引用本文： 薛寅瑩, 章淬, 牛永勝, 孫芳, 李靜, 穆心葦. 尿 NGAL 對急性 Stanford A 型主動脈夾層手術后急性腎損傷的早期診斷價值. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2019, 26(11): 1103-1106. doi: 10.7507/1007-4848.201902019 復制
急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）是心血管手術后常見并且嚴重的并發癥，通常發病率在 13%～30% 左右。而急性 Stanford A 型主動脈夾層（acute Stanford A aortic dissection，ASAAD）術后 AKI 的發生率高達 54%[1-3]，遠高于其它類型心臟手術，且 AKI 會導致死亡率以及術后并發癥增加，延長住院時間以及住 ICU 時間，增加醫療費用[4]。
目前臨床上常用的診斷指標是尿素氮和血肌酐，但其水平變化僅僅和腎小球濾過率（GFR） 有關，不能準確反映腎小管損傷、壞死，而且比 GFR 變化要遲，無法早期診斷 AKI。尿中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白（neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL）是新的急性腎損傷標志物。尿 NGAL 反映腎臟小管的損傷，變化和病情變化一致，達到監測、治療效果。既往已有研究評估尿 NGAL 對心臟手術后 AKI 的預測價值，但結果有差異性[5-7]。所以本研究旨在評估尿 NGAL 是否對急性主動脈夾層手術后患者 AKI 有早期診斷價值，從而可以早期采取腎臟保護措施，降低 AKI 發病率以及改善預后。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
選擇 2018 年 1～ 12 月在南京市第一醫院診斷為急性 Stanford A 型主動脈夾層并接受手術治療的患者。排除標準為：（1）術前慢性腎功能不全者或尿毒癥患者；（2）術前或研究期間使用過腎毒性藥物；（3）術前生命體征不穩定或術后 24 h 內即死亡的患者；（4）妊娠者。
1.2 疾病診斷方法
AKI 的診斷標準采用全球改善腎臟疾病預后（Kidney Disease：Improving Global Outcomes, KDIGO）標準：腎功能在 7 d 內迅速減退，血肌酐（Scr）增高至基礎值的 1.5 倍或 48 h 內絕對值升高 26.5 μmol/L 或持續 6～12 h 尿量<0.5 mL/（kg·h）。
1.3 研究方法
回顧性分析患者的人口學信息和臨床資料；血液生化由南京市第一醫院檢驗科完成，應用日本產 Olympus AU2700 全自動分析儀檢測；留取所有研究對象術前和術后 2 h 的中斷尿液標本各 5 mL，送至本院檢驗科采用免疫增強比濁法測定尿 NGAL 水平，試劑盒由南京諾爾曼生物技術有限公司提供。
1.4 統計學分析
所得數據使用 SPSS23.0 軟件進行統計學分析。計量資料以均數±標準差（
）表示，正態分布的計量資料組間比較運用 t 檢驗，計數資料采用構成比描述，組間比較采用卡方檢驗；單因素分析篩查 AKI 的相關危險因素，多因素 logistic 回歸分析主動脈夾層患者術后發生 AKI 的獨立危險因素。采用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線下面積（AUC）評價尿 NGAL 對 AKI 的預測能力，以 AUC 評估診斷能力。P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 兩組患者臨床資料比較
非 AKI 組與 AKI 組相比，兩組的年齡、體重、身高、APACHE Ⅱ評分差異無統計學意義（P>0.05），提示兩組術前病情嚴重程度差異無統計學意義（P >0.05）。AKI 組中合并高血壓、糖尿病、有吸煙史的人數多于非 AKI 組，但差異無統計學意義（P>0.05，表 1）。
表1
