引用本文： 曾曉東, 陳寄梅, 莊建, 朱衛中, 羅丹東, 雷黎明, 葛同開. 兒童法洛四聯癥術后呼吸機相關性肺炎的臨床研究. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2019, 26(6): 528-533. doi: 10.7507/1007-4848.201810039 復制
國內外文獻指出呼吸機相關性肺炎（ventilator-associated pneumonia，VAP）是指氣管插管或氣管切開患者在接受機械通氣 48 h 后發生的肺炎，撤機、拔管 48 h 內出現的肺炎，仍屬于 VAP[1-2]。VAP 不但影響患兒正常生長、延長住院時間和增加住院費用，甚至會增加死亡率。尤其是先天性心臟病術后，國內外有少量文獻報道 VAP 發生率不一致，危險因素如機械通氣時間長、疾病嚴重程度、重插管、體外循環時間、主動脈阻斷時間等[3-4]，甚至有文獻報道其會影響死亡率，意義重大[5-6]。目前國內外暫無大樣本先天性心臟病術后 VAP 臨床研究，尤其是針對單病種研究更是罕見。而法洛四聯癥（tetralogy of Fallot，TOF）是常見的復雜先天性心臟病代表，國內探討 TOF 矯治術后長期機械通氣的危險因素研究中顯示長時間機械通氣會增加 TOF 患兒死亡率，但未具體研究 VAP 危險因素[7]。本心臟中心近 5 年承擔先天性心臟病手術量約 11 500 例，TOF 接近 10%。回顧性分析近 5 年 TOF 患兒術后 VAP 發生率、病原菌特點、危險因素及預后指標，為 TOF 患兒術后 VAP 防治提供可靠臨床依據。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
選取 2013 年 1 月至 2017 年 12 月在廣東省人民醫院心外科住院的行 TOF 根治術（其中 4 例曾性姑息手術）、術后機械通氣超過 48 h 的 181 例患兒作為研究對象，男 121 例、女 60 例，平均年齡（11.2±10.4）個月，平均體重（7.4±2.1）kg，平均身長（67.7±10.5）cm，術前左室射血分數（72.1±8.0）%。術前經超聲心動圖和心臟螺旋計算機斷層掃描檢查確診。死亡 3 例，2 例死于術后低心排血量，1 例死于呼吸衰竭。
1.2 VAP 診斷標準與方法
VAP 診斷標準依據 2013 年中華醫學會制定的《呼吸機相關性肺炎診斷、預防和治療指南》[1]：第一，臨床診斷：（1）胸部 X 線影像可見新發生的或進展性的肺部浸潤陰影是 VAP 的常見表現。（2）如同時滿足下述至少 2 項可考慮診斷 VAP：a、體溫升高>38℃ 或<36℃；b、外周血白細胞>10.0×109/L 或<4.0×109/L；c、氣管支氣管內出現膿性分泌物。同時需排除肺水腫、急性呼吸窘迫綜合征、肺結核、肺栓塞等疾病。第二，微生物學診斷，呼吸道分泌物培養出新的病原菌。根據診斷標準將 181 例患兒分為 VAP 組（n=44）和非 VAP 組（n=137）。
1.3 呼吸道管理
患者手術前行經鼻或口插管，術后到達重癥監護室后予適當鎮靜、鎮痛，呼吸機使用壓控模式。入室后常規留取痰培養送檢。每天晚上行床旁胸部 X 線檢查，若發生胸腔積液或氣胸，根據病情予常規處理。每日予口腔衛生清潔。術后 24 h 經驗性使用頭孢呋辛或克林霉素抗感染。機械通氣≥48 h 后或懷疑感染時，均采用一次性吸痰管在無菌條件下通過氣管導管吸取下呼吸道分泌物放置于無菌集痰器內，30 min 內送檢病原微生物室檢查。
1.4 統計學分析
統計學分析使用 SSPS19.0 統計軟件對數據進行統計分析，計量資料采用均數±標準差（
