性別、年齡不限，無合并疾病；（3）干預措施：通過醫生經驗及國際指南為依據，選擇合適的手術切除方式；（4）結局指標：術后最終病理結果為 STAS 陽性或陰性。
排除標準：（1）非中、英文文獻；（2）重復發表的文獻；（3）手術個案報道、文獻回顧、期刊社論及綜述性文獻；（4）非發表于核心期刊及其以上級別的期刊研究；（5）無相關結局指標數據的研究；（6）沒有確定數據資料的研究。
1.2 檢索策略
計算機檢索 PubMed、EMbase 和 Web of Science 數據庫，檢索時間均從建庫至 2019 年 3 月，收集關于肺腺癌 STAS 與預后或臨床病理特征關系的研究，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲得相關文獻。檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式，英文檢索詞包括 spread through air spaces、STAS、intra-alveolar tumor spread、air space invasion、lung cancer、lung neoplasm、lung adenocarcinomas、non-small cell lung cancer、NSCLC 等。
1.3 文獻篩選及資料提取
由兩位研究人員獨立篩選文獻、提取數據并進行交叉核對，遇到分歧則與第三位研究人員討論解決。缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀題目及摘要，排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀文獻全文，以確定最終是否納入。資料提取內容包括：第一作者的姓氏、出版年份、研究對象來源、研究時間、樣本量、分期、患者臨床病理特點、手術類型、隨訪時間等特征。
1.4 文獻方法學質量評價
隊列研究獨立采用紐卡斯爾-渥太華量表（NOS）進行質量評價，評價內容包括：（1）研究人群選擇；（2）組間可比性；（3）暴露因素測量。NOS 評分 6 分以上為高質量研究。
1.5 統計學分析
通過 STATA 12.0（Stata Corporation，Texas，US）完成數據分析。采用 HR 及 95%CI 來評估肺腺癌 STAS 對 OS 和 DFS 的影響。采用比值比（OR）或均數差（MD）及其 95%CI 來評估肺腺癌 STAS 與臨床病理特征的關系。納入研究的異質性采用 Q 檢驗和 I2 檢驗，I2>50% 認為存在異質性。當存在異質性時時，采用隨機效應模型進行數據合并；否則，我們選擇固定效應模型。潛在發表偏倚采用 Egger 氏檢驗和 Begg 氏檢驗進行評估。P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
從不同的數據庫中總共確定了 144 篇研究。無關的結果（包括重復）被排除在外。仔細審查了 35 篇候選研究的全文，其中 10 篇研究被排除。最終納入 20 篇原始研究[5, 7-9, 11-12, 14, 17, 19-30]。檢索流程圖見圖 1。納入研究的臨床特征見表 1。最終有 6 225 例患者（其中 STAS 陽性患者 2 471 例，STAS 陰性患者 3 754 例）納入分析。入選文獻整體質量較高，NOS 評分為 6 分及 6 分以上；見表 2。
圖1
文獻篩選流程圖
表1
納入研究的主要特征
表2
納入 20 個隊列研究的 NOS 評分
2.2 Meta 分析結果
2.2.1 STAS 與臨床及 CT 特征的關系
男性（OR=1.388，95%CI 1.136～1.696，P=0.001）、無吸煙史（OR=0.676，95%CI 0.544～0.840，P<0.001）、異常 CEA 水平（OR=2.106，95%CI 1.329～3.338，P=0.002）以及支氣管含氣征陰性（OR=0.682，95%CI 0.472～0.985，P=0.041）等與 STAS 顯著相關，見表 3。
