雖然西藏高原環境十分惡劣，不是一個理想的供人類居住的地方，但是早在幾萬年前就有人類生活在西藏高原。幾十年前就有一些國外的流行病學研究發現高原地區的一些惡性腫瘤發病率及死亡率明顯低于低海拔地區。同時，從基因層面到細胞學層面再到動物實驗都證明了高原環境會對腫瘤的發生和發展產生重大影響。本綜述回顧了國內關于高原地區、藏族人群肺部惡性腫瘤發病率、死亡率的研究現狀。結合國內、國外的研究討論了高原環境的低氧、輻射、空氣中可吸入顆粒物以及高原人群為適應這種環境出現的基因和生理學層面改變同腫瘤發生、發展的關系。當前國內關于藏族高原肺癌人群的臨床及基礎研究都十分有限，未來仍需更多工作進行深入研究。
引用本文： 王鑫, 車國衛. 西藏高原地區藏族人群肺癌研究進展. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2019, 26(9): 920-925. doi: 10.7507/1007-4848.201811048 復制
國外已有相當多的研究探索高原地區人群惡性腫瘤的發病率及死亡率同高原環境的關系[1-3]，證實了高原環境能夠降低部分惡性腫瘤的發病率及死亡率。然而，高原環境對不同類型的惡性腫瘤會產生不同的影響。Simeonov 和 Himmelstein[1]分析了生活在美國高原地區人群部分惡性腫瘤的發病率，發現肺癌及乳腺癌的發病率隨著海拔增高而降低，結腸癌和前列腺癌死亡率則沒有明顯變化。關于惡性腫瘤死亡率的調查發現，淋巴瘤、乳腺癌、肺癌、口腔癌、喉癌死亡率隨海拔升高而下降[2-3]，而肝癌、宮頸癌中死亡率沒有明顯變化，惡性黑色素瘤及絨毛膜癌死亡率隨海拔增高而上升[4-5]。
最新的數據顯示，2014 年全國惡性腫瘤的發病率及死亡率分別為 278.07/10 萬和 167.89/10 萬，而肺癌作為國內發病率和死亡率最高的惡性腫瘤，其發病率為 57.13/10 萬，死亡率為 45.07/10 萬[6]。對比同期國內關于藏族高原地區惡性腫瘤病死率的研究，2014～2015 年西藏地區的惡性腫瘤發病率為 81.58/10 萬，而肺癌的發病例數及死亡例數排第三[7]。這提示我們，高原環境對惡性腫瘤的發生（發病率）、發展及轉移（死亡率）都可能產生影響。可是國內外對于西藏高原地區藏族人群肺部腫瘤的研究仍然缺乏，而更深層次的基礎研究更少。
1 高原環境對腫瘤影響的基礎研究
關于高海拔改變惡性腫瘤發病率的現象引起了人們的關注。研究人員采用多種手段在基礎研究中探索高原環境與惡性腫瘤的關系。早在上世紀 60、70 年代，Mori-Chavez 等[8-9]就開始研究高原環境對小鼠腫瘤發生情況的影響。他們使用照射亞致死性劑量的 X 射線來建立小鼠模型，然后把小鼠分別飼養在 4 540 m 海拔的地方及海平面，發現高海拔地區的小鼠腫瘤的總體發生率是下降的，尤其在淋巴瘤及粒細胞白血病中更明顯，而小鼠肺癌的發生率卻增加了。然而此實驗有一個嚴重的問題，飼養在高海拔地區的小鼠壽命普遍更短，因此很多小鼠在還未長出腫瘤時就已經死亡。為了避免這種干擾因素，一些研究應用了移植瘤模型，發現高海拔環境或單純缺氧環境下的腫瘤生長速度或轉移率更低[10]。這些研究發現了氧濃度和腫瘤的發生、發展之間的直接關系，為人類流行病學調查中的結果提供了一些理論基礎。
2 西藏高原地區藏族人群生活環境特點
西藏高原平均海拔>4 000 m，最高海拔>8 800 m。隨著海拔增高，大氣壓力下降、氧濃度下降而最終形成低壓性缺氧。此外，隨海拔增高還會出現高寒、空氣濕度嚴重降低及太陽輻射明顯增強。而考古學證據表明，西藏高原早在 25 000 至 50 000 年前就有人類開始居住生活，比其他任何的高原地區都早很多。因此，藏族人可以代表最能適應高原生活的人群。