±s）表示，組間比較使用t 檢驗；計數資料采用例數表示，組間比較采用 χ2 檢驗；多因素分析采用 logistic 回歸，分析 TOF 術后 VAP 發生的獨立危險因素。P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 VAP 發生率
共納入 181 例患者，按照 VAP 診斷標準共有 44 例確診為 VAP，發生率為 24.3%，其中實驗室診斷 38 例，臨床診斷 6 例。
2.2 VAP 病原菌分布
44 例 VAP 患兒痰細菌培養陽性 38 例，病原學培養陽性率占 86.4%，其中混合感染有 7 例。革蘭陰性菌占 69.7%，其中肺炎克雷伯菌 9 株，鮑曼不動桿菌 6 株，銅綠假單胞菌、大腸埃希菌、卡他莫拉菌各 3 株。革蘭陽性菌占 16.2%，其中金黃色葡萄球菌 4 株，肺炎鏈球菌 3 株。真菌占 13.9%，其中白色念珠菌 3 株，熱帶念珠菌、近平滑念珠菌、煙曲霉各 1 株；見表 1。
表1
44 例 VAP 患兒 43 株病原菌分布構成比
2.3 單因素分析結果
根據是否發生 VAP，將患者分組比較，結果見表 2。對 VAP 組與非 VAP 組進行單因素分析，結果顯示 TOF 術后 VAP 發生的危險因素包括術前缺氧發作、術前肺炎、術前使用呼吸機、體外循環（CPB）時間、重插管、肺不張、低心排血量、腹腔引流、輸注新鮮冰凍血漿，兩組間差異有統計學意義（P<0.05）。
表2
TOF 術后 VAP 發生危險因素單因素分析結果（例/
）
2.4 多因素 logistic 回歸分析結果
所有單因素比較 P≤0.1 的自變量均納入多因素 logistic 回歸分析，結果顯示：體外循環時間、重插管、肺不張、低心排血量為 TOF 術后 VAP 發生的獨立危險因素（P<0.05）；見表 3。
表3
TOF 術后 VAP 發生危險因素的 logistic 回歸分析結果
2.5 預后指標
TOF 術后 VAP 組機械通氣時間、ICU 住院時間、總住院時間長于非 VAP 組，差異有統計學意義（P<0.05）。VAP 組死亡 1 例，非 VAP 組死亡 2 例，兩組死亡率差異無統計學意義；見表 4。
表4
TOF 術后 VAP 組和非 VAP 組臨床預后指標（
/例）
3 討論
本研究結果顯示 TOF 術后 VAP 的發生率為 24.3%，其中實驗室確診 38 例，臨床診斷 6 例。國內研究嬰幼兒先天性心臟病術后 VAP 發生率為 17.0% 和 41.3%[3-4]，單獨依靠實驗室診斷陽性率分別為 16.9% 和 21.5%[8-9]，與本研究實驗室診斷陽性率相近。Roeleveld 等[10]報道 VAP（n=125）發生率為 8.8%，比本研究結果偏低，原因可能與其研究納入標準較寬（機械通氣時間≥24 h 術后患兒）有關，同時其研究中指出 VAP 和肺部感染率占 14.4%，所有感染發生率為 58%，臨床中如何準確診斷 VAP 至關重要。本研究納入患兒均行 TOF 矯治手術，TOF 是復雜先天性心臟病代表，而手術復雜程度會增加術后 VAP 發生率[6]，故 VAP 發生率比國外文獻報道高。Hortal 等[11] 2011 年報道成人心臟術后（n=1 844）VAP 發生率為 45.9%，明顯高于兒童心臟術后，其原因可能與手術種類、手術時間及術后并發癥相關。
近年來國內外心臟手術后感染常見病原菌為革蘭陰性菌，以肺炎克雷伯、鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌、大腸埃希菌、卡他莫拉菌為主[8- 9, 11]，PICU 中最常見的病原菌也是革蘭陰性菌[12]。本研究結果發現誘發 VAP 主要致病菌為革蘭陰性菌（占 69.7%）、肺炎克雷伯菌（占 20.9%）、鮑曼不動桿菌（占 13.9%）、銅綠假單胞菌、大腸埃希菌、卡他莫拉菌（均占 6.9%）。臨床工作中應注意 VAP 細菌的分布及特點，加強監測，根據藥物敏感試驗結果合理使用抗生素。