表3
與 STAS 相關的臨床病理學特征
2.2.2 STAS 與病理情況及驅動基因突變的關系
病理 T2～T4 期患者比 T1 期患者有更多 STAS 陽性可能（OR=0.626，95%CI 0.517～0.758，P<0.001）。同時，N1～3 期患者比 N0 期有更多 STAS 陽性可能（OR=0.436，95%CI 0.286～0.664，P<0.001）。STAS 陽性在病理Ⅱ～Ⅳ期較病理Ⅰ期更為多見（OR=0.380，95%CI 0.276～0.523，P<0.001）。胸膜侵襲（OR=0.557，95%CI 0.401～0.774，P<0.001）、淋巴管侵襲（OR=0.271，95%CI 0.168～0.436，P<0.001）、血管侵犯（OR=0.418，95%CI 0.254～0.688，P=0.001）、周圍神經的侵襲（OR=0.367，95%CI 0.136～0.995，P=0.049）和壞死（OR=0.379，95% CI 0.236～0.610，P<0.001）等因素導致更多 STAS 陽性的可能。11 項研究集中于研究肺腺癌亞型與 STAS 陽性的相關性。貼壁型生長模式（OR=4.708，95%CI 2.823～7.852，P<0.001）預示著更少腺癌 STAS 可能，而乳頭狀生長模式（OR=0.663，95%CI 0.553～0.795，P<0.001）、微乳頭狀生長模式（OR=0.130，95%CI 0.096～0.176，P<0.001）和實體型生長模式（OR=0.514，95%CI 0.345～0.767，P=0.001）患者的 STAS 陽性率較高。在驅動基因突變中，EGFR 突變（OR=0.542，95%CI 0.339～0.864，P=0.010）和 ALK 重排（OR=3.89，95%CI 2.216～6.828，P<0.001）均與 STAS 顯著相關。
2.2.3 STAS 對 RFS 和 OS 的作用
最終有 16 項研究通過多因素分析探討了 STAS 對 RFS 的影響 （表 4）。結果表明，STAS 陽性與不良 RFS 有明顯相關性（HR=1.960，95%CI 1.718～2.237，P<0.001，圖 2）。進一步亞組分析顯示，在人種（亞洲人/非亞洲人）、樣本量（<300/≥300）、分期（Ⅰ期/混合分期）亞組中，STAS 均與 RFS 顯著相關。
表4
腫瘤中 STAS 與 OS 和 RFS 的聯系
圖2
STAS 與 RFS 和 OS 的聯系
a：RFS；b：OS
共有 12 篇研究報道了 STAS 對 OS 的影響。STAS 陽性也與不良 OS 密切相關（HR=1.891，95%CI 1.389～2.574，P<0.001，圖 2）。在 STAS 的亞組分析中，我們的結果表明亞洲人、樣本量（包括樣本量<300/≥300）、腫瘤分期（包括Ⅰ期及混合分期）亞組中，STAS 均對 OS 有顯著影響，而非亞洲人則對 OS 的影響差異無統計學意義。
2.2.4 STAS 在Ⅰ期肺腺癌不同亞組中與 RFS 和 OS 的聯系
我們單獨對Ⅰ期肺腺癌進行了亞組分析，結果顯示直徑<2 cm（HR=2.344，95%CI 1.703～3.225，P<0.001，表 4）以及直徑>2 cm（HR=2.571，95%CI 1.559～4.238，P<0.001），行肺葉切除（HR=1.636，95%CI 1.258～2.127，P<0.001）以及行亞肺葉切除（HR=3.549，95%CI 2.092～6.021，P<0.001）的Ⅰ期肺腺癌中 STAS 對 RFS 有不良影響（圖 3）。同樣，直徑<2 cm（HR=2.489，95%CI 1.333～4.648，P=0.004）以及直徑>2 cm（HR=4.162，95%CI 2.287～7.575，P<0.001）也顯示 STAS 對 OS 有不良影響（表 4）。
圖3
STAS 在 Ⅰ 期腺癌手術中與 RFS 的聯系
a：肺葉切除術；b：亞肺葉切除術
2.3 偏倚分析
