各種類型的肺動脈高壓中，左心疾病相關性肺動脈高壓（pulmonary hypertension due to left heart disease，PH-LHD）最為常見。盡管目前有許多針對肺動脈高壓的治療措施，但是肺動脈高壓的診斷以及分類尚未明確的情況下盲目采用治療措施可能是有害的。因此，在做出治療決定之前對肺動脈高壓的精確診斷和分類是至關重要的。然而，在臨床工作中對肺動脈高壓診斷的分類依然存在一定的困難。而 PH-LHD 又往往同時存在毛細血管前性及毛細血管后性肺動脈高壓的復雜病理生理機制，臨床治療手段有限，對于臨床工作是極大的挑戰。在此，本文對 PH-LHD 的研究現狀做一綜述。
引用本文： 錢宏, 郭應強. 左心疾病相關性肺動脈高壓的研究現狀. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2019, 26(4): 394-403. doi: 10.7507/1007-4848.201805072 復制
在臨床工作中，肺動脈高壓（pulmonary hypertension，PH）是一種常見的情況[1]，肺血管疾病、慢性左心疾病、慢性肺部疾病、肺栓塞或其他病因都可能導致肺動脈高壓[2-3]。在各種類型的肺動脈高壓中，左心疾病相關性肺動脈高壓（pulmonary hypertension due to left heart disease，PH-LHD）最為常見[4-5]。盡管目前有許多針對肺動脈高壓的治療措施，但其診斷以及分類尚未明確的情況下盲目采用治療措施可能有害[6-7]。因此，在做出治療決定之前對肺動脈高壓的精確診斷和分類是至關重要的[8-10]。然而，在臨床工作中對肺動脈高壓診斷的分類依然存在一定的困難。而 PH-LHD 又往往同時存在毛細血管前性及毛細血管后性肺動脈高壓的復雜病理生理機制，臨床治療有段有限，對于臨床工作是極大的挑戰[11-13]。因此，本文對 PH-LHD 的研究現狀進行綜述。
1 肺動脈高壓的定義
肺動脈高壓是指靜息狀態下右心導管檢測平均肺動脈壓力（mean pulmonary artery pressure，mPAP）>25 mm Hg[14]。肺動脈高壓是血流動力學異常的狀態，而非獨立的疾病，往往繼發于心、肺或系統性疾病等[15]。因此，肺動脈高壓是指肺動脈壓力（pulmonary artery pressure，PAP）大于一定界值的異常血流動力學狀態[15-16]。研究表明靜息狀態下的成年人正常 mPAP 為（14±3）mm Hg，上限為 20 mm Hg[17]。
1.1 臨界性肺動脈高壓
肺動脈高壓診斷界值為 25 mm Hg，而正常 mPAP 上限為 20 mm Hg，因此在這之間存在一個灰色區域。針對這類肺動脈壓力超過上限而未達到診斷標準的人群，有研究組提出了臨界性肺動脈高壓的概念[18]。但是最新的指南[19]指出此類稍增高的肺動脈壓力的臨床意義尚不確切，并不推薦采用臨界性肺動脈高壓這一命名，但對此類人群，特別是合并結締組織疾病或有家族肺動脈高壓病史者應嚴密隨訪觀察。臨床中，平均肺動脈壓力的檢測也容易受其他因素的干擾，如情緒緊張、體溫以及血容量等[20]。這些也可能導致平均肺動脈壓力的輕度升高，而有研究認為輕度升高的肺動脈壓力可影響右心功能，但目前關于此類輕度肺動脈壓力升高的人群缺乏臨床數據評估臨床預后及意義，因此對于此類人群也應密切隨訪觀察[21]。
1.2 運動與肺動脈高壓
既往運動后 mPAP>30 mm Hg 也作為診斷肺動脈高壓的標準。但是不同年齡段的人群運動后 mPAP 差別較大，難以界定運動后 mPAP 的正常值，而且運動的強度及方式對 mPAP 影響較大[22]。因此，近年的專家共識建議刪除此診斷標準[23]，僅采用靜息狀態 mPAP>25 mm Hg 作為診斷標準。臨床上，一些早期肺血管病變的患者 mPAP 在靜息狀態下并未達到肺動脈高壓的診斷標準，而運動后卻可能出現明顯升高，但由于正常個體在運動后也可出現不同程度的 mPAP 增高，因此，很難區分運動后 mPAP 的升高是病理性升高還是生理性升高[24]。而肺血管阻力（pulmonary vascular resistance，PVR）的變化可能對于識別早期肺血管病變具有更好的應用價值。正常人體運動后 PVR 會出現下降，而存在肺血管病變的患者在運動后會出現 PVR 的上升，因而可區分是生理性還是病理性[25]。
