引用本文： 韓露, 王曉龍, 戴路, 蘭峰, 張宏家. Stanford A 型主動脈夾層患者中可溶性 CD40配體表達及炎性反應. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2019, 26(4): 301-305. doi: 10.7507/1007-4848.201807039 復制
Stanford A 型 STAAD（Standford type A aortic dissection，STAAD）是少見的致命性疾病，死亡率高：24 h 死亡率為 20%，48 h 死亡率為 30%，1 周內死亡率為 40%[1-2]。其在我國發病率為 5～10/10 萬人，遠高于西方國家。STAAD 因其發病兇險，臨床表現無特異性，漏診率高，很多患者因為無法及時就醫，未得到正確診斷及手術治療而導致死亡[3-4]。
可溶性 CD40 配體（SCD40L）屬于腫瘤壞死因子受體超家族（TNFR-SF）成員，血小板激活后 CD40L 表達在其表面，隨后被切下來流入血液，產生一個可溶性的三聚態的片段。其與血小板大量激活有明顯關聯，這和 STAAD 病理生理有一定的相似[5-6]。SCD40L 在 STAAD 患者中如何變化國內、外還沒有文獻報道。我們研究了 SCD40L 在 STAAD 患者中變化及 STAAD 的炎性反應，為將來能否把 SCD40L 作為 STAAD 預測因子做好前期工作并探究 STAAD 的發病是否與炎癥有關。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
本研究于 2016 年 8 月至 2017 年 2 月，共收集 STAAD 患者 95 例和健康志愿者 120 例的血液樣本。本研究血液樣本均由心血管疾病精準醫學北京實驗室樣本庫提供。STAAD 患者于術前取血，健康志愿者為空腹狀態下于肘靜脈取血。STAAD 患者及健康志愿者均來自首都醫科大學附屬北京安貞醫院，血樣收集后均在低溫冰箱內保存，4 h內進行離心，提取上清液，–80 ℃ 冰箱保存，備用。所有 STAAD 患者均在胸腹主動脈 CTA（computed tomography angiography）下明確診斷，并排除馬方綜合征等遺傳病患者。所有研究對象簽署知情同意書并記錄臨床一般資料。
1.2 診斷及手術方法
根據患者的發病時間、癥狀、查體等信息進行初步診斷，急診行超聲心動圖及胸腹主動脈 CTA，根據超聲及 CTA 提示明確 STAAD 診斷。
STAAD 患者給予升主動脈置換、升主動脈置換+sun’s、Bentall 或 Bentall+sun’s 手術等。
1.3 酶聯免疫吸附檢測
血液樣本行酶聯免疫吸附（ELISA）檢測 SCD40L、白介素-1β、白介素-6、腫瘤壞死因子-α、血管細胞粘附分子-1、E-selectin、單核細胞趨化蛋白-1、基質金屬蛋白酶-2 及基質金屬蛋白酶-9 等。
1.4 統計學分析
利用 SPSS Statistics 17.0.0 軟件對實驗所得數據進行處理。計量資料用均數±標準差（
）描述，組間比較采用方差分析或t 檢驗， P<0.05 差異有統計學意義。
2 結果
2.1 患者臨床資料
95 例患者發病至來院就診時間為（7.91±5.27）h，男 67 例、女 28 例，年齡（48.33±12.19）歲；健康體檢共 120 例，男 94 例、女26 例，年齡（48.64±10.13）歲。兩組收縮壓差異有統計學意義［（127.56±19.16）mm Hg vs.（119.63±15.39）mm Hg，P=0.001］，說明主動脈夾層患者收縮壓高于健康志愿者，而兩者舒張壓差異無統計學意義。
2.2 酶聯免疫吸附檢測結果
