引用本文： 高華, 趙曄, 馮海明, 楊建寶, 敬濤, 趙思華, 藺軍平, 李斌. 非小細胞肺癌合并慢性阻塞性肺疾病患者圍手術期綜合管理有效性和安全性的系統評價及 Meta 分析. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2019, 26(4): 306-315. doi: 10.7507/1007-4848.201711097 復制
手術是可切除非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者的首選治療方法，然而接受手術治療的患者中有相當一部分合并有慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD），其不僅增加了圍手術期并發癥和死亡風險，而且導致部分患者失去根治性手術機會[1-2]。在加速康復外科（enhanced recovery after surgery，ERAS）主流理念的推動下，圍手術期管理成為其重要的組成部分，其中肺康復（pulmonary rehabilitation）是一種可改善嚴重 COPD 患者運動能力的干預措施，已被提出作為輔助措施以降低術后肺部并發癥的風險[3-4]。《多學科圍手術期氣道管理專家共識（2016 年版）》[5] 有效推動了我國胸外科領域圍手術期肺康復的臨床應用并取得了良好的效果。為此，本文對 NSCLC 合并 COPD 的圍手術期管理的療效和安全性行 Meta 分析和系統評價，以期指導臨床應用。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
比較圍手術期綜合管理對肺功能改善及術后肺部并發癥影響的隨機對照試驗（RCT）[6-14]和非 RCT[15-25]臨床研究，合并分析手術前后心肺功能指標數據，術后短期肺部并發癥及住院時間指標進行 RCT 和隊列研究的亞組分析。
1.1.2 研究對象
納入行手術治療的 NSCLC 合并 COPD 患者，TNM 分期為Ⅰ～ⅢA 期，其種族、國籍、性別、年齡不限，無其他伴隨疾病。
1.1.3 干預措施
單臂研究給予圍手術期綜合治療方案，對照研究的試驗組行圍手術期綜合治療，對照組給予常規治療和護理。各研究實施的治療方案差異較大，在對比分析的基礎上，突出方案中的重點干預，以此來比較和分析差異結果。具體方案見表 1、表 2。
表1
RCT 的特征表及偏倚風險評估
表2
非 RCT 的特征表及偏倚風險評估
1.1.4 結局指標
（1）干預前后肺功能：① 第一秒用力呼氣量（FEV1）的差值、② 用力肺活量（FVC）、③ FEV1/FVC 比值或第一秒用力呼氣率（FEV1%）、④ 最大自主通氣量（MVV）、⑤ 肺一氧化碳彌散量（DLCO）、⑥ 肺一氧化碳彌散率（DLCO%）、⑦ 預計術后一秒率（ppoFEV1%）、⑧ 預計術后一氧化碳彌散率（ppoDLCO%）、⑨ 最大負荷量通氣（VEmax）；（2）干預前后心功能：① 最大攝氧量（VO2max）、② 6 分鐘步行距離（6MWD）、③ 無氧閾值（AT）；（3）術后短期肺部并發癥；（4）術后住院時間。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文文獻；② 重復發表的文獻；③ 晚期減瘤手術個案報道、文獻回顧、期刊社論及綜述性文獻；④ 非發表于核心及其以上級別期刊的研究；⑤ 無相關結局指標數據的研究；⑥ 沒有確定數據資料的研究。
1.2 檢索策略
計算機檢索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library、中國生物醫學文獻數據庫、中國知網、萬方數據庫，檢索時間均從建庫至 2017 年 11 月 1 日，查找圍手術期綜合管理對 NSCLC 合并 COPD 患者肺功能改善和術后肺部并發癥影響的的臨床研究，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式，英文檢索詞包括：chronic obstructive pulmonary disease、pulmonary disease、chronic obstructive、COPD、lung neoplasms、non-small cell lung cancer 等。中文檢索詞包括：肺癌、非小細胞肺癌、肺惡性腫瘤、肺腫瘤、肺結節、圍手術期、肺康復、呼吸訓練、COPD、慢性阻塞性肺疾病等。
1.3 文獻篩選及資料提取
由 2 位評價員獨立篩選文獻、提取數據并進行交叉核對，如果意見不一致，則征求第三方的意見討論解決。缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息，包括第一作者、研究時間、國家；② 研究對象的基線特征，包括各組的樣本數、患者的年齡、性別；③ 干預措施；④ 偏倚風險評價的關鍵要素；⑤ 所關注的結局指標和結果。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