2 肺動脈高壓的分類
由于肺動脈高壓不同的病因、不同的組織病理變化，將出現不同的藥物治療反應并具有不同的預后[26]。因此，合理的肺動脈高壓臨床分類對疾病診斷及指導治療具有極為重要的意義[27]。
最新的指南[2]根據不同的臨床表現、病理表現、血流動力學特點以及治療策略將肺動脈高壓分為 5 個大類：1 類，動脈性肺動脈高壓，其中包括肺靜脈閉塞病和/或肺毛細血管瘤樣增生癥（1’類）以及新生兒持續性肺動脈高壓（1’’類）；2 類，左心疾病相關性肺動脈高壓；3 類，肺部疾病和/或缺氧所致肺動脈高壓；4 類，慢性血栓栓塞性肺動脈高壓和其他肺動脈阻塞性疾病；5 類，未明和/或多因素所致肺動脈高壓；見表 1[2]。
表1
肺動脈高壓的臨床分類[2]
3 左心疾病相關性肺動脈高壓
PH-LHD[28-29]是由于左心室收縮、舒張功能障礙和/或左心瓣膜病引起的左室充盈壓增高、肺靜脈回流受阻、肺靜脈壓升高進而導致肺動脈壓力的升高，在肺動脈高壓臨床分類中歸為 2 類。PH-LHD 患者在全部肺動脈高壓患者中占比最大，但是過去 10 年針對肺高壓的研究主要集中于 1 類肺動脈高壓，而對 2 類肺動脈高壓研究甚少，導致對此類肺動脈高壓的病理生理機制依然不甚清楚，也沒有特定的治療措施[30]。因此對于此類肺動脈高壓的臨床以及基礎研究是極為迫切的，可能會積極改善大量此類患者的臨床預后[31]。
3.1 臨床特征
肺動脈高壓的臨床表現并無特異性[32-33]，如呼吸困難、疲勞、頭暈以及胸痛。但 PH-LHD 與 1 類動脈型肺動脈高壓相比有特殊的危險因素[34]，見表 2，另外，端坐呼吸及夜間陣發性呼吸困難提示困難存在左心疾病，而此癥狀并不出現在 1 類肺動脈高壓患者中[35]。
表2
左心疾病導致肺動脈高壓的因素
3.1.1 射血分數下降的心衰（HFrEF）、收縮功能不全
伴隨左室收縮功能異常的心衰主要是由缺血性心肌病（ICM）或者擴張性心肌病（DCM）這兩種疾病導致的[36]。其中 ICM 患病率約 3 000~4 500 例/百萬，DCM 患病率約 360 例/百萬[37]。觀察性研究發現大約 60%～70% 的左室收縮功能障礙的患者最終會形成肺動脈高壓，與動脈性肺動脈高壓的較低發病率相比，合并左心衰的肺高壓常見的多[38]。
慢性心功能衰竭患者的肺動脈楔壓（PAWP）以及肺動脈壓（PAP）升高的程度患者的生存率呈負相關[39-40]。和動脈性肺動脈高壓患者一樣，慢性升高的肺動脈壓力以及 PVR 將對右心室（RV）產生持續的壓力應變，最終導致進行性的右心衰竭而死亡[41]。許多研究證明[42-43]，左心功能不全患者合并肺高壓以及右心衰竭預示著極差的預后[44]。事實上，進行性加重的右心功能障礙決定了左心功能不全患者的生存率[45]。
3.1.2 射血分數保留的心衰（HFpEF）、舒張功能不全
臨床上并沒有可靠的左室舒張功能不全發生率的相關數據可供參考，這類數據往往取決于如何定義左室舒張功能不全、研究的群體以及診斷措施的選擇。然而最近的研究一致認為，根據超聲心動圖的標準[46]，在老年人群中舒張功能障礙的發生率約為 25%[47]。對比 HFpEF 與 HFrEF 患者的研究證明[48]，HFpEF 患者發生率更高且預后更差。研究結果[49]顯示 HFpEF 患者的 5 年生存率為 43%，而 HFrEF 患者的 5 年生存率為 46%，提示這些心衰患者中心臟射血分數（EF 值）的高低并未明顯影響患者的生存率。左室舒張功能障礙最主要的原因是高血壓性心臟病以及缺血性心臟病[50]。一項人群研究的結果顯示，通過心臟超聲篩查發現舒張功能障礙的患者中 83% 合并有肺動脈高壓（在該研究中，采用超聲檢測肺動脈收縮壓>35 mm Hg 定義為肺高壓）[51]。此外，很多患者肺動脈壓明顯升高，平均肺動脈壓達 48 mm Hg。雖然肺動脈壓力大多來自于左室充盈壓，但是往往并不能完全用肺靜脈充血來解釋[52]，因此存在毛細血管前性的壓力升高。此項研究發現這類患者的生存率與是否存在肺動脈高壓以及肺動脈高壓的嚴重程度密切相關（風險比為 1.3/10.0 mm Hg 肺動脈收縮壓）[53]。