國內外報道先天性心臟病術后危險因素和本研究結果不完全一致。國外研究發現先天性心臟病術后 VAP 發生危險因素有 PEISMⅢscore≥10、CPB 時間、輸注新鮮冰凍血漿、使用靜脈營養等。本研究中單因素分析結果顯示，TOF 術后 VAP 發生的危險因素除上述因素外，還包括術前缺氧發作、術前肺炎、術前使用呼吸機、氣管插管重插管、肺不張、低心排血量、腹腔引流。
本研究發現缺氧發作會增加 VAP 發生率。缺氧發作是 TOF 患兒的重要臨床表現，主要表現為紫紺加重、呼吸加快加深，持續長時間不緩解，嚴重者會出現昏迷和死亡[13]，常導致急診手術。Hortal 等[11]發現急診手術是 VAP 發生的獨立影響因子。若嚴重缺氧發作不能緩解或術前重癥肺炎導致呼吸衰竭者，需要及時使用呼吸機支持，文獻報道[4, 11]發現機械通氣時間越長 VAP 的發生率越高。本研究發現術前重癥肺炎、術前使用呼吸機均會增加 VAP 發生。
CPB 會誘發全身炎癥反應發生，使機體感染風險增加。本組發現 CPB 時間和 VAP 發生率明顯相關，并且多因素分析發現 CPB 是促使 VAP 發生增加的獨立影響因子，這與 Shaath 等研究結果一致[4, 14]，同時 TOF 手術中 CPB 時間會和患兒住院時間會延長[15]。本組結果顯示低心排血量是 VAP 發生的獨立影響因子。低心排血量是心臟術后常見并發癥，其需要其使用強心藥物治療，嚴重患兒需使用 ECMO 輔助支持。國外研究顯示成人心臟術后強心藥使用是 VAP 發生的獨立影響因子[11]，這可能與低心排血量延長呼吸機撤機時間，進而增加 VAP 發生率有關[4]。
氣管插管重插管屬于有創操作，容易損傷咽喉部、破壞氣道的生理防御屏障，使上呼吸道自然防御能力破壞、失去濾過功能，從而使寄植于口咽部的細菌通過氣道進入肺內繁殖，促進 VAP 的發生。本組多因素分析發現氣管插管重插管是誘發 VAP 的影響因子。氣管插管重插管尤其是多次插管明顯增加 VAP 發生[11, 16]，研究顯示提前制定呼吸保護措略可以明顯減少機械通氣時間和 ICU 停留時間[17]。
研究發現[10, 18]發現輸注新鮮冰凍血漿會增加患兒心臟術后 VAP 或肺部感染發生，而出血是心臟外科術后常見的并發癥，使用止血藥、輸注新鮮冰凍血漿及血小板可以促進凝血，進而降低出血風險。本研究發現輸注新鮮冰凍血漿會增加 VAP 發生，而輸注止血藥、血小板、紅細胞對 VAP 發生無明顯影響。
近年來，關于預防兒童 VAP 措施的研究較少，Banupriya 等[19]發現在重癥患兒上使用益生菌有可靠的安全性且可以有效預防 VAP 的發生。系列措施包括手衛生、抬高床頭至少 30 度、使用 0.12% 洗必泰進行口腔護理、使用帶囊氣管插管、氣囊壓維持在 20～30 cm H2O 等能有效降低 VAP 發生率和延緩呼吸機相關支氣管炎的發生[20-21]。
TOF 術后 VAP 組機械通氣時間、ICU 住院時間、總住院時間長于非 VAP 組，差異有統計學意義（P<0.05）。VAP 組死亡 1 例，非 VAP 組死亡 2 例，兩組死亡率差異無統計學意義（P=1.00）。既往大部分研究顯示兒童先天性心臟病術后 VAP 與非 VAP 組死亡率差異無統計學意義[10]，僅有少量研究發現有差異[6]，而成人心臟術后 VAP 組死亡率明顯增高[11, 22]。
本研究是單中心研究，樣本量較小，危險因素納入不夠全面，例如術前患者危重癥評分等，期待有前瞻性、多中心、更大樣本量臨床研究進一步論證。