RCT 采用 Jadad 評分量表評價偏倚風險，非 RCT 按照 MINORS（methodological index for non-randomized studies）條目偏倚風險評價工具評價納入研究的偏倚風險，以上分別由 2 位評價員完成，并對 2 位評價員的評價結果應用斯皮爾曼等級相關系數進行一致性檢驗。
1.5 統計學分析
采用 RevMan 5.3 軟件進行 Meta 分析。計量資料采用均數差（MD）作為效應指標，計數資料采用比值比（OR）作為效應指標，各效應量均給出其點估計值和 95%CI。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性的大小。參考 Cochrane Handbook 4.02，若各研究間無明顯異質性（I2≤50%），則采用固定效應模型進行 Meta 分析，若各研究間存在異質性（I2>50%），則行敏感性分析，排除明顯臨床異質性的影響或采用隨機效應模型進行 Meta 分析，同時用 Begg 法檢驗發表偏倚。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出相關文獻 901 篇，經逐層篩選后，最終納入 20 個研究[6-25]，包括 9 個 RCT [6-14]和 11 個非 RCT [15-25]，共 1 079 例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征
2.3 偏倚風險評價結果
RCT 的偏倚風險評價表見表 3，非 RCT 的偏倚風險評價表見表 4，其中表 4 中 7 個研究[15-21]為單臂研究，采用 MINORS 評分前 8 條進行評價，4 個研究[22-25]為回顧性對照研究，采用 MINORS 評分 12 個條目進行評價。2 位評價員的一致性測量結果提示評價者結果一致（RCT 和非 RCT 的斯皮爾曼系數分別為 0.991 和 0.992，P<0.000 1）。
表3
RCT 的質量評價量表
表4
非 RCT 的質量評價量表
2.4 Meta 分析結果
2.4.1 肺功能指標
在所選文獻中，12 個研究[7, 10-13, 15-20, 22]報道了干預前后 FEV1 的變化，隨機效應模型 Meta 分析提示干預前后的 FEV1 差異有統計學意義［MD=–0.62，95%CI（–0.88，–0.35），P<0.000 1］，異質性較大（I2=70%），敏感性分析顯示 2 個研究[7, 17]對整體結果影響較大，剔除后采用固定效應模型進行 Meta 分析，結果表明異質性明顯減小［I2=32%，MD=–0.47，95%CI（–0.62，–0.32），P<0.000 01，圖 2］。
圖2
圍手術期綜合治療對 NSCLC 合并 COPD 患者 FEV1 影響的 Meta 分析
6 個研究[7, 12-13, 16-18]報道了干預前后 FVC 的變化，采用固定效應模型進行 Meta 分析，結果表明變化差異有統計學意義［MD=–0.17，95%CI（–0.22，–0.11），P<0.000 01，圖 3］，敏感性分析顯示整體結果穩定性好。
圖3
圍手術期綜合治療對 NSCLC 合并 COPD 患者 FVC 影響的 Meta 分析
5 個研究[12-13, 16-18]報道了干預前后 MVV 的變化情況，采用固定效應模型進行 Meta 分析，結果表明變化差異有統計學意義［MD=–4.24，95%CI（–5.37，–3.11），P<0.000 01，圖 4］，敏感性分析未發現對整體結果影響大的研究，結果穩定性好。
圖4
圍手術期綜合治療對 NSCLC 合并 COPD 患者 MVV 影響的 Meta 分析
7 個研究[10, 11, 13, 15, 19-20, 22]報道了干預前后 ppoFEV1% 的變化情況，采用隨機效應進行 Meta 分析，結果表明變化差異有統計學意義［MD=–8.59，95%CI（–12.04，–5.15），P<0.000 1］，異質性較大（I2=84%），敏感性分析提示 2 個研究[13, 20]對整體結果影響較大，剔除后采用固定效應模型進行 Meta 分析，結果提示異質性明顯減小［I2=20%，MD=–7.54，95%CI（–8.33，–6.76），P<0.000 01，圖 5］。
圖5
圍手術期綜合治療對 NSCLC 合并 COPD 患者 ppoFEV1% 影響的 Meta 分析
納入研究中 2 個研究[15-16]報道了 DLCO% 的變化，采用固定效應進行 Meta 分析，結果表明差異無統計學意義［MD=–2.91，95%CI（–11.31，5.50），P=0.5］，敏感性分析結果穩定。