采用 Begg 氏漏斗圖和 Egger 氏檢驗方法對納入的研究進行發表偏倚的分析，剔除所有研究進行敏感性分析，未發現結果有重要變化，表明本研究分析的穩定性好，不存在明顯發表偏倚。
3 討論
肺腺癌的治療仍然很棘手，特別是對于不同影像學特征或病理亞型腺癌。手術是早期腺癌的首選治療方案，復發率或生存率則不盡相同[3]。2015 年以來，有研究陸續報道 STAS 在肺腺癌中是提示預后不良的因素[5-15]，且在早期腺癌中也發現 STAS[17]。因此，對各種肺腺癌患者 STAS 情況的全面了解有助于制定腺癌治療的策略和對預后的進一步了解。
我們的Meta 分析結果表明，STAS 陽性的肺腺癌患者明顯與不良 RFS 和 OS 有關。在亞組分析中，在亞洲人、樣本量（包括樣本量<300/≥300）、Ⅰ期、Ⅰ期<2 cm、Ⅰ期>2 cm 亞組中，STAS 對 OS 與 RFS 均有顯著性影響。此外，在對 Ⅰ期腺癌手術切除方式的亞組分析中，我們發現不管行肺葉切除術或亞肺葉切除術，STAS 陽性均與不良的 RFS 密切相關。因此，即使行肺葉切除術的病理Ⅰ期患者，STAS 陽性可能作為術后輔助治療的指征。
然而在納入研究中，Kadota 等[5]指出，STAS 陽性與亞肺葉切除的高復發風險獨立相關，但與行肺葉切除無關。Ren 等[18]的研究也支持這一觀點。但 Kadota 等[5]并沒有進一步驗證兩種手術類型的切緣距離與 STAS 陽性的關系。Ren 等[17]發現，當手術切緣距離超過 1.5 cm 時，手術切緣不再存在 STAS 陽性情況。在納入的 Morimoto 等[7]的研究對鏡下標本研究顯示，STAS 病灶最遠距離到腫瘤邊緣距離平均（7.3±0.8）mm，表明術中足夠切緣的必要性。手術邊緣距離可能應足夠寬，以避免潛在的 STAS 陽性切緣。
我們的研究還發現男性、有吸煙史、有肺癌家族史、異常 CEA 水平、支氣管充氣征陰性等特征均與 STAS 陽性相關。這些相關術前特征可能可以幫助我們術前評估患者 STAS 的可能，有助于術中手術切緣的選擇。在可能的機制方面， STAS 作為一種生物學行為[25-27]，其發生可能與腫瘤基因及所接受外環境相關[27]，不同腫瘤基因突變或者接受不同的外環境可能單獨或協同影響 STAS 的發生[14, 22, 29]，具體機制還期待未來進一步研究。
本研究仍存在一些不足之處。首先，在 OS 的 HR 合并后其異質性是顯著的。異質性的潛在原因包括種族差異、部分研究規模偏小、患者來源等等。其次，由于我們只收錄了英文出版物，因此存在潛在的語言偏倚風險。
綜上所述，本研究結果顯示 STAS 在肺腺癌患者中相關的預測因素及潛在的預后作用。在腺癌患者中，STAS 陽性與不良的 RFS、OS 密切相關，并鑒定了與腺癌 STAS 相關的臨床病理特征。而且，在單獨對Ⅰ期肺腺癌亞組分析后表明，無論Ⅰ期腺癌大小（直徑<2 cm 或>2 cm）以及Ⅰ 期腺癌行亞肺葉切除或肺葉切除， STAS 對 RFS 均有不良影響；Ⅰ期腺癌直徑<2 cm 或>2 cm 的亞組分析，同樣說明 STAS 對 OS 有不良影響。進一步的標準化研究和更大的樣本量以驗證結論是必要的。
利益沖突：無。
肺癌仍然是全球女性死亡率最高、男性發病率和死亡率最高的惡性腫瘤[1]。肺癌分為小細胞肺癌和非小細胞肺癌（NSCLC）。其中，肺腺癌是非小細胞肺癌中最常見的組織學亞型[2]。雖然目前肺腺癌的診治有了明顯進展，然而肺腺癌預后仍存在很大差異性[3]。篩查和鑒定肺腺癌術后預后因素，提前篩選出高風險肺腺癌人群進行治療有助于提高肺腺癌預后[3]。目前在研究的影響肺腺癌術后預后的因素包括患者的腫瘤特征，如 CT 上實性成分比例、TNM 分期、血清癌胚抗原（CEA）水平等[4]，可以根據這些特征提前制定合適的手術方式或術后輔助治療方式，以減少術后復發。目前對預后因素的鑒定仍不確定，因此，進一步尋找有效預后因素具有重要意義。