綜上所述，TOF 術后 VAP 發生率較高，危險因素錯綜復雜，同時其致病菌以革蘭陰性菌為主，致使患兒機械通氣時間及住院時間延長，應根據 VAP 的危險因素采取綜合防治措施，有效降低其發生率。
國內外文獻指出呼吸機相關性肺炎（ventilator-associated pneumonia，VAP）是指氣管插管或氣管切開患者在接受機械通氣 48 h 后發生的肺炎，撤機、拔管 48 h 內出現的肺炎，仍屬于 VAP[1-2]。VAP 不但影響患兒正常生長、延長住院時間和增加住院費用，甚至會增加死亡率。尤其是先天性心臟病術后，國內外有少量文獻報道 VAP 發生率不一致，危險因素如機械通氣時間長、疾病嚴重程度、重插管、體外循環時間、主動脈阻斷時間等[3-4]，甚至有文獻報道其會影響死亡率，意義重大[5-6]。目前國內外暫無大樣本先天性心臟病術后 VAP 臨床研究，尤其是針對單病種研究更是罕見。而法洛四聯癥（tetralogy of Fallot，TOF）是常見的復雜先天性心臟病代表，國內探討 TOF 矯治術后長期機械通氣的危險因素研究中顯示長時間機械通氣會增加 TOF 患兒死亡率，但未具體研究 VAP 危險因素[7]。本心臟中心近 5 年承擔先天性心臟病手術量約 11 500 例，TOF 接近 10%。回顧性分析近 5 年 TOF 患兒術后 VAP 發生率、病原菌特點、危險因素及預后指標，為 TOF 患兒術后 VAP 防治提供可靠臨床依據。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
選取 2013 年 1 月至 2017 年 12 月在廣東省人民醫院心外科住院的行 TOF 根治術（其中 4 例曾性姑息手術）、術后機械通氣超過 48 h 的 181 例患兒作為研究對象，男 121 例、女 60 例，平均年齡（11.2±10.4）個月，平均體重（7.4±2.1）kg，平均身長（67.7±10.5）cm，術前左室射血分數（72.1±8.0）%。術前經超聲心動圖和心臟螺旋計算機斷層掃描檢查確診。死亡 3 例，2 例死于術后低心排血量，1 例死于呼吸衰竭。
1.2 VAP 診斷標準與方法
VAP 診斷標準依據 2013 年中華醫學會制定的《呼吸機相關性肺炎診斷、預防和治療指南》[1]：第一，臨床診斷：（1）胸部 X 線影像可見新發生的或進展性的肺部浸潤陰影是 VAP 的常見表現。（2）如同時滿足下述至少 2 項可考慮診斷 VAP：a、體溫升高>38℃ 或<36℃；b、外周血白細胞>10.0×109/L 或<4.0×109/L；c、氣管支氣管內出現膿性分泌物。同時需排除肺水腫、急性呼吸窘迫綜合征、肺結核、肺栓塞等疾病。第二，微生物學診斷，呼吸道分泌物培養出新的病原菌。根據診斷標準將 181 例患兒分為 VAP 組（n=44）和非 VAP 組（n=137）。
1.3 呼吸道管理
患者手術前行經鼻或口插管，術后到達重癥監護室后予適當鎮靜、鎮痛，呼吸機使用壓控模式。入室后常規留取痰培養送檢。每天晚上行床旁胸部 X 線檢查，若發生胸腔積液或氣胸，根據病情予常規處理。每日予口腔衛生清潔。術后 24 h 經驗性使用頭孢呋辛或克林霉素抗感染。機械通氣≥48 h 后或懷疑感染時，均采用一次性吸痰管在無菌條件下通過氣管導管吸取下呼吸道分泌物放置于無菌集痰器內，30 min 內送檢病原微生物室檢查。
1.4 統計學分析
統計學分析使用 SSPS19.0 統計軟件對數據進行統計分析，計量資料采用均數±標準差（±s）表示，組間比較使用t 檢驗；計數資料采用例數表示，組間比較采用 χ2 檢驗；多因素分析采用 logistic 回歸，分析 TOF 術后 VAP 發生的獨立危險因素。P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 VAP 發生率