有 4 個研究[10, 12-13, 16]報道了 DLCO 的變化，采用固定效應模型進行 Meta 分析，結果表明差異有統計學意義［MD=–1.33，95%CI（–2.16，–0.50），P=0.002］，敏感性分析表明結果穩定。
3 個研究[16, 19, 21]報道了 FEV1/FVC（%）變化，采用固定效應模型進行 Meta 分析，結果表明差異有統計學意義［MD=–6.93，95%CI（–9.45，–4.41），P<0.000 1］，敏感性分析顯示沒有對整個研究影響較大的結果，穩定性好。
納入研究中 4 個研究[12-13, 15, 20]報道了 VEmax（L）的變化，采用隨機效應模型進行 Meta 分析，結果表明差異無統計學意義［MD=–0.88，95%CI（–9.45，1.38），P=0.45］，異質性較大（I2=67%），敏感性分析提示 1 個研究[20]對整體結果影響較大，剔除后采用固定效應模型進行 Meta 分析，結果提示異質性明顯減小［I2=28%，MD=0.18，95%CI（–2.23，2.58），P=0.89］。
2.4.2 心功能指標
納入研究中有 4 個研究[10, 13, 15, 20]報道了 VO2max 的變化，采用隨機效應模型進行 Meta 分析，結果表明差異有統計學意義［MD=–3.30，95%CI（–12.04，–5.15），P=0.005］，異質性大（I2=93%），敏感性分析提示 1 個研究[20]對整體結果影響較大，剔除后采用隨機效應模型 Meta 分析提示異質性明顯減小［I2=52%，MD=–2.28，95%CI（–3.14，–1.15），P<0.000 1］。
4 個研究[8, 11, 16, 22]報道了 6MWD 的變化情況，采用固定效應模型進行 Meta 分析，結果表明差異有統計學意義［MD=–57.77，95%CI（–77.90，–37.64），P<0.000 1］，敏感性分析顯示結果穩定性好。
4 個研究[12-13, 15, 20]報道了 AT 的變化，采用隨機效應模型進行 Meta 分析，結果表明差異有統計學意義［MD=–2.71，95%CI（–3.30，–2.12），P<0.000 1］，敏感性分析顯示結果穩定性好。
2.4.3 肺部短期并發癥
納入的 8 個研究[6-9, 12, 22, 24-25]報道了對比綜合治療和常規治療對肺部短期并發癥的影響，采用固定效應模型進行 Meta 分析，結果表明綜合治療具有更少的肺部并發癥，且差異有統計學意義［OR=0.39，95%CI（0.26，0.58），P<0.000 01］，敏感性分析顯示結果穩定性好，未發現對整體研究影響的的研究。根據研究類型亞組分析結果顯示5個RCT研究[6-9, 12]和3隊列研究[22, 24-25]結果與綜合分析結果基本一致［OR=0.38，95%CI（0.22，0.66），P=0.000 5；OR=0.40，95%CI（0.22，0.72），P=0.002，圖 6］。
圖6
圍手術期綜合治療對 NSCLC 合并 COPD 患者術后肺部并發癥影響的 Meta 分析
2.4.4 住院時間
納入的 8 個研究[6, 8-9, 13-14, 22-23, 25]對比了綜合治療和常規治療住院時間的差異，采用隨機效應模型進行 Meta 分析，結果表明綜合治療可縮短住院時間，且差異有統計學意義［MD=?2.38，95%CI（?3.86，?0.89），P=0.002］，根據研究類型亞組分析結果顯示 5 個 RCT 研究中[6, 8-9, 13-14]，住院時間差異有統計學意義［MD=?2.25，95%CI（?3.16，?1.35），P<0.000 1］，而 3 個隊列研究中[22-23, 25] ，住院時間差異無統計學意義［MD=?1.35，95%CI（?8.37，?5.66），P=0.71］；見圖 7。
圖7
圍手術期綜合治療對 NSCLC 合并 COPD 患者術后住院時間影響的 Meta 分析
2.4.5 發表偏倚分析
發表偏倚采用 Stata 14.0 軟件行秩相關法（Begg）檢驗，結果提示 FEV1（u=0.27，P=0.78），FVC（u=1.35，P=0.176），MVV（u=0.49，P=0.624），DLCO%（u=1，P=0.317），DLCO（u=0.68，P=0.497），FEV1/FVC（u=0.52，P=0.602），ppoFEV1%（u=–1.05，P=0.293），VO2max（u=–1.36，P=0.174），6MWD（u=–0.19，P=0.851），AT（u=–1.36，P=0.174），VEmax（u=–1.57，P=0.117），住院時間（u=–0.75，P=0.453），肺部短期并發癥（u=–1.24，P=0.216），無發表性偏倚。
3 討論