在海平面水平，人的動脈血氧分壓接近肺泡內氧分壓，而當海拔達到 5 800 m 時，人肺泡內氧分壓要降低約 50%，同時氣體的彌散及交換能力下降，加劇了高原地區動脈血氧分壓與海平面水平的差距，此時高原地區動脈血氧分壓僅相當于海平面地區靜脈血氧分壓。在這種高海拔低氧的情況下，通過肺泡毛細血管的氧氣肯定不能滿足人體的氧合。而隨著低壓性缺氧越來越嚴重，阻礙了線粒體內有氧呼吸代謝所需的氧氣供應。另一方面，高原環境還會引起氧化應激損傷，高原環境不僅能直接削弱體內的抗氧化系統[11]，還可以直接促進活性氧自由基、活性氮自由基的生成[12]。而氧化應激損傷是高原居民中常見疾病的重要誘因之一，這些常見疾病包括早衰、高原性腦水腫、肺水腫，甚至腫瘤[13]等。高海拔除了氧濃度下降，還常常有更強的紫外線暴露以及寒冷的生活環境，這些因素綜合起來會加重上述各類疾病[14]。
盡管存在以上各種危險因素，藏族人卻世世代代在這個世界最高的地區健康地生存。與生活在海平面水平的人群相比，藏族人的動脈血氧飽和度不論在靜息狀態和運動狀態下都更高，而且隨著海拔增高其有氧運動能力損失得更少[15]。他們表現出一系列特有的生理學特征以適應高原環境，比如：應對低氧血癥和高碳酸血癥時有更強的呼吸反射，肺的體積更大，更強的肺部彌散能力，更強的心臟輸出量，更大的潮氣量，較少發生缺氧性肺血管重構以及較少發生新生兒低體重[16-17]。此外，跟生活在同樣海拔高度的其他人群（如安第斯山脈人）以及既往生活在低海拔地區的人相比，藏族人的血紅蛋白濃度及動脈血氧含量也相對更低一些[18-19]。
3 西藏高原地區藏族人群肺癌特點
西藏自治區成立于 1965 年，最早在上世紀 70 年代關于該地區惡性腫瘤的統計資料顯示，肺癌的死亡率排所有惡性腫瘤的第 4 位（其中在男性排第 4 位，女性排第 6 位）[20]。2000～2009 年，西藏拉薩市三家綜合醫院共統計回顧了 2 555 例診斷惡性腫瘤的藏族患者，其中肺癌的發生在全部患者中排第 6 位，占所有惡性腫瘤的 5.13%。按性別區分后，肺癌在男性中排第 3，在女性中排第 8[21]。而 2013～2017 年，西藏自治區人民醫院統計了 1 929 例惡性腫瘤患者，肺癌仍為第 6 位，占 5.44%，同樣按性別分類后統計，肺癌在男性中排第 4 位，在女性中仍為第 8 位。可見從上世紀 70 年代到 2017 年的幾十年間肺癌在西藏藏族人群中的一般情況沒有發生明顯變化。而且同國內和國際統計的惡性腫瘤發病情況分析相比，高原藏族人群肺癌的發生順位和死亡確實相對較低。目前國內的研究并未將該地區的經濟、醫療、教育、生活習慣等多種因素考慮進去，故而不能得到結論說明該地區的肺癌發病率、死亡率低于國內、國際平均水平。
德慶旺姆針對西藏地區48例藏族肺癌患者進行更深入的調查研究[22]。男 34 例、女 14 例， 91.67% 的患者因明顯的咳嗽、咯血、胸痛等癥狀而就診。非小細胞肺癌 28 例（鱗癌∶腺癌=21∶7），小細胞癌 15 例，其他類型5例。吸煙者 33 例（男∶女=31∶2），根據吸煙史再分析，吸煙患者中鱗癌最多，然后是小細胞癌；不吸煙患者中，腺癌最多，其次也是小細胞肺癌。從目前研究推測，吸煙是西藏地區藏族肺癌患者的首要危險因素。由于該地區各方面條件較差，大部分患者都是有明顯癥狀才就醫確診，Ⅰ期和Ⅱ期患者僅占 14.9%，大部分患者為中晚期患者，極大地影響了他們的治療及預后。
4 高原環境影響惡性腫瘤發病率及死亡率的機制探索
4.1 與氧濃度無關的環境因素