共納入 181 例患者，按照 VAP 診斷標準共有 44 例確診為 VAP，發生率為 24.3%，其中實驗室診斷 38 例，臨床診斷 6 例。
2.2 VAP 病原菌分布
44 例 VAP 患兒痰細菌培養陽性 38 例，病原學培養陽性率占 86.4%，其中混合感染有 7 例。革蘭陰性菌占 69.7%，其中肺炎克雷伯菌 9 株，鮑曼不動桿菌 6 株，銅綠假單胞菌、大腸埃希菌、卡他莫拉菌各 3 株。革蘭陽性菌占 16.2%，其中金黃色葡萄球菌 4 株，肺炎鏈球菌 3 株。真菌占 13.9%，其中白色念珠菌 3 株，熱帶念珠菌、近平滑念珠菌、煙曲霉各 1 株；見表 1。
表1
44 例 VAP 患兒 43 株病原菌分布構成比
2.3 單因素分析結果
根據是否發生 VAP，將患者分組比較，結果見表 2。對 VAP 組與非 VAP 組進行單因素分析，結果顯示 TOF 術后 VAP 發生的危險因素包括術前缺氧發作、術前肺炎、術前使用呼吸機、體外循環（CPB）時間、重插管、肺不張、低心排血量、腹腔引流、輸注新鮮冰凍血漿，兩組間差異有統計學意義（P<0.05）。
表2
TOF 術后 VAP 發生危險因素單因素分析結果（例/）
2.4 多因素 logistic 回歸分析結果
所有單因素比較 P≤0.1 的自變量均納入多因素 logistic 回歸分析，結果顯示：體外循環時間、重插管、肺不張、低心排血量為 TOF 術后 VAP 發生的獨立危險因素（P<0.05）；見表 3。
表3
TOF 術后 VAP 發生危險因素的 logistic 回歸分析結果
2.5 預后指標
TOF 術后 VAP 組機械通氣時間、ICU 住院時間、總住院時間長于非 VAP 組，差異有統計學意義（P<0.05）。VAP 組死亡 1 例，非 VAP 組死亡 2 例，兩組死亡率差異無統計學意義；見表 4。
表4
TOF 術后 VAP 組和非 VAP 組臨床預后指標（/例）
3 討論
本研究結果顯示 TOF 術后 VAP 的發生率為 24.3%，其中實驗室確診 38 例，臨床診斷 6 例。國內研究嬰幼兒先天性心臟病術后 VAP 發生率為 17.0% 和 41.3%[3-4]，單獨依靠實驗室診斷陽性率分別為 16.9% 和 21.5%[8-9]，與本研究實驗室診斷陽性率相近。Roeleveld 等[10]報道 VAP（n=125）發生率為 8.8%，比本研究結果偏低，原因可能與其研究納入標準較寬（機械通氣時間≥24 h 術后患兒）有關，同時其研究中指出 VAP 和肺部感染率占 14.4%，所有感染發生率為 58%，臨床中如何準確診斷 VAP 至關重要。本研究納入患兒均行 TOF 矯治手術，TOF 是復雜先天性心臟病代表，而手術復雜程度會增加術后 VAP 發生率[6]，故 VAP 發生率比國外文獻報道高。Hortal 等[11] 2011 年報道成人心臟術后（n=1 844）VAP 發生率為 45.9%，明顯高于兒童心臟術后，其原因可能與手術種類、手術時間及術后并發癥相關。
近年來國內外心臟手術后感染常見病原菌為革蘭陰性菌，以肺炎克雷伯、鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌、大腸埃希菌、卡他莫拉菌為主[8- 9, 11]，PICU 中最常見的病原菌也是革蘭陰性菌[12]。本研究結果發現誘發 VAP 主要致病菌為革蘭陰性菌（占 69.7%）、肺炎克雷伯菌（占 20.9%）、鮑曼不動桿菌（占 13.9%）、銅綠假單胞菌、大腸埃希菌、卡他莫拉菌（均占 6.9%）。臨床工作中應注意 VAP 細菌的分布及特點，加強監測，根據藥物敏感試驗結果合理使用抗生素。
