引用本文： 年福來, 秦衛, 何帥, 陳鑫, 汪黎明. 不同劑量的美托洛爾對冠狀動脈旁路移植術后新發心房顫動預防作用的隨機對照研究. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2019, 26(6): 553-557. doi: 10.7507/1007-4848.201901058 復制
心房顫動（atrial fibrillation，AF）是冠狀動脈旁路移植術（coronary artery bypass graft，CABG）后最為常見的一種心律失常。多項研究報道，其發生率為 20%～40%，如果 CABG 合并瓣膜手術，則 AF 發生率高達 60%[1-3]。心臟術后 AF 會導致血流動力學不穩定、腦卒中、外周血管栓塞等惡性事件的發生，延長住院時間并增加醫療費用[1-5]。Villareal 等[3]分析了 6 475 例 CABG 患者的臨床資料，結果顯示 CABG 術后 AF（post-CABG AF，PCAF）會導致住院死亡率大幅上升（7.4% vs. 3.4%）。多年來人們一直致力于如何有效預防 PCAF ，常見措施有藥物如 β-blocker 或胺碘酮等、非體外循環（off-pump）、術后采用心房起搏等[6-8]。多數研究顯示，β 受體阻滯劑（β-blocker）能有效預防 PCAF[9-13]。然而，也有文獻認為 β-blocker 對預防 PCAF 作用不大[3, 14-15]。現有指南中也沒有明確 β-blocker 的種類、劑量來預防 PCAF。
因此，我們設計了前瞻性的隨機對照研究，研究不同劑量的美托洛爾對 PCAF 的預防作用。
1 資料與方法
1.1 臨床資料和分組
患者納入標準：（1）冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（冠心病），經冠狀動脈造影診斷明確，行 CABG；（2）無使用美托洛爾的禁忌證。排除標準:（1）嚴重的肝病、腎病［谷草轉氨酶（AST）、丙氨酸轉氨酶（ALT）超過正常上限的 1.5 倍；血清肌肝（Cr） >221 μmol/L；（2）急診手術；（3）合并瓣膜手術；（4）心功能分級（NYHA）Ⅳ級；（5）有 AF 病史；（6）合并乳頭肌斷裂或者室間隔穿孔；（7）左房直徑超過 70 mm；（8）甲狀腺功能亢進；（9）術前嚴重感染未控制；（10）哮喘或者慢性阻塞性肺疾病（COPD）；（11）房室傳導阻滯；（12）心率<60 次/分（術前術后有篩選，心率低于 60 次即減量或停藥，例數不多）；（13）低血壓（收縮壓<90 mm Hg）。術前向患者以及家屬說明研究詳情，征得同意后，簽署知情同意書。該課題經南京市第一醫院倫理委員會批準。
選擇南京市第一醫院心胸血管外科 2016 年 6 月至 2017 年 8 月進行 CABG 的患者 396 例。將患者以隨機分組方式分為兩組：25.0 mg 劑量組（A 組，美托洛爾 12.5 mg bid P.O）和 75.0 mg 劑量組（B 組，美托洛爾 25.0 mg tid P.O）。用計算機產生隨機序列號，將序列號裝入不透光的密封信封里。臨床資料收集和分析分兩組進行，對醫師和統計分析師實施盲法，全部數據收集完成后予以揭盲，完成試驗。其中 A 組患者共 192 例，B 組患者共 204 例。患者流程見圖 1。術前 48 h 開始給藥（因為倍他樂克為口服藥物，無法靜脈給藥，無法根據公斤體重精準給藥，且入選患者均為成人，沒有兒童。而缺少血藥濃度的監測，是該試驗不斷完善的一個方向），術后 12 h 即恢復給藥，若氣管插管沒有拔除，則通過胃管鼻飼給藥。在研究過程中，因循環不穩、嚴重感染或者死亡等因素而不能繼續進行研究的患者被剔除。最終入選例數為：A 組 182 例（退出 10 例），B 組 176 例（退出 28 例）。兩組患者的臨床資料見表 1。
表1
兩組患者術前臨床資料比較［
/例（%）］
圖1
358 例患者隨機分組流程圖
1.2 方法
所有患者均采用全身麻醉氣管插管，取胸骨正中切口，常規取左側乳內動脈（LIMA）、大隱靜脈（SV）備用，部分患者取左側橈動脈（LRA）用于鈍緣支架橋。詳細手術方法見參考文獻[16-17]。