兩組患者基線資料比較（例/
）
2.2 兩組患者術后 AKI 以及圍手術期情況比較
50 例患者中，A 型夾層術后 AKI 發生率達到54.00%。 患者圍術期均在 ICU 內治療，嚴密監測血壓、心率、SpO2、神志等指標，給予佩爾或亞寧定控制血壓、艾司洛爾控制心率，AKI 組術前有 3 例患者發生心功能衰竭，非 AKI 組術前無心功能衰竭發作的患者，但這種差異無統計學意義（P>0.05）。術前發生心臟壓塞患者數，AKI 組多于非 AKI 組，但差異也無統計學意義（P>0.05）。所有 A 型夾層患者均接受同一組心臟外科醫師手術治療，術中兩組患者的體外循環時間、主動脈阻斷時間差異有統計學意義 (P<0.05)。兩組患者術前氧合指數、術前乳酸水平以及術后 2 h 氧合指數、術后 2 h 乳酸水平、術后收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）、平均動脈壓（MAP）比較，差異無統計學意義（P>0.05，表 2）。
表2
兩組患者圍手術期情況比較（例/
）
2.3 術后 AKI 獨立危險因素的 logistic 回歸分析
表 2 中單因素分析結果顯示，體外循環時間、主動脈阻斷時間差異有統計學意義，納入到多因素 logistic 回歸分析模型中，結果顯示體外循環時間 (OR=1.016，95%CI 1.001～1.032，P=0.035）是術后 AKI 獨立危險因素，見表 3。
表3
術后 AKI 獨立危險因素的多因素 logistic 回歸分析
2.4 兩組患者腎功能指標比較
AKI 組與非 AKI 組相比，兩組血肌酐值術后 2ｈ、12 h、24 h差異有統計學意義，但尿 NGAL 在術前即開始存在差異，提示尿 NGAL 可以比血肌酐更早預測術后 AKI 的發生（P<0.05）；見表4。
表4
兩組患者腎功能指標比較（例/
）
2.5 尿 NGAL 濃度診斷 AKI 的 ROC 曲線分析
經分析，發現術前尿 NGAL 的濃度診斷 AKI 的 AUC為 0.626，當 cut-off 值為 43 ng/mL，敏感性 40.7%，特異性 95.7%，而術后 2 h 尿 NGAL 濃度的AUC為0.655，cut-off 值為 46.95 ng/mL 時，敏感性 63.0%，特異性 78.3%。術前和術后 2 h 尿 NGAL 濃度聯合診斷的 AUC 為 0.620，見圖 1。
圖1
術前、術后 2 h 尿 NGAL 濃度診斷 AKI 的 ROC 曲線
3 討論
主動脈夾層手術中長時間體外循環、氧化應激反應、細胞毒性損傷等可能會引起腎臟低灌注，腎小管阻塞，造成腎功能損傷，研究中急性 A 型主動脈夾層的 AKI 發生率高達 54%，和 Wang 等[1]研究類似，遠高于其他類型心臟手術如冠狀動脈旁路移植術、瓣膜置換手術 AKI 發生率[8]，且 AKI 增加術后 30 ｄ死亡率以及術后并發癥如出血、卒中、呼吸系統并發癥的發生率[1]。因此需要早期識別主動脈夾層術后 AKI 的高危患者，早期診斷 AKI 是早期尋找到治療靶點的關鍵環節。
對于 AKI 的診斷，2004 年提出 RLFLE 標準、2007 年提出 AKIN 標準以及 KDIGO 標準，都是以血肌酐以及尿量為指標，但是肌酐受多種因素影響，比如性別、年齡、肌肉量、圍手術期液體管理等，具有延遲性。近來 ADQI-10 共識工作組[9]提出亞臨床 AKI[10]，即急性腎小管損傷但血肌酐濃度無上升，因此需要新的生物學標志物，在腎小管損傷的早期階段即可檢測。
NGAL在正常腎功能的患者的尿液中幾乎檢測不到。Yeung 等[11]發現腎缺血的大鼠模型，NGAL 在皮髓質小管上皮細胞 1.5 倍高表達，45% 近端小管的腔內可檢測到 NGAL（P=0.003），尿 NGAL 結束/開始濃度比值是（6.2±3.6）μmol/L，尿 NGAL 與遠端腎小管單位、近端小管腔內的 NGAL 表達存在相關性（Rs=0.47，P=0.01；Rs=0.60，P=0.001）。尿 NGAL 具有高穩定性，所測標本中蛋白濃度保留真實性，不受具體標本收集過程的影響，比如在 4 ℃下儲存兩天再離心與直接離心保存在–80 ℃ NGAL 的濃度無明顯差異[12]，更適合用于臨床或實驗檢測。缺血性腎損傷鼠模型[13]中尿 NGAL 在腎損傷后 3 h 內顯著表達，濃度上調 1 000 倍（0.04～40.0 mg/mL），而血 NGAL 僅上調約 300 倍（0.1～30.0 mg/mL）。NGAL 是腎臟缺血損傷后幾小時內即可在尿液中檢測到。本研究收集術前、術后 2 h 尿液標本，檢測 NGAL 的濃度，發現術前以及術后尿 NGAL 濃度在 AKI 組以及非 AKI 組差異都具有統計學意義，具有診斷意義。