近年，不斷出現肺腺癌在氣腔內播散（STAS）的研究[5-15]，這有可能為我們提供了與術后復發相關的另一重要因素。在 2015 年世界衛生組織（WHO）指南[16]中提出，STAS 是一種位于腫瘤主體邊緣之外而被肺實質包圍且位于氣腔內的癌細胞團，腫瘤病理類型常為微乳頭型或實體型。一些作者認為 STAS 與行亞肺葉切除的早期肺腺癌術后復發有關[5, 17]。而對于肺葉切除，有研究者認為 STAS 是不良預后因素[11]，而其他研究者則認為沒有影響[5, 17]。目前僅有個別 Meta 分析[18]探討了非小細胞肺癌中 STAS 與預后的關系，尚無系統評價/Meta 分析探究在肺腺癌中 STAS 與患者預后的關系，特別是分別討論接受肺葉切除術或亞肺葉切除術的早期肺腺癌。因此，本研究通過系統評價與 Meta 分析的方法，評估 STAS 對預后的影響以及評價其相關因素，為肺腺癌的手術及治療決策提供證據。
1 資料與方法
1.1 納入和排除標準
納入標準：（1）研究類型：肺腺癌 STAS 與預后或臨床病理特征關系的隊列研究；（2）研究對象：行根治性手術切除，術后分期、種族、國籍、性別、年齡不限，無合并疾病；（3）干預措施：通過醫生經驗及國際指南為依據，選擇合適的手術切除方式；（4）結局指標：術后最終病理結果為 STAS 陽性或陰性。
排除標準：（1）非中、英文文獻；（2）重復發表的文獻；（3）手術個案報道、文獻回顧、期刊社論及綜述性文獻；（4）非發表于核心期刊及其以上級別的期刊研究；（5）無相關結局指標數據的研究；（6）沒有確定數據資料的研究。
1.2 檢索策略
計算機檢索 PubMed、EMbase 和 Web of Science 數據庫，檢索時間均從建庫至 2019 年 3 月，收集關于肺腺癌 STAS 與預后或臨床病理特征關系的研究，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲得相關文獻。檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式，英文檢索詞包括 spread through air spaces、STAS、intra-alveolar tumor spread、air space invasion、lung cancer、lung neoplasm、lung adenocarcinomas、non-small cell lung cancer、NSCLC 等。
1.3 文獻篩選及資料提取
由兩位研究人員獨立篩選文獻、提取數據并進行交叉核對，遇到分歧則與第三位研究人員討論解決。缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀題目及摘要，排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀文獻全文，以確定最終是否納入。資料提取內容包括：第一作者的姓氏、出版年份、研究對象來源、研究時間、樣本量、分期、患者臨床病理特點、手術類型、隨訪時間等特征。
1.4 文獻方法學質量評價
隊列研究獨立采用紐卡斯爾-渥太華量表（NOS）進行質量評價，評價內容包括：（1）研究人群選擇；（2）組間可比性；（3）暴露因素測量。NOS 評分 6 分以上為高質量研究。
1.5 統計學分析
通過 STATA 12.0（Stata Corporation，Texas，US）完成數據分析。采用 HR 及 95%CI 來評估肺腺癌 STAS 對 OS 和 DFS 的影響。采用比值比（OR）或均數差（MD）及其 95%CI 來評估肺腺癌 STAS 與臨床病理特征的關系。納入研究的異質性采用 Q 檢驗和 I2 檢驗，I2>50% 認為存在異質性。當存在異質性時時，采用隨機效應模型進行數據合并；否則，我們選擇固定效應模型。潛在發表偏倚采用 Egger 氏檢驗和 Begg 氏檢驗進行評估。P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