在 ICU 時通過心電監護監測血壓、心率和心律。病情穩定后轉入普通病區，通過床旁心電監護、遙感心電監護實時觀察術后前 5 d 的心率、血壓以及心律情況，術后 5 d 為試驗觀察期，觀察期滿后，病情允許的患者撤離心電監護，危重患者繼續使用，但不再記錄試驗數據。AF 超過 30 s 即為 PCAF。在本研究中心房撲動超過 30 s 也為 PCAF。
1.3 統計學分析
采用 SPSS13.0 統計軟件進行統計處理，結果中計量資料以均數±標準差（
）描述，組間比較采用 t 檢驗，不符合正態分布的采用秩和檢驗；計數資料比較采用卡方檢驗；P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
患者服藥后出現心率、血壓下降低于正常可接受范圍等不良事件即停止試驗，副作用觀察不足，以后不斷完善試驗，擴大觀察范圍。
2.1 兩組患者術中、術后情況
兩組總手術時間、體外循環（CPB）時間、主動脈阻斷時間、非體外循環（off-pump）例數、移植血管支數、LIMA 使用、LRA 使用、圍術期主動脈內球囊反搏（IABP）植入、大隱靜脈使用情況，術后 5 d 內輸血情況等差異無統計學意義（P>0.05）；見表 2。兩組氣管插管時間、住 ICU 時間及術后血管活性藥物使用差異無統計學意義（P>0.05）；見表 2。
表2
兩組患者術后早期臨床結果比較（
/例）
2.2 PCAF發生情況
PCAF 總體發生率為 22.91%。A 組中 PCAF 共 50 例（50/182，27.47%），B 組中 PCAF 共 32 例（32/176，18.18%），兩組之間 PCAF 的發生率差異有統計學意義（P=0.04）。術后第 2 d、3 d、4 d 時 AF 發生率較高，第 2 d 最高；見表 3。
表3
術后房顫發生時間（例）
年齡≥70 歲的患者共有 95 例（A 組 57 例，B 組 38 例）。A 組中共有 25 例年齡≥70 歲的患者未發生 PCAF；B 組中共有 22 例年齡≥70 歲的患者未發生 PCAF。雖然 B 組的 No-PCAF 大于 A 組，但差異無統計學意義（57.89% vs. 43.86%，P=0.18）；見表 4。
表4
美托洛爾對高齡患者 PCAF 的預防作用［例（%）］
術前 LVEF 低于 40% 的患者共 45 例（A 組 20 例，B 組 25 例）。A 組中共有 12 例 LVEF≤40% 的患者沒有發生 PCAF；B 組中共有 13 例 LVEF≤40% 的患者未發生 PCAF；兩組差異無統計學意義（52.00% vs. 60.00%，P=0.76）；見表 5。
表5
美托洛爾對低 LVEF 值患者 PCAF 的預防作用［例（%）］
3 討論
由于對 PCAF 的定義、觀察手段和時間不同，文獻報道 PCAF 的發生率差異較大。本研究 PCAF 發生率為 22.91%。我們術后前 5 d 采用心電監護來監測心率、心律和血壓變化，其準確性應該更高。 PCAF 的危害是明確的：AF 時心房收縮功能下降，導致心排血量下降，心室率的增快導致心肌耗氧增加。另外，中樞以及外周血管的栓塞風險均可導致 CABG 術后并發癥發生率增加、住院時間延長、醫療費用增加，甚至減低患者的遠期生存率[1-5, 18]。
PCAF 的預防是研究熱點。研究者[19]系統評價了 17 364 例 CABG 患者的資料，結果顯示，β-blocker 可以顯著降低 PCAF 的發生率，且縮短了 0.67 d 的住院時間和 1 250 美元的住院費用。Crystal 等[10]發現，β-blocker 可將 PCAF 的發生率從 30%～40% 降至 12%～16%。Budeus 等[20]發現，對于高危患者，在 CABG 圍術期預防性使用胺碘酮，可顯著降低 PCAF 的發生率，并縮短 ICU 時間和總住院時間。研究報道使用激素[21]、地高辛[22]、血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）[23]、鈣通道阻滯劑（CCB）[24]或者鎂劑[25]等藥物來預防 PCAF，但是結果不一致。我們認為最主要的原因在于 PCAF 的發生機制并不明確，還需進一步研究。