高原地區紫外線輻射明顯增加，可以直接引起表皮細胞 DNA 的損傷，故而高原人群惡性黑色素瘤的發生率明顯高一些。一些研究認為高海拔地區的 b 波段紫外線（UVB） 暴露可以促使維生素 D 的生成，從而降低一些惡性腫瘤（淋巴瘤、乳腺癌、肺癌等）的病死率[23-24]。但是高海拔地區的結腸癌、前列腺癌的發病率與維生素 D 和高海拔環境并沒有明確的關系[1, 24]。除了維生素 D 的因素，環境中氡及顆粒物隨著海拔的升高也會發生改變。一般來講，海拔越高，空氣中的顆粒物濃度就會越低。而空氣中的可吸入顆粒物含量被國際癌癥研究所歸為一類致癌物并能增加肺癌發病率。可是目前統計模型及相關研究發現高原地區的肺癌發病率與高原環境中的 UVB 輻射、可吸入顆粒物、氡及其他與氧含量無關的潛在致癌變量并無明確關系[25]。
4.2 氧氣及活性氧因素
有研究報道低壓性缺氧可以降低人類肺癌發病率，這些研究甚至提出了大膽的假設，認為氧氣本身（由于可以產生活性氧）在肺組織中是致癌的，而肺組織作為人體獲取氧氣的器官又接觸了最高水平的氧氣[1]。那么高于生理需求的氧氣是否會增加癌癥的發生呢？一些研究對需要呼吸機氧療的早產嬰兒進行了回顧分析，發現高濃度的氧氣攝入確實會增加患癌風險[10]。但是氧療有時還應用于部分癌癥（乳腺癌）的治療中，可目前的研究并沒有發現腫瘤復發進展同氧療相關[26]。基礎研究發現，吸入的氧濃度增加可以改善腫瘤內部的乏氧環境，可以降低腫瘤對免疫系統的抑制并加強抗腫瘤 T 細胞在腫瘤內的募集，能使小鼠的原發病灶及轉移灶縮小，最終改善小鼠模型的預后[27]。
另一方面，活性氧直接參與了氧化應激及 DNA 損傷過程并導致腫瘤的發生，但是細胞內活性氧一般處于動態平衡，并發揮調節細胞生理活動的重要作用。只有當細胞內活性氧水平超過氧自由基清除系統（如超氧化物歧化酶，過氧化氫酶和谷胱甘肽過氧化物酶）的能力時才會引起活性氧的蓄積并最終造成相應損傷[28]。平時生活在海平面水平的人群如果快速暴露于高原環境，其血清中的活性氧水平是明顯升高的；在不考慮種族間差異的干擾因素下，對于長期生活在高原低氧環境中的人群，其血清中的活性氧水平也要高于低海拔地區人群[29]。事實上，高原環境的復雜因素可以引起體內活性氧增加，為了應對這種狀況高原人群的抗氧化系統活性也更高一些。因此，高原人群腫瘤發病率下降的原因并不能簡單地歸結于缺氧引起的活性氧降低或者是其較高的活性氧清除系統。
4.3 氧及乏氧誘導因子通路
為了適應在高原地區生活，高原人群有著相當多的生理改變以應對這種低氧環境，然而在高原環境人體組織內攝取的氧氣仍然是明顯降低。在細胞水平，乏氧誘導因子通路精準而快速地應對氧濃度變化，這條通路調控了多種與缺氧相關的細胞活動，1 000 多個與耐受缺氧相關的基因[30-32]。脯氨酰-羥化酶（PHD）是一種氧敏感的羥化酶，能夠調節 乏氧誘導因子-α（HIF-α ）亞基的穩定性，并在氧氣充足時促進蛋白降解。很多研究認為腫瘤的快速生長會直接導致腫瘤內的細胞氧供應相對不足造成乏氧環境，而乏氧環境可以通過乏氧誘導因子通路支持腫瘤的生長并促進其向惡性表型演進[33-34]。在另一方面，腫瘤自身引起的貧血或治療相關并發癥導致的貧血也會加劇腫瘤的惡性演進，并且也同乏氧誘導因子-1，乏氧誘導因子-2 相關[35-36]。
一般認為乏氧誘導因子調控人體對缺氧的各類反應，包括增加糖類攝取，促進糖酵解，促進血管生成及紅細胞生成，調節細胞凋亡[37]。盡管乏氧誘導因子-1和乏氧誘導因子-2 調控許多相似的基因，但其還調控許多不同的下游基因及細胞通路，從側面體現出其在腫瘤的發生、發展中發揮不同作用。比如在乳腺癌中，乏氧誘導因子-1 顯著增加腫瘤惡性程度，使用相應的抑制劑可以明顯減少腫瘤轉移[38]；而在腎癌中乏氧誘導因子-1 及乏氧誘導因子-2 則發揮了比較復雜的作用。而乏氧誘導因子通路中的 EGLN1 及 EPAS1 基因在藏族人群中常常存在與適應高原環境相關的突變型，而這種基因型可能發揮著促癌作用[39]。這些研究提示在高原缺氧環境中一些腫瘤受到乏氧誘導因子通路的影響。
4.4 腫瘤代謝相關因素