隨著 COPD 合并肺癌發病率的逐漸升高，兩者的相關性也成為臨床及基礎研究的熱點，基礎及流行病學研究表明兩者間存在共同的致病因素和發病機制[26]，且有研究表明 COPD 是肺癌發病的獨立危險因素，大約 50%～90% 的肺癌患者合并不同程度的 COPD[27]，然而以手術為主要治療方式的近期及遠期并發癥限制了對患者的良好獲益。在 ERAS 多模式策略指導下，以優化的圍手術期處理措施減少肺癌合并 COPD 患者圍手術期的生理及心理創傷應激，從而改善患者術后康復、縮短住院時間和減輕患者經濟負擔，并且降低圍手術期并發癥發生率和再住院率[28]。肺康復理念作為 ERAS 的重要一部分，最早應用于 COPD 肺減容手術的圍手術期治療，且以下肢亞極量運動訓練作為中重度 COPD 患者肺康復的核心項目被 2007 年美國胸科醫師協會和美國心肺康復協會（ACCP/AACVPR）循證醫學肺康復指南推薦為 A 級證據[29]，除此之外，ERAS 圍手術期管理[30]和多學科圍手術期氣道管理措施[4]共同促進了肺康復在各級外科圍手術期中的推廣和應用。在此背景下，以肺康復為核心的圍手術期管理策略也成為肺癌及 COPD 合并肺癌臨床研究的主要內容，本文通過對目前肺癌合并 COPD 的相關研究行可視化分析并遴選研究覆蓋率最廣的關于肺癌合并 COPD 圍手術期管理的研究行 Meta 分析。
本研究結果表明，以肺康復為核心的圍手術期綜合管理策略在改善肺癌合并 COPD 患者的心肺功能方面具有明顯的效果，表現為：（1）肺通氣功能改善。功能指標 FEV1、FEV1/FVC（%）較前分別改善約 0.62 L 和 6.93%，這可能跟 COPD 不可逆氣流受限的特征性病變不符，在排除基線水平差異的基礎上，考慮其并沒有完全逆轉 COPD 的病變性質，但可改善其嚴重程度；其他肺通氣指標：FVC 和 MVV 較康復前不同程度地改善，考慮肺康復訓練時通氣增加，呼吸加深加快，胸腹聯合呼吸增強；但運動 VEmax 并未改善，可能跟 COPD 嚴重程度不同造成的偏倚有關，由 VE=TV（潮氣量）×呼吸頻率可知，一定程度的呼吸頻率和 TV 增加可提高 VE 水平，不同嚴重程度的 COPD 由于受基礎肺病理改變，康復訓練后其呼吸頻率和 TV 改變可能不同；（2）肺換氣功能改善。功能指標：DLCO 較康復前有所改善；考慮康復訓練后，肺毛細血管床開放，直徑通路數目增多，肺血流量增多，改善肺通氣/血流比例，肺彌散功能和氧交換能力增強；（3）運動和攝氧能力增強。表現為 AT、6MWD、VO2max 顯著提高，差異有統計學意義。考慮肺康復訓練后肺通氣功能增強，CO2 能快速排出體外，減少乳酸堆積，緩解運動疲勞感；其次康復訓練后肺換氣功能改善，肺泡血氧濃度增高，組織氧供增高，下肢骨骼肌線粒體氧化磷酸化能力提高，有氧運動時間延長[12]；（4）術后肺部并發癥減少和住院時間縮短。結果表明與常規圍手術期處理相比，圍手術期綜合治療可明顯減少肺部并發癥，縮短住院時間，利于患者早日康復。
在對部分結局指標進行合并分析時發現其異質性較明顯，故采用隨機效應模式，探索其異質性可能來源于：（1）各研究的肺康復措施側重點有所不同，絕大部分研究強調了術前胸部理療、耐力及呼吸肌鍛煉的重要性，但具體實施方式及康復時間可能存在差異，導致異質性較大；（2）大部分研究未就 COPD 嚴重程度及 NSCLC 分期做詳細的分層分析，結局指標可能存在混雜偏倚；（3）結局指標在測量時由于設備、操作的差異可能存在系統誤差；（4）部分 COPD 患者病程存在差異，可能在院外或門診長期接受治療，所以基礎治療對圍手術期干預措施存在影響，對結局指標的異質性影響較大；（5）各研究間的樣本量差異較大，其可能也是偏倚存在的重要原因；（6）其他：康復治療可能與腫瘤組織類型、性別、地域分布、吸煙量、分子機制等因素相關，由于數據有限及研究階段所致，暫未對這些因素及長期獲益指標作進一步分層分析。
除此之外，我們發現大部分研究都針對圍手術期的術前階段行康復訓練，術中及術后治療的具體措施并不明確，這與 ERAS 要求的多模式多階段理念還有很大差距。除手術方式本身的要求外，術中的麻醉管理包括麻醉用藥、插管方式、呼吸機參數設定、監測方式、液體管理、麻醉蘇醒等過程也非常重要，比如一項關于術中麻醉用右美托咪定的雙盲 RCT 闡明了右美托咪定具有良好的有效性和安全性[31]。另外，術后重癥醫學指導監測、導管管理、切口管理、疼痛控制、胃腸功能恢復、藥物及早起下床都與康復密切相關，鮮有研究就整個圍手術期的綜合管理進行詳細分析[32]。當然目前的臨床研究也缺乏多中心研究成果，所以證據級別不高，但是 Laurent 等[33]于 2017 年開展了一項關于“強化 3 周術前家庭康復計劃對擬行肺癌手術的慢性阻塞性肺病患者的影響”的多中心 RCT（注冊號：NCT03020251），我們期待后續的研究成果。同時我們也發現即使大樣本的集中于術前肺康復研究，也與臨床指南或共識要求內容相差較大，比如術前的心理醫療康復以及營養保健康復等，只有兩項研究提及此類措施[20-21]。當然，所有的治療措施都需要在術前綜合評估風險因素、篩選目標人群的基礎上才能得以進行。