2014 版的 ACC/AHA CABG 指南[26]明確推薦術前或者術后早期使用 β-blocker（classⅠ）。但具體何種 β-blocker、何種劑量均無定論。目前，美托洛爾是預防 PCAF 最常見的一種 β-blocker 藥物。本研究結果顯示，不同劑量的美托洛爾對于 PCAF 的預防效果差異有統計學意義（27.47% vs. 18.18%，P=0.036），大劑量美托洛爾可減低 PCAF 的發生率。Lúcio Ede 等[26]應用超大劑量的美托洛爾（100～300 mg/d）預防 PCAF，89 例 no-PCAF 患者所服用的美托洛爾劑量明顯大于 11 例 PCAF 患者［（186.5±48.1） mgvs.（159.1±30.2）mg］。在 COMPACT 研究[13]中，預防 PCAF 的美托洛爾劑量為 60.00～120.00 mg/d，根據患者的目標心率來調整。但我們認為，過大劑量的美托洛爾會增加 CABG 術后低血壓、低灌注的風險，導致心臟惡性事件的發生；特別對于國人來說，體重指數大大低于歐美人種，口服過大劑量的美托洛爾風險較大。
本研究結果顯示：美托洛爾 75.00 mg/d 比 25.00 mg/d 對 PCAF 具有更好的預防作用（P=0.04）。對于高齡患者，美托洛爾 75.00 mg/d 比 25.00 mg/d 更能預防 PCAF（57.89% vs. 43.86%），但可能研究例數有限，差異并無統計學意義（P=0.18）；對于低 LVEF 值患者，美托洛爾 75.00 mg/d 與 25.00 mg/d 預防 PCAF 的差異無統計學意義。我們認為，β-blocker 減慢心率，延長心室舒張期，增加心肌供血，改善心肌缺血與缺氧癥狀，利于代謝產物及炎癥因子的轉移，特別對冠狀動脈病變嚴重的高齡患者，更有利于減少 PCAF 的發生。
文獻[27-30]分析顯示，高齡、術前 AF 病史、左房內徑增大、LVEF 以及術后早期停用 β-blocker 是 PCAF 的高危因素。在臨床上，對于此類患者，只要沒有使用 β-blocker 的禁忌證以及服藥后心室率及血壓未下降至危險范圍的患者，我們建議圍術期口服美托洛爾 75.00 mg/d 來預防 PCAF。
本研究的不足之處在于：研究觀察的例數還不夠多；沒有與其他藥物如胺碘酮進行對比。
心房顫動（atrial fibrillation，AF）是冠狀動脈旁路移植術（coronary artery bypass graft，CABG）后最為常見的一種心律失常。多項研究報道，其發生率為 20%～40%，如果 CABG 合并瓣膜手術，則 AF 發生率高達 60%[1-3]。心臟術后 AF 會導致血流動力學不穩定、腦卒中、外周血管栓塞等惡性事件的發生，延長住院時間并增加醫療費用[1-5]。Villareal 等[3]分析了 6 475 例 CABG 患者的臨床資料，結果顯示 CABG 術后 AF（post-CABG AF，PCAF）會導致住院死亡率大幅上升（7.4% vs. 3.4%）。多年來人們一直致力于如何有效預防 PCAF ，常見措施有藥物如 β-blocker 或胺碘酮等、非體外循環（off-pump）、術后采用心房起搏等[6-8]。多數研究顯示，β 受體阻滯劑（β-blocker）能有效預防 PCAF[9-13]。然而，也有文獻認為 β-blocker 對預防 PCAF 作用不大[3, 14-15]。現有指南中也沒有明確 β-blocker 的種類、劑量來預防 PCAF。
因此，我們設計了前瞻性的隨機對照研究，研究不同劑量的美托洛爾對 PCAF 的預防作用。
1 資料與方法
1.1 臨床資料和分組
患者納入標準：（1）冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（冠心病），經冠狀動脈造影診斷明確，行 CABG；（2）無使用美托洛爾的禁忌證。排除標準:（1）嚴重的肝病、腎病［谷草轉氨酶（AST）、丙氨酸轉氨酶（ALT）超過正常上限的 1.5 倍；血清肌肝（Cr） >221 μmol/L；（2）急診手術；（3）合并瓣膜手術；（4）心功能分級（NYHA）Ⅳ級；（5）有 AF 病史；（6）合并乳頭肌斷裂或者室間隔穿孔；（7）左房直徑超過 70 mm；（8）甲狀腺功能亢進；（9）術前嚴重感染未控制；（10）哮喘或者慢性阻塞性肺疾病（COPD）；（11）房室傳導阻滯；（12）心率<60 次/分（術前術后有篩選，心率低于 60 次即減量或停藥，例數不多）；（13）低血壓（收縮壓<90 mm Hg）。術前向患者以及家屬說明研究詳情，征得同意后，簽署知情同意書。該課題經南京市第一醫院倫理委員會批準。