從不同的數據庫中總共確定了 144 篇研究。無關的結果（包括重復）被排除在外。仔細審查了 35 篇候選研究的全文，其中 10 篇研究被排除。最終納入 20 篇原始研究[5, 7-9, 11-12, 14, 17, 19-30]。檢索流程圖見圖 1。納入研究的臨床特征見表 1。最終有 6 225 例患者（其中 STAS 陽性患者 2 471 例，STAS 陰性患者 3 754 例）納入分析。入選文獻整體質量較高，NOS 評分為 6 分及 6 分以上；見表 2。
圖1
文獻篩選流程圖
表1
納入研究的主要特征
表2
納入 20 個隊列研究的 NOS 評分
2.2 Meta 分析結果
2.2.1 STAS 與臨床及 CT 特征的關系
男性（OR=1.388，95%CI 1.136～1.696，P=0.001）、無吸煙史（OR=0.676，95%CI 0.544～0.840，P<0.001）、異常 CEA 水平（OR=2.106，95%CI 1.329～3.338，P=0.002）以及支氣管含氣征陰性（OR=0.682，95%CI 0.472～0.985，P=0.041）等與 STAS 顯著相關，見表 3。
表3
與 STAS 相關的臨床病理學特征
2.2.2 STAS 與病理情況及驅動基因突變的關系
病理 T2～T4 期患者比 T1 期患者有更多 STAS 陽性可能（OR=0.626，95%CI 0.517～0.758，P<0.001）。同時，N1～3 期患者比 N0 期有更多 STAS 陽性可能（OR=0.436，95%CI 0.286～0.664，P<0.001）。STAS 陽性在病理Ⅱ～Ⅳ期較病理Ⅰ期更為多見（OR=0.380，95%CI 0.276～0.523，P<0.001）。胸膜侵襲（OR=0.557，95%CI 0.401～0.774，P<0.001）、淋巴管侵襲（OR=0.271，95%CI 0.168～0.436，P<0.001）、血管侵犯（OR=0.418，95%CI 0.254～0.688，P=0.001）、周圍神經的侵襲（OR=0.367，95%CI 0.136～0.995，P=0.049）和壞死（OR=0.379，95% CI 0.236～0.610，P<0.001）等因素導致更多 STAS 陽性的可能。11 項研究集中于研究肺腺癌亞型與 STAS 陽性的相關性。貼壁型生長模式（OR=4.708，95%CI 2.823～7.852，P<0.001）預示著更少腺癌 STAS 可能，而乳頭狀生長模式（OR=0.663，95%CI 0.553～0.795，P<0.001）、微乳頭狀生長模式（OR=0.130，95%CI 0.096～0.176，P<0.001）和實體型生長模式（OR=0.514，95%CI 0.345～0.767，P=0.001）患者的 STAS 陽性率較高。在驅動基因突變中，EGFR 突變（OR=0.542，95%CI 0.339～0.864，P=0.010）和 ALK 重排（OR=3.89，95%CI 2.216～6.828，P<0.001）均與 STAS 顯著相關。
2.2.3 STAS 對 RFS 和 OS 的作用
最終有 16 項研究通過多因素分析探討了 STAS 對 RFS 的影響 （表 4）。結果表明，STAS 陽性與不良 RFS 有明顯相關性（HR=1.960，95%CI 1.718～2.237，P<0.001，圖 2）。進一步亞組分析顯示，在人種（亞洲人/非亞洲人）、樣本量（<300/≥300）、分期（Ⅰ期/混合分期）亞組中，STAS 均與 RFS 顯著相關。
表4
腫瘤中 STAS 與 OS 和 RFS 的聯系
圖2
STAS 與 RFS 和 OS 的聯系
a：RFS；b：OS
共有 12 篇研究報道了 STAS 對 OS 的影響。STAS 陽性也與不良 OS 密切相關（HR=1.891，95%CI 1.389～2.574，P<0.001，圖 2）。在 STAS 的亞組分析中，我們的結果表明亞洲人、樣本量（包括樣本量<300/≥300）、腫瘤分期（包括Ⅰ期及混合分期）亞組中，STAS 均對 OS 有顯著影響，而非亞洲人則對 OS 的影響差異無統計學意義。
2.2.4 STAS 在Ⅰ期肺腺癌不同亞組中與 RFS 和 OS 的聯系