高原缺氧使人的糖類、脂類代謝發生了相應的改變以適應環境。一些研究發現高原人群的肥胖、糖尿病、高血脂發生率更低，因此與肥胖、高血糖、高血脂相關的惡性腫瘤發病率也相對較低[40-43]。但是高原環境下人體的代謝改變及腫瘤的代謝改變的具體情況是交互錯雜的，涉及到了糖、脂類、乳酸、氨基酸的代謝，因此代謝對于研究高原人群腫瘤的發生發展具有十分重要的意義。
有研究發現，如果糾正了腫瘤細胞內部的糖代謝紊亂，比如糾正瓦爾伯格效應使其恢復為三羧酸循環會使腫瘤細胞缺乏足夠的核糖核酸而限制其快速生長。因為在瓦爾伯格效應下，無氧糖酵解會生成大量用于合成核糖核酸的底物以供惡性腫瘤細胞增殖[44]。在腫瘤細胞中，乏氧誘導因子-1 可以增強葡萄糖轉運蛋白 1/3 的表達水平，以促進腫瘤細胞獲取葡萄糖[45]。而在高原缺氧環境中，人類的骨骼肌、心肌的葡萄糖攝取與消耗都會增加，同時脂肪細胞也表現出更高的葡萄糖轉運蛋白表達水平，所以高原人群的血糖及血谷氨酸濃度都更低。由于腫瘤細胞需要同健康的組織細胞競爭葡萄糖、谷氨酸等營養物質，這或許是影響高原人群腫瘤發生發展的一個因素。
脂類的代謝十分復雜，其攝取、轉運、代謝、合成受到多條通路的調節。同時脂類還會調節多種細胞信號路通[46]。研究發現生長快速的腫瘤細胞的脂類代謝平衡會發生失衡，比如 HMG-CoA 還原酶減少，低密度脂蛋白受體活性降低，膽固醇在腫瘤細胞內富集[47]。盡管一些基礎研究發現缺氧可以增加腫瘤細胞對外源性脂肪的攝取，目前仍缺乏關于高原地區人群腫瘤代謝特征的研究[48]。
酸堿代謝平衡的失衡在腫瘤內部十分常見，因為腫瘤內部缺氧環境及腫瘤細胞自身存在的糖代謝紊亂會直接影響腫瘤細胞外的酸堿環境，使其處于“酸中毒”狀態（pH=6.0～6.8）。雖然過酸的環境會對腫瘤的生長產生不良影響，但是也會幫助腫瘤細胞脫離免疫系統監視[49]。不少的體外及體內實驗中發現，通過額外補充碳酸氫鹽或者降低環境中 CO2 濃度的方法以達到輕到中度的堿性細胞外液環境可以減少腫瘤的發生、發展及轉移[50-52]。由于癌細胞新陳代謝很快并且耐缺氧，其主要通過瓦爾伯格效應，能夠生成大量的 CO2 和乳酸，為癌細胞提供脂類、核酸、合成蛋白質的底物。而這種策略賴以實現的其中一個重要條件就是，癌細胞必須通過上調多種膜酸堿轉運蛋白（例如用于乳酸的單羧酸轉運蛋白 1 和腫瘤相關的碳酸酐酶同工酶、CA Ⅳ 和 Ⅶ）來主動轉運 CO2 及乳酸到細胞外液中[53]，所以腫瘤細胞內部常常不會有明顯的酸中毒，其內部的 pH（7.1～7.3）接近正常細胞。
4.5 免疫系統及免疫監視因素
在高原環境下，人體的免疫系統受到缺氧、高紫外線輻射等因素的影響，這或許會影響腫瘤的發生發展。目前的研究認為，缺氧可以調節固有免疫及獲得性免疫，可以大大降低患結核的風險。如果低氧環境對免疫系統可以起到調節作用并對抵抗微生物發揮作用，那么低氧環境是否也會對癌細胞的免疫監視產生影響，是否也能增強免疫系統對癌細胞表面新抗原的識別，并抑制腫瘤生長、轉移呢？免疫監視的過程中，樹突狀細胞和淋巴細胞是對抗體內突變細胞的關鍵因素，而這兩種細胞的功能都會被低氧環境所影響。盡管缺氧可以抑制淋巴細胞介導的腫瘤識別能力，但是缺氧和乏氧誘導因子 1a 能夠加強自然殺傷細胞對突變細胞的監視作用，而這種監視作用或許是免疫系統在高原環境下發揮抑癌作用的一種潛在機制[54]。然而眾所周知，免疫系統在腫瘤的發生發展中起著雙刃劍般的作用，一方面可以起到清除突變細胞的作用并維持免疫系統處于平衡狀態，但是另一方面又能導致組織炎癥，促使脫離了免疫監視癌的細胞演進。而高原低氧環境似乎可以在癌癥發生前促進免疫系統清除突變的細胞，并降低癌癥形成后的組織炎癥反應，從而改善腫瘤的發病率及死亡率。
5 未來展望及總結