選擇南京市第一醫院心胸血管外科 2016 年 6 月至 2017 年 8 月進行 CABG 的患者 396 例。將患者以隨機分組方式分為兩組：25.0 mg 劑量組（A 組，美托洛爾 12.5 mg bid P.O）和 75.0 mg 劑量組（B 組，美托洛爾 25.0 mg tid P.O）。用計算機產生隨機序列號，將序列號裝入不透光的密封信封里。臨床資料收集和分析分兩組進行，對醫師和統計分析師實施盲法，全部數據收集完成后予以揭盲，完成試驗。其中 A 組患者共 192 例，B 組患者共 204 例。患者流程見圖 1。術前 48 h 開始給藥（因為倍他樂克為口服藥物，無法靜脈給藥，無法根據公斤體重精準給藥，且入選患者均為成人，沒有兒童。而缺少血藥濃度的監測，是該試驗不斷完善的一個方向），術后 12 h 即恢復給藥，若氣管插管沒有拔除，則通過胃管鼻飼給藥。在研究過程中，因循環不穩、嚴重感染或者死亡等因素而不能繼續進行研究的患者被剔除。最終入選例數為：A 組 182 例（退出 10 例），B 組 176 例（退出 28 例）。兩組患者的臨床資料見表 1。
表1
兩組患者術前臨床資料比較［/例（%）］
圖1
358 例患者隨機分組流程圖
1.2 方法
所有患者均采用全身麻醉氣管插管，取胸骨正中切口，常規取左側乳內動脈（LIMA）、大隱靜脈（SV）備用，部分患者取左側橈動脈（LRA）用于鈍緣支架橋。詳細手術方法見參考文獻[16-17]。
在 ICU 時通過心電監護監測血壓、心率和心律。病情穩定后轉入普通病區，通過床旁心電監護、遙感心電監護實時觀察術后前 5 d 的心率、血壓以及心律情況，術后 5 d 為試驗觀察期，觀察期滿后，病情允許的患者撤離心電監護，危重患者繼續使用，但不再記錄試驗數據。AF 超過 30 s 即為 PCAF。在本研究中心房撲動超過 30 s 也為 PCAF。
1.3 統計學分析
采用 SPSS13.0 統計軟件進行統計處理，結果中計量資料以均數±標準差（）描述，組間比較采用 t 檢驗，不符合正態分布的采用秩和檢驗；計數資料比較采用卡方檢驗；P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
患者服藥后出現心率、血壓下降低于正常可接受范圍等不良事件即停止試驗，副作用觀察不足，以后不斷完善試驗，擴大觀察范圍。
2.1 兩組患者術中、術后情況
兩組總手術時間、體外循環（CPB）時間、主動脈阻斷時間、非體外循環（off-pump）例數、移植血管支數、LIMA 使用、LRA 使用、圍術期主動脈內球囊反搏（IABP）植入、大隱靜脈使用情況，術后 5 d 內輸血情況等差異無統計學意義（P>0.05）；見表 2。兩組氣管插管時間、住 ICU 時間及術后血管活性藥物使用差異無統計學意義（P>0.05）；見表 2。
表2
兩組患者術后早期臨床結果比較（/例）
2.2 PCAF發生情況
PCAF 總體發生率為 22.91%。A 組中 PCAF 共 50 例（50/182，27.47%），B 組中 PCAF 共 32 例（32/176，18.18%），兩組之間 PCAF 的發生率差異有統計學意義（P=0.04）。術后第 2 d、3 d、4 d 時 AF 發生率較高，第 2 d 最高；見表 3。
表3
術后房顫發生時間（例）
年齡≥70 歲的患者共有 95 例（A 組 57 例，B 組 38 例）。A 組中共有 25 例年齡≥70 歲的患者未發生 PCAF；B 組中共有 22 例年齡≥70 歲的患者未發生 PCAF。雖然 B 組的 No-PCAF 大于 A 組，但差異無統計學意義（57.89% vs. 43.86%，P=0.18）；見表 4。
表4
美托洛爾對高齡患者 PCAF 的預防作用［例（%）］