綜上所述，我們尚有的研究表明，圍手術期綜合管理可明顯改善患者心肺功能，爭取手術治療機會，減少術后并發癥，縮短住院時間，使患者得以早日康復，但受限于研究數量和質量，此結果尚待進一步證實，除此之外，在精準醫療和真實世界實效研究的主題背景下，ERAS 理念、方案的實施、評價的數據化需要我們繼續領悟和學習。
手術是可切除非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者的首選治療方法，然而接受手術治療的患者中有相當一部分合并有慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD），其不僅增加了圍手術期并發癥和死亡風險，而且導致部分患者失去根治性手術機會[1-2]。在加速康復外科（enhanced recovery after surgery，ERAS）主流理念的推動下，圍手術期管理成為其重要的組成部分，其中肺康復（pulmonary rehabilitation）是一種可改善嚴重 COPD 患者運動能力的干預措施，已被提出作為輔助措施以降低術后肺部并發癥的風險[3-4]。《多學科圍手術期氣道管理專家共識（2016 年版）》[5] 有效推動了我國胸外科領域圍手術期肺康復的臨床應用并取得了良好的效果。為此，本文對 NSCLC 合并 COPD 的圍手術期管理的療效和安全性行 Meta 分析和系統評價，以期指導臨床應用。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
比較圍手術期綜合管理對肺功能改善及術后肺部并發癥影響的隨機對照試驗（RCT）[6-14]和非 RCT[15-25]臨床研究，合并分析手術前后心肺功能指標數據，術后短期肺部并發癥及住院時間指標進行 RCT 和隊列研究的亞組分析。
1.1.2 研究對象
納入行手術治療的 NSCLC 合并 COPD 患者，TNM 分期為Ⅰ～ⅢA 期，其種族、國籍、性別、年齡不限，無其他伴隨疾病。
1.1.3 干預措施
單臂研究給予圍手術期綜合治療方案，對照研究的試驗組行圍手術期綜合治療，對照組給予常規治療和護理。各研究實施的治療方案差異較大，在對比分析的基礎上，突出方案中的重點干預，以此來比較和分析差異結果。具體方案見表 1、表 2。
表1
RCT 的特征表及偏倚風險評估
表2
非 RCT 的特征表及偏倚風險評估
1.1.4 結局指標
（1）干預前后肺功能：① 第一秒用力呼氣量（FEV1）的差值、② 用力肺活量（FVC）、③ FEV1/FVC 比值或第一秒用力呼氣率（FEV1%）、④ 最大自主通氣量（MVV）、⑤ 肺一氧化碳彌散量（DLCO）、⑥ 肺一氧化碳彌散率（DLCO%）、⑦ 預計術后一秒率（ppoFEV1%）、⑧ 預計術后一氧化碳彌散率（ppoDLCO%）、⑨ 最大負荷量通氣（VEmax）；（2）干預前后心功能：① 最大攝氧量（VO2max）、② 6 分鐘步行距離（6MWD）、③ 無氧閾值（AT）；（3）術后短期肺部并發癥；（4）術后住院時間。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文文獻；② 重復發表的文獻；③ 晚期減瘤手術個案報道、文獻回顧、期刊社論及綜述性文獻；④ 非發表于核心及其以上級別期刊的研究；⑤ 無相關結局指標數據的研究；⑥ 沒有確定數據資料的研究。
1.2 檢索策略
計算機檢索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library、中國生物醫學文獻數據庫、中國知網、萬方數據庫，檢索時間均從建庫至 2017 年 11 月 1 日，查找圍手術期綜合管理對 NSCLC 合并 COPD 患者肺功能改善和術后肺部并發癥影響的的臨床研究，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式，英文檢索詞包括：chronic obstructive pulmonary disease、pulmonary disease、chronic obstructive、COPD、lung neoplasms、non-small cell lung cancer 等。中文檢索詞包括：肺癌、非小細胞肺癌、肺惡性腫瘤、肺腫瘤、肺結節、圍手術期、肺康復、呼吸訓練、COPD、慢性阻塞性肺疾病等。
1.3 文獻篩選及資料提取
由 2 位評價員獨立篩選文獻、提取數據并進行交叉核對，如果意見不一致，則征求第三方的意見討論解決。缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息，包括第一作者、研究時間、國家；② 研究對象的基線特征，包括各組的樣本數、患者的年齡、性別；③ 干預措施；④ 偏倚風險評價的關鍵要素；⑤ 所關注的結局指標和結果。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