一項在多家專科醫院做的前瞻性隊列研究發現，非體外循環下冠狀動脈旁路移植術（OPCABG）后 4 h 患者尿 NGAL 濃度遠高于非 AKI 患者，尿 NGAL 是 OPCABG 術患者早期腎臟損傷的生物學標志物[14]。一項前瞻性研究觀察接受體外循環治療的心臟手術患者，發現術后 3 h NGAL 水平為（950.5±827.9）μg/g 和（430.0±250.6）μg/g 血清肌酐，AKI 組明顯高于非 AKI 組，證明了 NGAL 在心臟術后早期識別 AKI 的價值[15]。Lacquaniti 等 [16]發現尿 NGAL 是腹主動脈瘤腔內隔絕術后 AKI 的獨立預測因子。本研究對急性 A 型主動脈夾層患者術前尿 NGAL 以及術后 2 h 尿 NGAL 濃度進行比較，結果發現尿 NGAL 在術前可早期診斷 AKI 的發生，但其 AUC 僅為 0.626，提示診斷的價值不高，術后 2 h 尿 NGAL AUC 略高于術前，但僅有 0.655，考慮尿 NGAL 用來作為主動脈夾層患者的 AKI 早期診斷指標作用有限，不排除和研究樣本量少有關。
本研究存在以下局限:為單中心研究，樣本量較少，存在選擇偏倚；同時在診斷閾值選擇上依然以 48 h 內肌酐絕對值或相對值變化為標準，未能與患者的長短期生存率等更好的預后指標關聯。時間節點有限，無法觀察尿 NGAL 濃度變化趨勢。
綜上所述，主動脈夾層術后 AKI 的發病率逐步增高，因此需要個體化診斷和治療，術前和術后 2 h 尿 NGAL 濃度對 A 型主動脈夾層術后 AKI 的早期診斷價值有限，仍需進一步篩選早期診斷價值更高的標志物，使診斷時間提前，制定正確的腎臟保護治療方案和恰當的 ICU 管理策略，及時干預減少 AKI 的發生，改善患者預后。
利益沖突：無。
急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）是心血管手術后常見并且嚴重的并發癥，通常發病率在 13%～30% 左右。而急性 Stanford A 型主動脈夾層（acute Stanford A aortic dissection，ASAAD）術后 AKI 的發生率高達 54%[1-3]，遠高于其它類型心臟手術，且 AKI 會導致死亡率以及術后并發癥增加，延長住院時間以及住 ICU 時間，增加醫療費用[4]。
目前臨床上常用的診斷指標是尿素氮和血肌酐，但其水平變化僅僅和腎小球濾過率（GFR） 有關，不能準確反映腎小管損傷、壞死，而且比 GFR 變化要遲，無法早期診斷 AKI。尿中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白（neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL）是新的急性腎損傷標志物。尿 NGAL 反映腎臟小管的損傷，變化和病情變化一致，達到監測、治療效果。既往已有研究評估尿 NGAL 對心臟手術后 AKI 的預測價值，但結果有差異性[5-7]。所以本研究旨在評估尿 NGAL 是否對急性主動脈夾層手術后患者 AKI 有早期診斷價值，從而可以早期采取腎臟保護措施，降低 AKI 發病率以及改善預后。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
選擇 2018 年 1～ 12 月在南京市第一醫院診斷為急性 Stanford A 型主動脈夾層并接受手術治療的患者。排除標準為：（1）術前慢性腎功能不全者或尿毒癥患者；（2）術前或研究期間使用過腎毒性藥物；（3）術前生命體征不穩定或術后 24 h 內即死亡的患者；（4）妊娠者。