對于臨床工作，西藏地區肺癌的防治一方面需要加強該地區煙草危害的教育，另一方面該地區的健康教育及篩查工作仍不足，加強藏區健康意識和腫瘤篩查工作可以使疾病早發現早診斷早治療，從而改善疾病的預后。從基礎醫學研究角度，國外的研究針對高原地區的腫瘤發生發展有較豐富的體內體外實驗，并且有少部分研究初步探索了西藏地區藏族人群肺癌存在不同于其他地方和人群的獨特之處。雖然國內有著大量西藏地區藏族肺癌病例的資源，但是國內的基礎研究仍十分稀少。對這個特殊群體進行更深入的研究或許能讓我們從更多的角度認識肺癌的發生、發展。
利益沖突：無。
國外已有相當多的研究探索高原地區人群惡性腫瘤的發病率及死亡率同高原環境的關系[1-3]，證實了高原環境能夠降低部分惡性腫瘤的發病率及死亡率。然而，高原環境對不同類型的惡性腫瘤會產生不同的影響。Simeonov 和 Himmelstein[1]分析了生活在美國高原地區人群部分惡性腫瘤的發病率，發現肺癌及乳腺癌的發病率隨著海拔增高而降低，結腸癌和前列腺癌死亡率則沒有明顯變化。關于惡性腫瘤死亡率的調查發現，淋巴瘤、乳腺癌、肺癌、口腔癌、喉癌死亡率隨海拔升高而下降[2-3]，而肝癌、宮頸癌中死亡率沒有明顯變化，惡性黑色素瘤及絨毛膜癌死亡率隨海拔增高而上升[4-5]。
最新的數據顯示，2014 年全國惡性腫瘤的發病率及死亡率分別為 278.07/10 萬和 167.89/10 萬，而肺癌作為國內發病率和死亡率最高的惡性腫瘤，其發病率為 57.13/10 萬，死亡率為 45.07/10 萬[6]。對比同期國內關于藏族高原地區惡性腫瘤病死率的研究，2014～2015 年西藏地區的惡性腫瘤發病率為 81.58/10 萬，而肺癌的發病例數及死亡例數排第三[7]。這提示我們，高原環境對惡性腫瘤的發生（發病率）、發展及轉移（死亡率）都可能產生影響。可是國內外對于西藏高原地區藏族人群肺部腫瘤的研究仍然缺乏，而更深層次的基礎研究更少。
1 高原環境對腫瘤影響的基礎研究
關于高海拔改變惡性腫瘤發病率的現象引起了人們的關注。研究人員采用多種手段在基礎研究中探索高原環境與惡性腫瘤的關系。早在上世紀 60、70 年代，Mori-Chavez 等[8-9]就開始研究高原環境對小鼠腫瘤發生情況的影響。他們使用照射亞致死性劑量的 X 射線來建立小鼠模型，然后把小鼠分別飼養在 4 540 m 海拔的地方及海平面，發現高海拔地區的小鼠腫瘤的總體發生率是下降的，尤其在淋巴瘤及粒細胞白血病中更明顯，而小鼠肺癌的發生率卻增加了。然而此實驗有一個嚴重的問題，飼養在高海拔地區的小鼠壽命普遍更短，因此很多小鼠在還未長出腫瘤時就已經死亡。為了避免這種干擾因素，一些研究應用了移植瘤模型，發現高海拔環境或單純缺氧環境下的腫瘤生長速度或轉移率更低[10]。這些研究發現了氧濃度和腫瘤的發生、發展之間的直接關系，為人類流行病學調查中的結果提供了一些理論基礎。
2 西藏高原地區藏族人群生活環境特點
西藏高原平均海拔>4 000 m，最高海拔>8 800 m。隨著海拔增高，大氣壓力下降、氧濃度下降而最終形成低壓性缺氧。此外，隨海拔增高還會出現高寒、空氣濕度嚴重降低及太陽輻射明顯增強。而考古學證據表明，西藏高原早在 25 000 至 50 000 年前就有人類開始居住生活，比其他任何的高原地區都早很多。因此，藏族人可以代表最能適應高原生活的人群。
在海平面水平，人的動脈血氧分壓接近肺泡內氧分壓，而當海拔達到 5 800 m 時，人肺泡內氧分壓要降低約 50%，同時氣體的彌散及交換能力下降，加劇了高原地區動脈血氧分壓與海平面水平的差距，此時高原地區動脈血氧分壓僅相當于海平面地區靜脈血氧分壓。在這種高海拔低氧的情況下，通過肺泡毛細血管的氧氣肯定不能滿足人體的氧合。而隨著低壓性缺氧越來越嚴重，阻礙了線粒體內有氧呼吸代謝所需的氧氣供應。另一方面，高原環境還會引起氧化應激損傷，高原環境不僅能直接削弱體內的抗氧化系統[11]，還可以直接促進活性氧自由基、活性氮自由基的生成[12]。而氧化應激損傷是高原居民中常見疾病的重要誘因之一，這些常見疾病包括早衰、高原性腦水腫、肺水腫，甚至腫瘤[13]等。高海拔除了氧濃度下降，還常常有更強的紫外線暴露以及寒冷的生活環境，這些因素綜合起來會加重上述各類疾病[14]。