主動脈夾層組與健康志愿者組對比可發現， STAAD 患者中 SCD40L 表達更明顯［（26.87±5.50）ng/ml vs. （13.39±4.03）ng/ml，P<0.001］。SCD40L 相關的粘附因子 E-選擇素［（116.62±25.24）ng/ml vs. （77.05±14.30）ng/ml，P<0.001］， 炎性因子如腫瘤壞死因子-α［（55.35±9.12）pg/ml vs. （37.33±5.61）pg/ml，P<0.001］，白介素-1β［（62.12±13.37）pg/ml vs. （48.68±9.86）pg/ml，P<0.001］，白介素-6［（499.54±90.45）pg/ml vs. （422.44±34.00）pg/ml，P<0.001］明顯升高，說明 STAAD 患者中炎癥指標升高明顯。與血管內皮損傷的指標血管細胞粘附分子-1［（511.43±85.42）ng/ml vs. （397.90±57.48 ng/ml，P<0.001］，單核細胞趨化蛋白-1［（217.16±56.17）pg/ml vs. （140.61±28.24）pg/ml，P<0.001］，內皮素［（77.25±19.10）pg/ml vs. （57.90±7.87）pg/ml，P<0.001］，可溶性血栓調節蛋白［（28.17±6.51）ng/ml vs. （12.73±2.92） ng/ml，P<0.001］明顯升高，說明主動脈夾層患者病理生理過程與炎癥有相關，同時與血管內皮損傷相關。STAAD 患者基質金屬蛋白酶-2［（195.91±34.64）ng/ml vs. （167.60±13.70）ng/ml，P<0.001］，基質金屬蛋白酶-9［（469.92±78.58）ng/ml vs. （326.50±31.01）ng/ml，P<0.001］水平更高；見表 1。
表1
STAAD 患者與健康志愿者指標對比［例（%）/
］
圖 1 顯示，STAAD 患者中 SCD40L 表達更為明顯，E-選擇素、炎性因子如腫瘤壞死因子-α、白介素-1β、白介素-6 在 STAAD 患者中炎癥指標升高明顯，與血管內皮損傷的指標血管細胞粘附分子-1、單核細胞趨化蛋白-1、內皮素、可溶性血栓調節蛋白也明顯升高，說明主動脈夾層病理生理過程與炎癥有密不可分的關系，同時與血管內皮損傷也有關系。
圖1
SCD40L 與炎性因子等在 STAAD、健康志愿者之間數值的對比
3 討論
主動脈夾層若未經治療， 1 周內死亡率高到 40%，目前除了外科手術沒有更好的治療方案。當前研究發現 STAAD 與血管內皮損傷及炎癥有關[7-8]，目前 SCD40L 對血管內皮及炎性發展均發揮了作用，本文通過 ELISA 檢查 STAAD 及健康志愿者血液標本進行研究發現其有一定的相關性。
在臨床工作中發現主動脈夾層患者多出現炎癥反應、白細胞總數升高等現象，考慮應該和炎癥過程有關，盡管有很多這方面的報道，尚無確切證據[9-10]。我們的研究發現，與 SCD40L-CD40L 相關的粘附因子 E 選擇素與炎癥有關的細胞因子如指標腫瘤壞死因子-α、白介素-1β、白介素-6，說明 STAAD 患者發病過程中的確存在炎癥反應過程[8]。那么這種炎癥反應與血管內皮細胞損傷有關嗎？我們檢測了與血管內皮損傷的指標如血管細胞粘附分子-1、內皮素、可溶性血栓調節蛋白，結果發現這種炎癥反應可能與血管內皮損傷有一定關系[11]。我們又研究了血管內皮細胞損傷后的炎癥反應，如單核細胞趨化蛋白-1（血管內皮細胞合成分泌，誘導白細胞趨化的重要因子）也升高，說明 STAAD 患者體內血管內皮損傷后，通過一些炎性趨化因子如單核細胞趨化蛋白-1 等引發炎性反應[12-13]。通過近來研究顯示炎癥機制參與了主動脈中層的退化，并且與主動脈夾層的臨床表現密切相關。在退化的主動脈中層中發現有淋巴細胞以及巨噬細胞，炎性細胞聚集在滋養血管以及撕裂的主動脈中層周圍，參與至中層平滑肌細胞凋亡，導致主動脈夾層發生。炎癥反應還參與了主動脈夾層的發展過程中，并與患者的不良預后相關。主動脈夾層患者炎性標記物血漿濃度顯著升高[7,14]。
本研究還發現 SCD40L 在 STAAD 患者中升高明顯，其是否參與了 STAAD 的炎癥反應及血管內皮損傷的過程，是否還有其他作用？通過分析我們清楚地了解 STAAD 過程的確存在炎癥反應過程，那么在這個過程中 SCD40L 是否參與炎癥反應過程及其作用是什么呢？血液樣本分析了 SCD40L 的變化發現 SCD40L 明顯升高，CD40L-CD40L 相關的粘附因子 E-選擇素也升高，文獻報道敲除了 SCD40L 小鼠的炎癥反應及血管內皮損傷因子也明顯下降，這說明 SCD40L 在血管內皮損傷引起的炎癥反應中也起了一定的作用[15-16]。這說明 STAAD 患者的 SCD40L 明顯升高，由此可以預測 SCD40L 是否可以作為其發病的預測因子，這為以后我們在人體試驗上提供了參考依據[17-18]。如果未來有 SCD40L 抑制藥物就可能有效降低主動脈夾層的發病幾率及延長破裂，將為主動脈夾層患者能及時診斷、就診及手術帶來巨大幫助[19]。