1.2 疾病診斷方法
AKI 的診斷標準采用全球改善腎臟疾病預后（Kidney Disease：Improving Global Outcomes, KDIGO）標準：腎功能在 7 d 內迅速減退，血肌酐（Scr）增高至基礎值的 1.5 倍或 48 h 內絕對值升高 26.5 μmol/L 或持續 6～12 h 尿量<0.5 mL/（kg·h）。
1.3 研究方法
回顧性分析患者的人口學信息和臨床資料；血液生化由南京市第一醫院檢驗科完成，應用日本產 Olympus AU2700 全自動分析儀檢測；留取所有研究對象術前和術后 2 h 的中斷尿液標本各 5 mL，送至本院檢驗科采用免疫增強比濁法測定尿 NGAL 水平，試劑盒由南京諾爾曼生物技術有限公司提供。
1.4 統計學分析
所得數據使用 SPSS23.0 軟件進行統計學分析。計量資料以均數±標準差（）表示，正態分布的計量資料組間比較運用 t 檢驗，計數資料采用構成比描述，組間比較采用卡方檢驗；單因素分析篩查 AKI 的相關危險因素，多因素 logistic 回歸分析主動脈夾層患者術后發生 AKI 的獨立危險因素。采用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線下面積（AUC）評價尿 NGAL 對 AKI 的預測能力，以 AUC 評估診斷能力。P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 兩組患者臨床資料比較
非 AKI 組與 AKI 組相比，兩組的年齡、體重、身高、APACHE Ⅱ評分差異無統計學意義（P>0.05），提示兩組術前病情嚴重程度差異無統計學意義（P >0.05）。AKI 組中合并高血壓、糖尿病、有吸煙史的人數多于非 AKI 組，但差異無統計學意義（P>0.05，表 1）。
表1
兩組患者基線資料比較（例/）
2.2 兩組患者術后 AKI 以及圍手術期情況比較
50 例患者中，A 型夾層術后 AKI 發生率達到54.00%。 患者圍術期均在 ICU 內治療，嚴密監測血壓、心率、SpO2、神志等指標，給予佩爾或亞寧定控制血壓、艾司洛爾控制心率，AKI 組術前有 3 例患者發生心功能衰竭，非 AKI 組術前無心功能衰竭發作的患者，但這種差異無統計學意義（P>0.05）。術前發生心臟壓塞患者數，AKI 組多于非 AKI 組，但差異也無統計學意義（P>0.05）。所有 A 型夾層患者均接受同一組心臟外科醫師手術治療，術中兩組患者的體外循環時間、主動脈阻斷時間差異有統計學意義 (P<0.05)。兩組患者術前氧合指數、術前乳酸水平以及術后 2 h 氧合指數、術后 2 h 乳酸水平、術后收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）、平均動脈壓（MAP）比較，差異無統計學意義（P>0.05，表 2）。
表2
兩組患者圍手術期情況比較（例/）
2.3 術后 AKI 獨立危險因素的 logistic 回歸分析
表 2 中單因素分析結果顯示，體外循環時間、主動脈阻斷時間差異有統計學意義，納入到多因素 logistic 回歸分析模型中，結果顯示體外循環時間 (OR=1.016，95%CI 1.001～1.032，P=0.035）是術后 AKI 獨立危險因素，見表 3。
表3
術后 AKI 獨立危險因素的多因素 logistic 回歸分析
2.4 兩組患者腎功能指標比較
AKI 組與非 AKI 組相比，兩組血肌酐值術后 2ｈ、12 h、24 h差異有統計學意義，但尿 NGAL 在術前即開始存在差異，提示尿 NGAL 可以比血肌酐更早預測術后 AKI 的發生（P<0.05）；見表4。
表4
兩組患者腎功能指標比較（例/）
2.5 尿 NGAL 濃度診斷 AKI 的 ROC 曲線分析
經分析，發現術前尿 NGAL 的濃度診斷 AKI 的 AUC為 0.626，當 cut-off 值為 43 ng/mL，敏感性 40.7%，特異性 95.7%，而術后 2 h 尿 NGAL 濃度的AUC為0.655，cut-off 值為 46.95 ng/mL 時，敏感性 63.0%，特異性 78.3%。術前和術后 2 h 尿 NGAL 濃度聯合診斷的 AUC 為 0.620，見圖 1。