國內外報道先天性心臟病術后危險因素和本研究結果不完全一致。國外研究發現先天性心臟病術后 VAP 發生危險因素有 PEISMⅢscore≥10、CPB 時間、輸注新鮮冰凍血漿、使用靜脈營養等。本研究中單因素分析結果顯示，TOF 術后 VAP 發生的危險因素除上述因素外，還包括術前缺氧發作、術前肺炎、術前使用呼吸機、氣管插管重插管、肺不張、低心排血量、腹腔引流。
本研究發現缺氧發作會增加 VAP 發生率。缺氧發作是 TOF 患兒的重要臨床表現，主要表現為紫紺加重、呼吸加快加深，持續長時間不緩解，嚴重者會出現昏迷和死亡[13]，常導致急診手術。Hortal 等[11]發現急診手術是 VAP 發生的獨立影響因子。若嚴重缺氧發作不能緩解或術前重癥肺炎導致呼吸衰竭者，需要及時使用呼吸機支持，文獻報道[4, 11]發現機械通氣時間越長 VAP 的發生率越高。本研究發現術前重癥肺炎、術前使用呼吸機均會增加 VAP 發生。
CPB 會誘發全身炎癥反應發生，使機體感染風險增加。本組發現 CPB 時間和 VAP 發生率明顯相關，并且多因素分析發現 CPB 是促使 VAP 發生增加的獨立影響因子，這與 Shaath 等研究結果一致[4, 14]，同時 TOF 手術中 CPB 時間會和患兒住院時間會延長[15]。本組結果顯示低心排血量是 VAP 發生的獨立影響因子。低心排血量是心臟術后常見并發癥，其需要其使用強心藥物治療，嚴重患兒需使用 ECMO 輔助支持。國外研究顯示成人心臟術后強心藥使用是 VAP 發生的獨立影響因子[11]，這可能與低心排血量延長呼吸機撤機時間，進而增加 VAP 發生率有關[4]。
氣管插管重插管屬于有創操作，容易損傷咽喉部、破壞氣道的生理防御屏障，使上呼吸道自然防御能力破壞、失去濾過功能，從而使寄植于口咽部的細菌通過氣道進入肺內繁殖，促進 VAP 的發生。本組多因素分析發現氣管插管重插管是誘發 VAP 的影響因子。氣管插管重插管尤其是多次插管明顯增加 VAP 發生[11, 16]，研究顯示提前制定呼吸保護措略可以明顯減少機械通氣時間和 ICU 停留時間[17]。
研究發現[10, 18]發現輸注新鮮冰凍血漿會增加患兒心臟術后 VAP 或肺部感染發生，而出血是心臟外科術后常見的并發癥，使用止血藥、輸注新鮮冰凍血漿及血小板可以促進凝血，進而降低出血風險。本研究發現輸注新鮮冰凍血漿會增加 VAP 發生，而輸注止血藥、血小板、紅細胞對 VAP 發生無明顯影響。
近年來，關于預防兒童 VAP 措施的研究較少，Banupriya 等[19]發現在重癥患兒上使用益生菌有可靠的安全性且可以有效預防 VAP 的發生。系列措施包括手衛生、抬高床頭至少 30 度、使用 0.12% 洗必泰進行口腔護理、使用帶囊氣管插管、氣囊壓維持在 20～30 cm H2O 等能有效降低 VAP 發生率和延緩呼吸機相關支氣管炎的發生[20-21]。
TOF 術后 VAP 組機械通氣時間、ICU 住院時間、總住院時間長于非 VAP 組，差異有統計學意義（P<0.05）。VAP 組死亡 1 例，非 VAP 組死亡 2 例，兩組死亡率差異無統計學意義（P=1.00）。既往大部分研究顯示兒童先天性心臟病術后 VAP 與非 VAP 組死亡率差異無統計學意義[10]，僅有少量研究發現有差異[6]，而成人心臟術后 VAP 組死亡率明顯增高[11, 22]。
本研究是單中心研究，樣本量較小，危險因素納入不夠全面，例如術前患者危重癥評分等，期待有前瞻性、多中心、更大樣本量臨床研究進一步論證。
綜上所述，TOF 術后 VAP 發生率較高，危險因素錯綜復雜，同時其致病菌以革蘭陰性菌為主，致使患兒機械通氣時間及住院時間延長，應根據 VAP 的危險因素采取綜合防治措施，有效降低其發生率。