綜上所述，SCD40L 在 Stanford A 型主動脈夾層中的表達升高以及主動脈夾層患者中血管內皮損傷導致的炎癥反應明顯升高。
Stanford A 型 STAAD（Standford type A aortic dissection，STAAD）是少見的致命性疾病，死亡率高：24 h 死亡率為 20%，48 h 死亡率為 30%，1 周內死亡率為 40%[1-2]。其在我國發病率為 5～10/10 萬人，遠高于西方國家。STAAD 因其發病兇險，臨床表現無特異性，漏診率高，很多患者因為無法及時就醫，未得到正確診斷及手術治療而導致死亡[3-4]。
可溶性 CD40 配體（SCD40L）屬于腫瘤壞死因子受體超家族（TNFR-SF）成員，血小板激活后 CD40L 表達在其表面，隨后被切下來流入血液，產生一個可溶性的三聚態的片段。其與血小板大量激活有明顯關聯，這和 STAAD 病理生理有一定的相似[5-6]。SCD40L 在 STAAD 患者中如何變化國內、外還沒有文獻報道。我們研究了 SCD40L 在 STAAD 患者中變化及 STAAD 的炎性反應，為將來能否把 SCD40L 作為 STAAD 預測因子做好前期工作并探究 STAAD 的發病是否與炎癥有關。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
本研究于 2016 年 8 月至 2017 年 2 月，共收集 STAAD 患者 95 例和健康志愿者 120 例的血液樣本。本研究血液樣本均由心血管疾病精準醫學北京實驗室樣本庫提供。STAAD 患者于術前取血，健康志愿者為空腹狀態下于肘靜脈取血。STAAD 患者及健康志愿者均來自首都醫科大學附屬北京安貞醫院，血樣收集后均在低溫冰箱內保存，4 h內進行離心，提取上清液，–80 ℃ 冰箱保存，備用。所有 STAAD 患者均在胸腹主動脈 CTA（computed tomography angiography）下明確診斷，并排除馬方綜合征等遺傳病患者。所有研究對象簽署知情同意書并記錄臨床一般資料。
1.2 診斷及手術方法
根據患者的發病時間、癥狀、查體等信息進行初步診斷，急診行超聲心動圖及胸腹主動脈 CTA，根據超聲及 CTA 提示明確 STAAD 診斷。
STAAD 患者給予升主動脈置換、升主動脈置換+sun’s、Bentall 或 Bentall+sun’s 手術等。
1.3 酶聯免疫吸附檢測
血液樣本行酶聯免疫吸附（ELISA）檢測 SCD40L、白介素-1β、白介素-6、腫瘤壞死因子-α、血管細胞粘附分子-1、E-selectin、單核細胞趨化蛋白-1、基質金屬蛋白酶-2 及基質金屬蛋白酶-9 等。
1.4 統計學分析
利用 SPSS Statistics 17.0.0 軟件對實驗所得數據進行處理。計量資料用均數±標準差（）描述，組間比較采用方差分析或t 檢驗， P<0.05 差異有統計學意義。
2 結果
2.1 患者臨床資料
95 例患者發病至來院就診時間為（7.91±5.27）h，男 67 例、女 28 例，年齡（48.33±12.19）歲；健康體檢共 120 例，男 94 例、女26 例，年齡（48.64±10.13）歲。兩組收縮壓差異有統計學意義［（127.56±19.16）mm Hg vs.（119.63±15.39）mm Hg，P=0.001］，說明主動脈夾層患者收縮壓高于健康志愿者，而兩者舒張壓差異無統計學意義。
2.2 酶聯免疫吸附檢測結果
主動脈夾層組與健康志愿者組對比可發現， STAAD 患者中 SCD40L 表達更明顯［（26.87±5.50）ng/ml vs. （13.39±4.03）ng/ml，P<0.001］。SCD40L 相關的粘附因子 E-選擇素［（116.62±25.24）ng/ml vs. （77.05±14.30）ng/ml，P<0.001］， 炎性因子如腫瘤壞死因子-α［（55.35±9.12）pg/ml vs. （37.33±5.61）pg/ml，P<0.001］，白介素-1β［（62.12±13.37）pg/ml vs. （48.68±9.86）pg/ml，P<0.001］，白介素-6［（499.54±90.45）pg/ml vs. （422.44±34.00）pg/ml，P<0.001］明顯升高，說明 STAAD 患者中炎癥指標升高明顯。