盡管存在以上各種危險因素，藏族人卻世世代代在這個世界最高的地區健康地生存。與生活在海平面水平的人群相比，藏族人的動脈血氧飽和度不論在靜息狀態和運動狀態下都更高，而且隨著海拔增高其有氧運動能力損失得更少[15]。他們表現出一系列特有的生理學特征以適應高原環境，比如：應對低氧血癥和高碳酸血癥時有更強的呼吸反射，肺的體積更大，更強的肺部彌散能力，更強的心臟輸出量，更大的潮氣量，較少發生缺氧性肺血管重構以及較少發生新生兒低體重[16-17]。此外，跟生活在同樣海拔高度的其他人群（如安第斯山脈人）以及既往生活在低海拔地區的人相比，藏族人的血紅蛋白濃度及動脈血氧含量也相對更低一些[18-19]。
3 西藏高原地區藏族人群肺癌特點
西藏自治區成立于 1965 年，最早在上世紀 70 年代關于該地區惡性腫瘤的統計資料顯示，肺癌的死亡率排所有惡性腫瘤的第 4 位（其中在男性排第 4 位，女性排第 6 位）[20]。2000～2009 年，西藏拉薩市三家綜合醫院共統計回顧了 2 555 例診斷惡性腫瘤的藏族患者，其中肺癌的發生在全部患者中排第 6 位，占所有惡性腫瘤的 5.13%。按性別區分后，肺癌在男性中排第 3，在女性中排第 8[21]。而 2013～2017 年，西藏自治區人民醫院統計了 1 929 例惡性腫瘤患者，肺癌仍為第 6 位，占 5.44%，同樣按性別分類后統計，肺癌在男性中排第 4 位，在女性中仍為第 8 位。可見從上世紀 70 年代到 2017 年的幾十年間肺癌在西藏藏族人群中的一般情況沒有發生明顯變化。而且同國內和國際統計的惡性腫瘤發病情況分析相比，高原藏族人群肺癌的發生順位和死亡確實相對較低。目前國內的研究并未將該地區的經濟、醫療、教育、生活習慣等多種因素考慮進去，故而不能得到結論說明該地區的肺癌發病率、死亡率低于國內、國際平均水平。
德慶旺姆針對西藏地區48例藏族肺癌患者進行更深入的調查研究[22]。男 34 例、女 14 例， 91.67% 的患者因明顯的咳嗽、咯血、胸痛等癥狀而就診。非小細胞肺癌 28 例（鱗癌∶腺癌=21∶7），小細胞癌 15 例，其他類型5例。吸煙者 33 例（男∶女=31∶2），根據吸煙史再分析，吸煙患者中鱗癌最多，然后是小細胞癌；不吸煙患者中，腺癌最多，其次也是小細胞肺癌。從目前研究推測，吸煙是西藏地區藏族肺癌患者的首要危險因素。由于該地區各方面條件較差，大部分患者都是有明顯癥狀才就醫確診，Ⅰ期和Ⅱ期患者僅占 14.9%，大部分患者為中晚期患者，極大地影響了他們的治療及預后。
4 高原環境影響惡性腫瘤發病率及死亡率的機制探索
4.1 與氧濃度無關的環境因素
高原地區紫外線輻射明顯增加，可以直接引起表皮細胞 DNA 的損傷，故而高原人群惡性黑色素瘤的發生率明顯高一些。一些研究認為高海拔地區的 b 波段紫外線（UVB） 暴露可以促使維生素 D 的生成，從而降低一些惡性腫瘤（淋巴瘤、乳腺癌、肺癌等）的病死率[23-24]。但是高海拔地區的結腸癌、前列腺癌的發病率與維生素 D 和高海拔環境并沒有明確的關系[1, 24]。除了維生素 D 的因素，環境中氡及顆粒物隨著海拔的升高也會發生改變。一般來講，海拔越高，空氣中的顆粒物濃度就會越低。而空氣中的可吸入顆粒物含量被國際癌癥研究所歸為一類致癌物并能增加肺癌發病率。可是目前統計模型及相關研究發現高原地區的肺癌發病率與高原環境中的 UVB 輻射、可吸入顆粒物、氡及其他與氧含量無關的潛在致癌變量并無明確關系[25]。