RCT 采用 Jadad 評分量表評價偏倚風險，非 RCT 按照 MINORS（methodological index for non-randomized studies）條目偏倚風險評價工具評價納入研究的偏倚風險，以上分別由 2 位評價員完成，并對 2 位評價員的評價結果應用斯皮爾曼等級相關系數進行一致性檢驗。
1.5 統計學分析
采用 RevMan 5.3 軟件進行 Meta 分析。計量資料采用均數差（MD）作為效應指標，計數資料采用比值比（OR）作為效應指標，各效應量均給出其點估計值和 95%CI。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性的大小。參考 Cochrane Handbook 4.02，若各研究間無明顯異質性（I2≤50%），則采用固定效應模型進行 Meta 分析，若各研究間存在異質性（I2>50%），則行敏感性分析，排除明顯臨床異質性的影響或采用隨機效應模型進行 Meta 分析，同時用 Begg 法檢驗發表偏倚。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出相關文獻 901 篇，經逐層篩選后，最終納入 20 個研究[6-25]，包括 9 個 RCT [6-14]和 11 個非 RCT [15-25]，共 1 079 例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征
2.3 偏倚風險評價結果
RCT 的偏倚風險評價表見表 3，非 RCT 的偏倚風險評價表見表 4，其中表 4 中 7 個研究[15-21]為單臂研究，采用 MINORS 評分前 8 條進行評價，4 個研究[22-25]為回顧性對照研究，采用 MINORS 評分 12 個條目進行評價。2 位評價員的一致性測量結果提示評價者結果一致（RCT 和非 RCT 的斯皮爾曼系數分別為 0.991 和 0.992，P<0.000 1）。
表3
RCT 的質量評價量表
表4
非 RCT 的質量評價量表
2.4 Meta 分析結果
2.4.1 肺功能指標
在所選文獻中，12 個研究[7, 10-13, 15-20, 22]報道了干預前后 FEV1 的變化，隨機效應模型 Meta 分析提示干預前后的 FEV1 差異有統計學意義［MD=–0.62，95%CI（–0.88，–0.35），P<0.000 1］，異質性較大（I2=70%），敏感性分析顯示 2 個研究[7, 17]對整體結果影響較大，剔除后采用固定效應模型進行 Meta 分析，結果表明異質性明顯減小［I2=32%，MD=–0.47，95%CI（–0.62，–0.32），P<0.000 01，圖 2］。
圖2
圍手術期綜合治療對 NSCLC 合并 COPD 患者 FEV1 影響的 Meta 分析
6 個研究[7, 12-13, 16-18]報道了干預前后 FVC 的變化，采用固定效應模型進行 Meta 分析，結果表明變化差異有統計學意義［MD=–0.17，95%CI（–0.22，–0.11），P<0.000 01，圖 3］，敏感性分析顯示整體結果穩定性好。
圖3
圍手術期綜合治療對 NSCLC 合并 COPD 患者 FVC 影響的 Meta 分析
5 個研究[12-13, 16-18]報道了干預前后 MVV 的變化情況，采用固定效應模型進行 Meta 分析，結果表明變化差異有統計學意義［MD=–4.24，95%CI（–5.37，–3.11），P<0.000 01，圖 4］，敏感性分析未發現對整體結果影響大的研究，結果穩定性好。
圖4
圍手術期綜合治療對 NSCLC 合并 COPD 患者 MVV 影響的 Meta 分析
7 個研究[10, 11, 13, 15, 19-20, 22]報道了干預前后 ppoFEV1% 的變化情況，采用隨機效應進行 Meta 分析，結果表明變化差異有統計學意義［MD=–8.59，95%CI（–12.04，–5.15），P<0.000 1］，異質性較大（I2=84%），敏感性分析提示 2 個研究[13, 20]對整體結果影響較大，剔除后采用固定效應模型進行 Meta 分析，結果提示異質性明顯減小［I2=20%，MD=–7.54，95%CI（–8.33，–6.76），P<0.000 01，圖 5］。
圖5
圍手術期綜合治療對 NSCLC 合并 COPD 患者 ppoFEV1% 影響的 Meta 分析
納入研究中 2 個研究[15-16]報道了 DLCO% 的變化，采用固定效應進行 Meta 分析，結果表明差異無統計學意義［MD=–2.91，95%CI（–11.31，5.50），P=0.5］，敏感性分析結果穩定。
有 4 個研究[10, 12-13, 16]報道了 DLCO 的變化，采用固定效應模型進行 Meta 分析，結果表明差異有統計學意義［MD=–1.33，95%CI（–2.16，–0.50），P=0.002］，敏感性分析表明結果穩定。