術前 LVEF 低于 40% 的患者共 45 例（A 組 20 例，B 組 25 例）。A 組中共有 12 例 LVEF≤40% 的患者沒有發生 PCAF；B 組中共有 13 例 LVEF≤40% 的患者未發生 PCAF；兩組差異無統計學意義（52.00% vs. 60.00%，P=0.76）；見表 5。
表5
美托洛爾對低 LVEF 值患者 PCAF 的預防作用［例（%）］
3 討論
由于對 PCAF 的定義、觀察手段和時間不同，文獻報道 PCAF 的發生率差異較大。本研究 PCAF 發生率為 22.91%。我們術后前 5 d 采用心電監護來監測心率、心律和血壓變化，其準確性應該更高。 PCAF 的危害是明確的：AF 時心房收縮功能下降，導致心排血量下降，心室率的增快導致心肌耗氧增加。另外，中樞以及外周血管的栓塞風險均可導致 CABG 術后并發癥發生率增加、住院時間延長、醫療費用增加，甚至減低患者的遠期生存率[1-5, 18]。
PCAF 的預防是研究熱點。研究者[19]系統評價了 17 364 例 CABG 患者的資料，結果顯示，β-blocker 可以顯著降低 PCAF 的發生率，且縮短了 0.67 d 的住院時間和 1 250 美元的住院費用。Crystal 等[10]發現，β-blocker 可將 PCAF 的發生率從 30%～40% 降至 12%～16%。Budeus 等[20]發現，對于高危患者，在 CABG 圍術期預防性使用胺碘酮，可顯著降低 PCAF 的發生率，并縮短 ICU 時間和總住院時間。研究報道使用激素[21]、地高辛[22]、血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）[23]、鈣通道阻滯劑（CCB）[24]或者鎂劑[25]等藥物來預防 PCAF，但是結果不一致。我們認為最主要的原因在于 PCAF 的發生機制并不明確，還需進一步研究。
2014 版的 ACC/AHA CABG 指南[26]明確推薦術前或者術后早期使用 β-blocker（classⅠ）。但具體何種 β-blocker、何種劑量均無定論。目前，美托洛爾是預防 PCAF 最常見的一種 β-blocker 藥物。本研究結果顯示，不同劑量的美托洛爾對于 PCAF 的預防效果差異有統計學意義（27.47% vs. 18.18%，P=0.036），大劑量美托洛爾可減低 PCAF 的發生率。Lúcio Ede 等[26]應用超大劑量的美托洛爾（100～300 mg/d）預防 PCAF，89 例 no-PCAF 患者所服用的美托洛爾劑量明顯大于 11 例 PCAF 患者［（186.5±48.1） mgvs.（159.1±30.2）mg］。在 COMPACT 研究[13]中，預防 PCAF 的美托洛爾劑量為 60.00～120.00 mg/d，根據患者的目標心率來調整。但我們認為，過大劑量的美托洛爾會增加 CABG 術后低血壓、低灌注的風險，導致心臟惡性事件的發生；特別對于國人來說，體重指數大大低于歐美人種，口服過大劑量的美托洛爾風險較大。
本研究結果顯示：美托洛爾 75.00 mg/d 比 25.00 mg/d 對 PCAF 具有更好的預防作用（P=0.04）。對于高齡患者，美托洛爾 75.00 mg/d 比 25.00 mg/d 更能預防 PCAF（57.89% vs. 43.86%），但可能研究例數有限，差異并無統計學意義（P=0.18）；對于低 LVEF 值患者，美托洛爾 75.00 mg/d 與 25.00 mg/d 預防 PCAF 的差異無統計學意義。我們認為，β-blocker 減慢心率，延長心室舒張期，增加心肌供血，改善心肌缺血與缺氧癥狀，利于代謝產物及炎癥因子的轉移，特別對冠狀動脈病變嚴重的高齡患者，更有利于減少 PCAF 的發生。
文獻[27-30]分析顯示，高齡、術前 AF 病史、左房內徑增大、LVEF 以及術后早期停用 β-blocker 是 PCAF 的高危因素。在臨床上，對于此類患者，只要沒有使用 β-blocker 的禁忌證以及服藥后心室率及血壓未下降至危險范圍的患者，我們建議圍術期口服美托洛爾 75.00 mg/d 來預防 PCAF。
本研究的不足之處在于：研究觀察的例數還不夠多；沒有與其他藥物如胺碘酮進行對比。