4.2 氧氣及活性氧因素
有研究報道低壓性缺氧可以降低人類肺癌發病率，這些研究甚至提出了大膽的假設，認為氧氣本身（由于可以產生活性氧）在肺組織中是致癌的，而肺組織作為人體獲取氧氣的器官又接觸了最高水平的氧氣[1]。那么高于生理需求的氧氣是否會增加癌癥的發生呢？一些研究對需要呼吸機氧療的早產嬰兒進行了回顧分析，發現高濃度的氧氣攝入確實會增加患癌風險[10]。但是氧療有時還應用于部分癌癥（乳腺癌）的治療中，可目前的研究并沒有發現腫瘤復發進展同氧療相關[26]。基礎研究發現，吸入的氧濃度增加可以改善腫瘤內部的乏氧環境，可以降低腫瘤對免疫系統的抑制并加強抗腫瘤 T 細胞在腫瘤內的募集，能使小鼠的原發病灶及轉移灶縮小，最終改善小鼠模型的預后[27]。
另一方面，活性氧直接參與了氧化應激及 DNA 損傷過程并導致腫瘤的發生，但是細胞內活性氧一般處于動態平衡，并發揮調節細胞生理活動的重要作用。只有當細胞內活性氧水平超過氧自由基清除系統（如超氧化物歧化酶，過氧化氫酶和谷胱甘肽過氧化物酶）的能力時才會引起活性氧的蓄積并最終造成相應損傷[28]。平時生活在海平面水平的人群如果快速暴露于高原環境，其血清中的活性氧水平是明顯升高的；在不考慮種族間差異的干擾因素下，對于長期生活在高原低氧環境中的人群，其血清中的活性氧水平也要高于低海拔地區人群[29]。事實上，高原環境的復雜因素可以引起體內活性氧增加，為了應對這種狀況高原人群的抗氧化系統活性也更高一些。因此，高原人群腫瘤發病率下降的原因并不能簡單地歸結于缺氧引起的活性氧降低或者是其較高的活性氧清除系統。
4.3 氧及乏氧誘導因子通路
為了適應在高原地區生活，高原人群有著相當多的生理改變以應對這種低氧環境，然而在高原環境人體組織內攝取的氧氣仍然是明顯降低。在細胞水平，乏氧誘導因子通路精準而快速地應對氧濃度變化，這條通路調控了多種與缺氧相關的細胞活動，1 000 多個與耐受缺氧相關的基因[30-32]。脯氨酰-羥化酶（PHD）是一種氧敏感的羥化酶，能夠調節 乏氧誘導因子-α（HIF-α ）亞基的穩定性，并在氧氣充足時促進蛋白降解。很多研究認為腫瘤的快速生長會直接導致腫瘤內的細胞氧供應相對不足造成乏氧環境，而乏氧環境可以通過乏氧誘導因子通路支持腫瘤的生長并促進其向惡性表型演進[33-34]。在另一方面，腫瘤自身引起的貧血或治療相關并發癥導致的貧血也會加劇腫瘤的惡性演進，并且也同乏氧誘導因子-1，乏氧誘導因子-2 相關[35-36]。
一般認為乏氧誘導因子調控人體對缺氧的各類反應，包括增加糖類攝取，促進糖酵解，促進血管生成及紅細胞生成，調節細胞凋亡[37]。盡管乏氧誘導因子-1和乏氧誘導因子-2 調控許多相似的基因，但其還調控許多不同的下游基因及細胞通路，從側面體現出其在腫瘤的發生、發展中發揮不同作用。比如在乳腺癌中，乏氧誘導因子-1 顯著增加腫瘤惡性程度，使用相應的抑制劑可以明顯減少腫瘤轉移[38]；而在腎癌中乏氧誘導因子-1 及乏氧誘導因子-2 則發揮了比較復雜的作用。而乏氧誘導因子通路中的 EGLN1 及 EPAS1 基因在藏族人群中常常存在與適應高原環境相關的突變型，而這種基因型可能發揮著促癌作用[39]。這些研究提示在高原缺氧環境中一些腫瘤受到乏氧誘導因子通路的影響。
4.4 腫瘤代謝相關因素
高原缺氧使人的糖類、脂類代謝發生了相應的改變以適應環境。一些研究發現高原人群的肥胖、糖尿病、高血脂發生率更低，因此與肥胖、高血糖、高血脂相關的惡性腫瘤發病率也相對較低[40-43]。但是高原環境下人體的代謝改變及腫瘤的代謝改變的具體情況是交互錯雜的，涉及到了糖、脂類、乳酸、氨基酸的代謝，因此代謝對于研究高原人群腫瘤的發生發展具有十分重要的意義。