圖1
術前、術后 2 h 尿 NGAL 濃度診斷 AKI 的 ROC 曲線
3 討論
主動脈夾層手術中長時間體外循環、氧化應激反應、細胞毒性損傷等可能會引起腎臟低灌注，腎小管阻塞，造成腎功能損傷，研究中急性 A 型主動脈夾層的 AKI 發生率高達 54%，和 Wang 等[1]研究類似，遠高于其他類型心臟手術如冠狀動脈旁路移植術、瓣膜置換手術 AKI 發生率[8]，且 AKI 增加術后 30 ｄ死亡率以及術后并發癥如出血、卒中、呼吸系統并發癥的發生率[1]。因此需要早期識別主動脈夾層術后 AKI 的高危患者，早期診斷 AKI 是早期尋找到治療靶點的關鍵環節。
對于 AKI 的診斷，2004 年提出 RLFLE 標準、2007 年提出 AKIN 標準以及 KDIGO 標準，都是以血肌酐以及尿量為指標，但是肌酐受多種因素影響，比如性別、年齡、肌肉量、圍手術期液體管理等，具有延遲性。近來 ADQI-10 共識工作組[9]提出亞臨床 AKI[10]，即急性腎小管損傷但血肌酐濃度無上升，因此需要新的生物學標志物，在腎小管損傷的早期階段即可檢測。
NGAL在正常腎功能的患者的尿液中幾乎檢測不到。Yeung 等[11]發現腎缺血的大鼠模型，NGAL 在皮髓質小管上皮細胞 1.5 倍高表達，45% 近端小管的腔內可檢測到 NGAL（P=0.003），尿 NGAL 結束/開始濃度比值是（6.2±3.6）μmol/L，尿 NGAL 與遠端腎小管單位、近端小管腔內的 NGAL 表達存在相關性（Rs=0.47，P=0.01；Rs=0.60，P=0.001）。尿 NGAL 具有高穩定性，所測標本中蛋白濃度保留真實性，不受具體標本收集過程的影響，比如在 4 ℃下儲存兩天再離心與直接離心保存在–80 ℃ NGAL 的濃度無明顯差異[12]，更適合用于臨床或實驗檢測。缺血性腎損傷鼠模型[13]中尿 NGAL 在腎損傷后 3 h 內顯著表達，濃度上調 1 000 倍（0.04～40.0 mg/mL），而血 NGAL 僅上調約 300 倍（0.1～30.0 mg/mL）。NGAL 是腎臟缺血損傷后幾小時內即可在尿液中檢測到。本研究收集術前、術后 2 h 尿液標本，檢測 NGAL 的濃度，發現術前以及術后尿 NGAL 濃度在 AKI 組以及非 AKI 組差異都具有統計學意義，具有診斷意義。
一項在多家專科醫院做的前瞻性隊列研究發現，非體外循環下冠狀動脈旁路移植術（OPCABG）后 4 h 患者尿 NGAL 濃度遠高于非 AKI 患者，尿 NGAL 是 OPCABG 術患者早期腎臟損傷的生物學標志物[14]。一項前瞻性研究觀察接受體外循環治療的心臟手術患者，發現術后 3 h NGAL 水平為（950.5±827.9）μg/g 和（430.0±250.6）μg/g 血清肌酐，AKI 組明顯高于非 AKI 組，證明了 NGAL 在心臟術后早期識別 AKI 的價值[15]。Lacquaniti 等 [16]發現尿 NGAL 是腹主動脈瘤腔內隔絕術后 AKI 的獨立預測因子。本研究對急性 A 型主動脈夾層患者術前尿 NGAL 以及術后 2 h 尿 NGAL 濃度進行比較，結果發現尿 NGAL 在術前可早期診斷 AKI 的發生，但其 AUC 僅為 0.626，提示診斷的價值不高，術后 2 h 尿 NGAL AUC 略高于術前，但僅有 0.655，考慮尿 NGAL 用來作為主動脈夾層患者的 AKI 早期診斷指標作用有限，不排除和研究樣本量少有關。
本研究存在以下局限:為單中心研究，樣本量較少，存在選擇偏倚；同時在診斷閾值選擇上依然以 48 h 內肌酐絕對值或相對值變化為標準，未能與患者的長短期生存率等更好的預后指標關聯。時間節點有限，無法觀察尿 NGAL 濃度變化趨勢。
綜上所述，主動脈夾層術后 AKI 的發病率逐步增高，因此需要個體化診斷和治療，術前和術后 2 h 尿 NGAL 濃度對 A 型主動脈夾層術后 AKI 的早期診斷價值有限，仍需進一步篩選早期診斷價值更高的標志物，使診斷時間提前，制定正確的腎臟保護治療方案和恰當的 ICU 管理策略，及時干預減少 AKI 的發生，改善患者預后。
利益沖突：無。