3 個研究[16, 19, 21]報道了 FEV1/FVC（%）變化，采用固定效應模型進行 Meta 分析，結果表明差異有統計學意義［MD=–6.93，95%CI（–9.45，–4.41），P<0.000 1］，敏感性分析顯示沒有對整個研究影響較大的結果，穩定性好。
納入研究中 4 個研究[12-13, 15, 20]報道了 VEmax（L）的變化，采用隨機效應模型進行 Meta 分析，結果表明差異無統計學意義［MD=–0.88，95%CI（–9.45，1.38），P=0.45］，異質性較大（I2=67%），敏感性分析提示 1 個研究[20]對整體結果影響較大，剔除后采用固定效應模型進行 Meta 分析，結果提示異質性明顯減小［I2=28%，MD=0.18，95%CI（–2.23，2.58），P=0.89］。
2.4.2 心功能指標
納入研究中有 4 個研究[10, 13, 15, 20]報道了 VO2max 的變化，采用隨機效應模型進行 Meta 分析，結果表明差異有統計學意義［MD=–3.30，95%CI（–12.04，–5.15），P=0.005］，異質性大（I2=93%），敏感性分析提示 1 個研究[20]對整體結果影響較大，剔除后采用隨機效應模型 Meta 分析提示異質性明顯減小［I2=52%，MD=–2.28，95%CI（–3.14，–1.15），P<0.000 1］。
4 個研究[8, 11, 16, 22]報道了 6MWD 的變化情況，采用固定效應模型進行 Meta 分析，結果表明差異有統計學意義［MD=–57.77，95%CI（–77.90，–37.64），P<0.000 1］，敏感性分析顯示結果穩定性好。
4 個研究[12-13, 15, 20]報道了 AT 的變化，采用隨機效應模型進行 Meta 分析，結果表明差異有統計學意義［MD=–2.71，95%CI（–3.30，–2.12），P<0.000 1］，敏感性分析顯示結果穩定性好。
2.4.3 肺部短期并發癥
納入的 8 個研究[6-9, 12, 22, 24-25]報道了對比綜合治療和常規治療對肺部短期并發癥的影響，采用固定效應模型進行 Meta 分析，結果表明綜合治療具有更少的肺部并發癥，且差異有統計學意義［OR=0.39，95%CI（0.26，0.58），P<0.000 01］，敏感性分析顯示結果穩定性好，未發現對整體研究影響的的研究。根據研究類型亞組分析結果顯示5個RCT研究[6-9, 12]和3隊列研究[22, 24-25]結果與綜合分析結果基本一致［OR=0.38，95%CI（0.22，0.66），P=0.000 5；OR=0.40，95%CI（0.22，0.72），P=0.002，圖 6］。
圖6
圍手術期綜合治療對 NSCLC 合并 COPD 患者術后肺部并發癥影響的 Meta 分析
2.4.4 住院時間
納入的 8 個研究[6, 8-9, 13-14, 22-23, 25]對比了綜合治療和常規治療住院時間的差異，采用隨機效應模型進行 Meta 分析，結果表明綜合治療可縮短住院時間，且差異有統計學意義［MD=?2.38，95%CI（?3.86，?0.89），P=0.002］，根據研究類型亞組分析結果顯示 5 個 RCT 研究中[6, 8-9, 13-14]，住院時間差異有統計學意義［MD=?2.25，95%CI（?3.16，?1.35），P<0.000 1］，而 3 個隊列研究中[22-23, 25] ，住院時間差異無統計學意義［MD=?1.35，95%CI（?8.37，?5.66），P=0.71］；見圖 7。
圖7
圍手術期綜合治療對 NSCLC 合并 COPD 患者術后住院時間影響的 Meta 分析
2.4.5 發表偏倚分析
發表偏倚采用 Stata 14.0 軟件行秩相關法（Begg）檢驗，結果提示 FEV1（u=0.27，P=0.78），FVC（u=1.35，P=0.176），MVV（u=0.49，P=0.624），DLCO%（u=1，P=0.317），DLCO（u=0.68，P=0.497），FEV1/FVC（u=0.52，P=0.602），ppoFEV1%（u=–1.05，P=0.293），VO2max（u=–1.36，P=0.174），6MWD（u=–0.19，P=0.851），AT（u=–1.36，P=0.174），VEmax（u=–1.57，P=0.117），住院時間（u=–0.75，P=0.453），肺部短期并發癥（u=–1.24，P=0.216），無發表性偏倚。
3 討論