有研究發現，如果糾正了腫瘤細胞內部的糖代謝紊亂，比如糾正瓦爾伯格效應使其恢復為三羧酸循環會使腫瘤細胞缺乏足夠的核糖核酸而限制其快速生長。因為在瓦爾伯格效應下，無氧糖酵解會生成大量用于合成核糖核酸的底物以供惡性腫瘤細胞增殖[44]。在腫瘤細胞中，乏氧誘導因子-1 可以增強葡萄糖轉運蛋白 1/3 的表達水平，以促進腫瘤細胞獲取葡萄糖[45]。而在高原缺氧環境中，人類的骨骼肌、心肌的葡萄糖攝取與消耗都會增加，同時脂肪細胞也表現出更高的葡萄糖轉運蛋白表達水平，所以高原人群的血糖及血谷氨酸濃度都更低。由于腫瘤細胞需要同健康的組織細胞競爭葡萄糖、谷氨酸等營養物質，這或許是影響高原人群腫瘤發生發展的一個因素。
脂類的代謝十分復雜，其攝取、轉運、代謝、合成受到多條通路的調節。同時脂類還會調節多種細胞信號路通[46]。研究發現生長快速的腫瘤細胞的脂類代謝平衡會發生失衡，比如 HMG-CoA 還原酶減少，低密度脂蛋白受體活性降低，膽固醇在腫瘤細胞內富集[47]。盡管一些基礎研究發現缺氧可以增加腫瘤細胞對外源性脂肪的攝取，目前仍缺乏關于高原地區人群腫瘤代謝特征的研究[48]。
酸堿代謝平衡的失衡在腫瘤內部十分常見，因為腫瘤內部缺氧環境及腫瘤細胞自身存在的糖代謝紊亂會直接影響腫瘤細胞外的酸堿環境，使其處于“酸中毒”狀態（pH=6.0～6.8）。雖然過酸的環境會對腫瘤的生長產生不良影響，但是也會幫助腫瘤細胞脫離免疫系統監視[49]。不少的體外及體內實驗中發現，通過額外補充碳酸氫鹽或者降低環境中 CO2 濃度的方法以達到輕到中度的堿性細胞外液環境可以減少腫瘤的發生、發展及轉移[50-52]。由于癌細胞新陳代謝很快并且耐缺氧，其主要通過瓦爾伯格效應，能夠生成大量的 CO2 和乳酸，為癌細胞提供脂類、核酸、合成蛋白質的底物。而這種策略賴以實現的其中一個重要條件就是，癌細胞必須通過上調多種膜酸堿轉運蛋白（例如用于乳酸的單羧酸轉運蛋白 1 和腫瘤相關的碳酸酐酶同工酶、CA Ⅳ 和 Ⅶ）來主動轉運 CO2 及乳酸到細胞外液中[53]，所以腫瘤細胞內部常常不會有明顯的酸中毒，其內部的 pH（7.1～7.3）接近正常細胞。
4.5 免疫系統及免疫監視因素
在高原環境下，人體的免疫系統受到缺氧、高紫外線輻射等因素的影響，這或許會影響腫瘤的發生發展。目前的研究認為，缺氧可以調節固有免疫及獲得性免疫，可以大大降低患結核的風險。如果低氧環境對免疫系統可以起到調節作用并對抵抗微生物發揮作用，那么低氧環境是否也會對癌細胞的免疫監視產生影響，是否也能增強免疫系統對癌細胞表面新抗原的識別，并抑制腫瘤生長、轉移呢？免疫監視的過程中，樹突狀細胞和淋巴細胞是對抗體內突變細胞的關鍵因素，而這兩種細胞的功能都會被低氧環境所影響。盡管缺氧可以抑制淋巴細胞介導的腫瘤識別能力，但是缺氧和乏氧誘導因子 1a 能夠加強自然殺傷細胞對突變細胞的監視作用，而這種監視作用或許是免疫系統在高原環境下發揮抑癌作用的一種潛在機制[54]。然而眾所周知，免疫系統在腫瘤的發生發展中起著雙刃劍般的作用，一方面可以起到清除突變細胞的作用并維持免疫系統處于平衡狀態，但是另一方面又能導致組織炎癥，促使脫離了免疫監視癌的細胞演進。而高原低氧環境似乎可以在癌癥發生前促進免疫系統清除突變的細胞，并降低癌癥形成后的組織炎癥反應，從而改善腫瘤的發病率及死亡率。
5 未來展望及總結
對于臨床工作，西藏地區肺癌的防治一方面需要加強該地區煙草危害的教育，另一方面該地區的健康教育及篩查工作仍不足，加強藏區健康意識和腫瘤篩查工作可以使疾病早發現早診斷早治療，從而改善疾病的預后。從基礎醫學研究角度，國外的研究針對高原地區的腫瘤發生發展有較豐富的體內體外實驗，并且有少部分研究初步探索了西藏地區藏族人群肺癌存在不同于其他地方和人群的獨特之處。雖然國內有著大量西藏地區藏族肺癌病例的資源，但是國內的基礎研究仍十分稀少。對這個特殊群體進行更深入的研究或許能讓我們從更多的角度認識肺癌的發生、發展。
利益沖突：無。