與血管內皮損傷的指標血管細胞粘附分子-1［（511.43±85.42）ng/ml vs. （397.90±57.48 ng/ml，P<0.001］，單核細胞趨化蛋白-1［（217.16±56.17）pg/ml vs. （140.61±28.24）pg/ml，P<0.001］，內皮素［（77.25±19.10）pg/ml vs. （57.90±7.87）pg/ml，P<0.001］，可溶性血栓調節蛋白［（28.17±6.51）ng/ml vs. （12.73±2.92） ng/ml，P<0.001］明顯升高，說明主動脈夾層患者病理生理過程與炎癥有相關，同時與血管內皮損傷相關。STAAD 患者基質金屬蛋白酶-2［（195.91±34.64）ng/ml vs. （167.60±13.70）ng/ml，P<0.001］，基質金屬蛋白酶-9［（469.92±78.58）ng/ml vs. （326.50±31.01）ng/ml，P<0.001］水平更高；見表 1。
表1
STAAD 患者與健康志愿者指標對比［例（%）/］
圖 1 顯示，STAAD 患者中 SCD40L 表達更為明顯，E-選擇素、炎性因子如腫瘤壞死因子-α、白介素-1β、白介素-6 在 STAAD 患者中炎癥指標升高明顯，與血管內皮損傷的指標血管細胞粘附分子-1、單核細胞趨化蛋白-1、內皮素、可溶性血栓調節蛋白也明顯升高，說明主動脈夾層病理生理過程與炎癥有密不可分的關系，同時與血管內皮損傷也有關系。
圖1
SCD40L 與炎性因子等在 STAAD、健康志愿者之間數值的對比
3 討論
主動脈夾層若未經治療， 1 周內死亡率高到 40%，目前除了外科手術沒有更好的治療方案。當前研究發現 STAAD 與血管內皮損傷及炎癥有關[7-8]，目前 SCD40L 對血管內皮及炎性發展均發揮了作用，本文通過 ELISA 檢查 STAAD 及健康志愿者血液標本進行研究發現其有一定的相關性。
在臨床工作中發現主動脈夾層患者多出現炎癥反應、白細胞總數升高等現象，考慮應該和炎癥過程有關，盡管有很多這方面的報道，尚無確切證據[9-10]。我們的研究發現，與 SCD40L-CD40L 相關的粘附因子 E 選擇素與炎癥有關的細胞因子如指標腫瘤壞死因子-α、白介素-1β、白介素-6，說明 STAAD 患者發病過程中的確存在炎癥反應過程[8]。那么這種炎癥反應與血管內皮細胞損傷有關嗎？我們檢測了與血管內皮損傷的指標如血管細胞粘附分子-1、內皮素、可溶性血栓調節蛋白，結果發現這種炎癥反應可能與血管內皮損傷有一定關系[11]。我們又研究了血管內皮細胞損傷后的炎癥反應，如單核細胞趨化蛋白-1（血管內皮細胞合成分泌，誘導白細胞趨化的重要因子）也升高，說明 STAAD 患者體內血管內皮損傷后，通過一些炎性趨化因子如單核細胞趨化蛋白-1 等引發炎性反應[12-13]。通過近來研究顯示炎癥機制參與了主動脈中層的退化，并且與主動脈夾層的臨床表現密切相關。在退化的主動脈中層中發現有淋巴細胞以及巨噬細胞，炎性細胞聚集在滋養血管以及撕裂的主動脈中層周圍，參與至中層平滑肌細胞凋亡，導致主動脈夾層發生。炎癥反應還參與了主動脈夾層的發展過程中，并與患者的不良預后相關。主動脈夾層患者炎性標記物血漿濃度顯著升高[7,14]。
本研究還發現 SCD40L 在 STAAD 患者中升高明顯，其是否參與了 STAAD 的炎癥反應及血管內皮損傷的過程，是否還有其他作用？通過分析我們清楚地了解 STAAD 過程的確存在炎癥反應過程，那么在這個過程中 SCD40L 是否參與炎癥反應過程及其作用是什么呢？血液樣本分析了 SCD40L 的變化發現 SCD40L 明顯升高，CD40L-CD40L 相關的粘附因子 E-選擇素也升高，文獻報道敲除了 SCD40L 小鼠的炎癥反應及血管內皮損傷因子也明顯下降，這說明 SCD40L 在血管內皮損傷引起的炎癥反應中也起了一定的作用[15-16]。這說明 STAAD 患者的 SCD40L 明顯升高，由此可以預測 SCD40L 是否可以作為其發病的預測因子，這為以后我們在人體試驗上提供了參考依據[17-18]。如果未來有 SCD40L 抑制藥物就可能有效降低主動脈夾層的發病幾率及延長破裂，將為主動脈夾層患者能及時診斷、就診及手術帶來巨大幫助[19]。
綜上所述，SCD40L 在 Stanford A 型主動脈夾層中的表達升高以及主動脈夾層患者中血管內皮損傷導致的炎癥反應明顯升高。