隨著 COPD 合并肺癌發病率的逐漸升高，兩者的相關性也成為臨床及基礎研究的熱點，基礎及流行病學研究表明兩者間存在共同的致病因素和發病機制[26]，且有研究表明 COPD 是肺癌發病的獨立危險因素，大約 50%～90% 的肺癌患者合并不同程度的 COPD[27]，然而以手術為主要治療方式的近期及遠期并發癥限制了對患者的良好獲益。在 ERAS 多模式策略指導下，以優化的圍手術期處理措施減少肺癌合并 COPD 患者圍手術期的生理及心理創傷應激，從而改善患者術后康復、縮短住院時間和減輕患者經濟負擔，并且降低圍手術期并發癥發生率和再住院率[28]。肺康復理念作為 ERAS 的重要一部分，最早應用于 COPD 肺減容手術的圍手術期治療，且以下肢亞極量運動訓練作為中重度 COPD 患者肺康復的核心項目被 2007 年美國胸科醫師協會和美國心肺康復協會（ACCP/AACVPR）循證醫學肺康復指南推薦為 A 級證據[29]，除此之外，ERAS 圍手術期管理[30]和多學科圍手術期氣道管理措施[4]共同促進了肺康復在各級外科圍手術期中的推廣和應用。在此背景下，以肺康復為核心的圍手術期管理策略也成為肺癌及 COPD 合并肺癌臨床研究的主要內容，本文通過對目前肺癌合并 COPD 的相關研究行可視化分析并遴選研究覆蓋率最廣的關于肺癌合并 COPD 圍手術期管理的研究行 Meta 分析。
本研究結果表明，以肺康復為核心的圍手術期綜合管理策略在改善肺癌合并 COPD 患者的心肺功能方面具有明顯的效果，表現為：（1）肺通氣功能改善。功能指標 FEV1、FEV1/FVC（%）較前分別改善約 0.62 L 和 6.93%，這可能跟 COPD 不可逆氣流受限的特征性病變不符，在排除基線水平差異的基礎上，考慮其并沒有完全逆轉 COPD 的病變性質，但可改善其嚴重程度；其他肺通氣指標：FVC 和 MVV 較康復前不同程度地改善，考慮肺康復訓練時通氣增加，呼吸加深加快，胸腹聯合呼吸增強；但運動 VEmax 并未改善，可能跟 COPD 嚴重程度不同造成的偏倚有關，由 VE=TV（潮氣量）×呼吸頻率可知，一定程度的呼吸頻率和 TV 增加可提高 VE 水平，不同嚴重程度的 COPD 由于受基礎肺病理改變，康復訓練后其呼吸頻率和 TV 改變可能不同；（2）肺換氣功能改善。功能指標：DLCO 較康復前有所改善；考慮康復訓練后，肺毛細血管床開放，直徑通路數目增多，肺血流量增多，改善肺通氣/血流比例，肺彌散功能和氧交換能力增強；（3）運動和攝氧能力增強。表現為 AT、6MWD、VO2max 顯著提高，差異有統計學意義。考慮肺康復訓練后肺通氣功能增強，CO2 能快速排出體外，減少乳酸堆積，緩解運動疲勞感；其次康復訓練后肺換氣功能改善，肺泡血氧濃度增高，組織氧供增高，下肢骨骼肌線粒體氧化磷酸化能力提高，有氧運動時間延長[12]；（4）術后肺部并發癥減少和住院時間縮短。結果表明與常規圍手術期處理相比，圍手術期綜合治療可明顯減少肺部并發癥，縮短住院時間，利于患者早日康復。
在對部分結局指標進行合并分析時發現其異質性較明顯，故采用隨機效應模式，探索其異質性可能來源于：（1）各研究的肺康復措施側重點有所不同，絕大部分研究強調了術前胸部理療、耐力及呼吸肌鍛煉的重要性，但具體實施方式及康復時間可能存在差異，導致異質性較大；（2）大部分研究未就 COPD 嚴重程度及 NSCLC 分期做詳細的分層分析，結局指標可能存在混雜偏倚；（3）結局指標在測量時由于設備、操作的差異可能存在系統誤差；（4）部分 COPD 患者病程存在差異，可能在院外或門診長期接受治療，所以基礎治療對圍手術期干預措施存在影響，對結局指標的異質性影響較大；（5）各研究間的樣本量差異較大，其可能也是偏倚存在的重要原因；（6）其他：康復治療可能與腫瘤組織類型、性別、地域分布、吸煙量、分子機制等因素相關，由于數據有限及研究階段所致，暫未對這些因素及長期獲益指標作進一步分層分析。
除此之外，我們發現大部分研究都針對圍手術期的術前階段行康復訓練，術中及術后治療的具體措施并不明確，這與 ERAS 要求的多模式多階段理念還有很大差距。除手術方式本身的要求外，術中的麻醉管理包括麻醉用藥、插管方式、呼吸機參數設定、監測方式、液體管理、麻醉蘇醒等過程也非常重要，比如一項關于術中麻醉用右美托咪定的雙盲 RCT 闡明了右美托咪定具有良好的有效性和安全性[31]。另外，術后重癥醫學指導監測、導管管理、切口管理、疼痛控制、胃腸功能恢復、藥物及早起下床都與康復密切相關，鮮有研究就整個圍手術期的綜合管理進行詳細分析[32]。當然目前的臨床研究也缺乏多中心研究成果，所以證據級別不高，但是 Laurent 等[33]于 2017 年開展了一項關于“強化 3 周術前家庭康復計劃對擬行肺癌手術的慢性阻塞性肺病患者的影響”的多中心 RCT（注冊號：NCT03020251），我們期待后續的研究成果。同時我們也發現即使大樣本的集中于術前肺康復研究，也與臨床指南或共識要求內容相差較大，比如術前的心理醫療康復以及營養保健康復等，只有兩項研究提及此類措施[20-21]。當然，所有的治療措施都需要在術前綜合評估風險因素、篩選目標人群的基礎上才能得以進行。
綜上所述，我們尚有的研究表明，圍手術期綜合管理可明顯改善患者心肺功能，爭取手術治療機會，減少術后并發癥，縮短住院時間，使患者得以早日康復，但受限于研究數量和質量，此結果尚待進一步證實，除此之外，在精準醫療和真實世界實效研究的主題背景下，ERAS 理念、方案的實施、評價的數據化需要我們繼續領悟和學習。