我們單獨對Ⅰ期肺腺癌進行了亞組分析，結果顯示直徑<2 cm（HR=2.344，95%CI 1.703～3.225，P<0.001，表 4）以及直徑>2 cm（HR=2.571，95%CI 1.559～4.238，P<0.001），行肺葉切除（HR=1.636，95%CI 1.258～2.127，P<0.001）以及行亞肺葉切除（HR=3.549，95%CI 2.092～6.021，P<0.001）的Ⅰ期肺腺癌中 STAS 對 RFS 有不良影響（圖 3）。同樣，直徑<2 cm（HR=2.489，95%CI 1.333～4.648，P=0.004）以及直徑>2 cm（HR=4.162，95%CI 2.287～7.575，P<0.001）也顯示 STAS 對 OS 有不良影響（表 4）。
圖3
STAS 在 Ⅰ 期腺癌手術中與 RFS 的聯系
a：肺葉切除術；b：亞肺葉切除術
2.3 偏倚分析
采用 Begg 氏漏斗圖和 Egger 氏檢驗方法對納入的研究進行發表偏倚的分析，剔除所有研究進行敏感性分析，未發現結果有重要變化，表明本研究分析的穩定性好，不存在明顯發表偏倚。
3 討論
肺腺癌的治療仍然很棘手，特別是對于不同影像學特征或病理亞型腺癌。手術是早期腺癌的首選治療方案，復發率或生存率則不盡相同[3]。2015 年以來，有研究陸續報道 STAS 在肺腺癌中是提示預后不良的因素[5-15]，且在早期腺癌中也發現 STAS[17]。因此，對各種肺腺癌患者 STAS 情況的全面了解有助于制定腺癌治療的策略和對預后的進一步了解。
我們的Meta 分析結果表明，STAS 陽性的肺腺癌患者明顯與不良 RFS 和 OS 有關。在亞組分析中，在亞洲人、樣本量（包括樣本量<300/≥300）、Ⅰ期、Ⅰ期<2 cm、Ⅰ期>2 cm 亞組中，STAS 對 OS 與 RFS 均有顯著性影響。此外，在對 Ⅰ期腺癌手術切除方式的亞組分析中，我們發現不管行肺葉切除術或亞肺葉切除術，STAS 陽性均與不良的 RFS 密切相關。因此，即使行肺葉切除術的病理Ⅰ期患者，STAS 陽性可能作為術后輔助治療的指征。
然而在納入研究中，Kadota 等[5]指出，STAS 陽性與亞肺葉切除的高復發風險獨立相關，但與行肺葉切除無關。Ren 等[18]的研究也支持這一觀點。但 Kadota 等[5]并沒有進一步驗證兩種手術類型的切緣距離與 STAS 陽性的關系。Ren 等[17]發現，當手術切緣距離超過 1.5 cm 時，手術切緣不再存在 STAS 陽性情況。在納入的 Morimoto 等[7]的研究對鏡下標本研究顯示，STAS 病灶最遠距離到腫瘤邊緣距離平均（7.3±0.8）mm，表明術中足夠切緣的必要性。手術邊緣距離可能應足夠寬，以避免潛在的 STAS 陽性切緣。
我們的研究還發現男性、有吸煙史、有肺癌家族史、異常 CEA 水平、支氣管充氣征陰性等特征均與 STAS 陽性相關。這些相關術前特征可能可以幫助我們術前評估患者 STAS 的可能，有助于術中手術切緣的選擇。在可能的機制方面， STAS 作為一種生物學行為[25-27]，其發生可能與腫瘤基因及所接受外環境相關[27]，不同腫瘤基因突變或者接受不同的外環境可能單獨或協同影響 STAS 的發生[14, 22, 29]，具體機制還期待未來進一步研究。
本研究仍存在一些不足之處。首先，在 OS 的 HR 合并后其異質性是顯著的。異質性的潛在原因包括種族差異、部分研究規模偏小、患者來源等等。其次，由于我們只收錄了英文出版物，因此存在潛在的語言偏倚風險。
綜上所述，本研究結果顯示 STAS 在肺腺癌患者中相關的預測因素及潛在的預后作用。在腺癌患者中，STAS 陽性與不良的 RFS、OS 密切相關，并鑒定了與腺癌 STAS 相關的臨床病理特征。而且，在單獨對Ⅰ期肺腺癌亞組分析后表明，無論Ⅰ期腺癌大小（直徑<2 cm 或>2 cm）以及Ⅰ 期腺癌行亞肺葉切除或肺葉切除， STAS 對 RFS 均有不良影響；Ⅰ期腺癌直徑<2 cm 或>2 cm 的亞組分析，同樣說明 STAS 對 OS 有不良影響。進一步的標準化研究和更大的樣本量以驗證結論是必要的。
利益沖突：無。