3.1.3 左心瓣膜疾病
在左心瓣膜疾病的患者中，肺動脈高壓的出現與瓣膜病變的程度以及臨床癥狀相關。有臨床癥狀的重度二尖瓣病變患者幾乎均存在肺動脈高壓，大約 65% 有癥狀的主動脈瓣狹窄患者存在肺動脈高壓[54]。合并肺動脈高壓的主動脈瓣狹窄患者的預后是極差的[55]。對于重度狹窄的主動脈瓣患者推薦在適當的情況下進行外科瓣膜置換，研究發現[56]術前存在肺動脈高壓會增加主動脈瓣置換圍術期并發癥發生率。然而外科手術治療是有效的，肺動脈壓力在手術后會馬上下降。也有一些患者術后長期存在肺動脈高壓，這類患者長期生存率將會降低。經導管主動脈瓣植入是一種新興的手術方式，特別是對于外科手術風險過高的合并肺動脈高壓的重度主動脈瓣狹窄患者[57-58]。主動脈瓣關閉不全患者也會發生肺動脈高壓，若出現臨床癥狀或左室擴大應建議進行外科處理。而這一類患者是否存在肺動脈高壓以及肺動脈高壓的程度并不影響死亡風險以及圍術期并發癥發生率，而且絕大多數術后肺動脈壓力會降至正常[59]。
二尖瓣病變中出現肺動脈高壓通常是因為持續升高的左房壓導致的[47, 60]，不管是狹窄導致的增高的跨瓣壓差還是反流導致的反流壓力均會導致左房壓升高。40 年前我們就知道二尖瓣病變可以導致嚴重的肺動脈高壓（肺動脈收縮壓>100 mm Hg，PVR>6 Wood·U）[60]。這主要是因為升高的左房壓反向傳導、肺動脈收縮以及重構導致的。瓣膜術后患者肺動脈壓力會顯著下降，并且在術后幾個月內持續下降，美國心臟病學會（ACC）/美國心臟協會（AHA）指南推薦對二尖瓣狹窄合并肺動脈高壓（肺動脈收縮壓>50 mm Hg）的患者應積極干預，無論是采用導管介入還是外科手術，關于合并肺動脈高壓的二尖瓣置換手術的死亡率報道差異極大（6%～31%）[61-62]。
3.2 病理生理學機制
目前理論認為肺動脈高壓病理生理機制[63-64]主要包括肺血管的收縮、肺血管內皮細胞功能障礙以及低氧導致肺血管重構和原位血栓形成等，該理論主要集中于肺循環在其中的作用，其中肺血管重構是肺動脈高壓的基本特征。然而 PH-LHP 的病理生理學機制[65-66]是極為復雜的，目前尚未研究清楚。現有理論認為： PH-LHP 中肺動脈壓升高主要有流體靜壓及血管反應兩種來源[67-68]。
肺動脈壓升高早期是由于左心收縮功能不全或舒張功能不全導致的左房壓升高反向傳導的。此外，功能性二尖瓣反流也會造成左房壓升高進而導致肺動脈壓升高，且運動后會加重[69]。除了左心室重構及功能不全以外，左心房長大（被證明是心功能衰竭患者并發癥發生率以及死亡率密切相關的指標）后間質纖維化，從而造成左房收縮功能降低、順應性變差，從而將壓力傳給肺循環中的血管以及右心室，導致肺循環及右心室病理性改變[70]。左心房舒張期及收縮期特性的改變影響了左室充盈及搏出量，從而將升高的左房充盈壓力反向傳導至肺循環導致肺動脈壓力升高，在運動時更為明顯[71-72]。同樣，這一病理生理機制[73]也存在于 HFpEF 患者。
在肺循環中，左房壓的突然增高可引起“肺泡-毛細血管應激障礙”[73]，可逆性氣壓的變化會導致肺內皮細胞滲透性增加，從而使紅細胞、蛋白質及液體滲漏進入肺泡腔，從而引起間質性及肺泡水腫[74]。左心充盈壓以及肺靜脈壓力的持續升高可能伴隨肺循環內的疊加效應，包括降低一氧化氮的利用，內皮素-1（endothelin-1）的增加、利鈉肽誘導肺血管舒張效應的降低、炎癥細胞以及神經源性或代謝因子的浸潤，此外缺氧導致肺循環中血管的收縮和生長[74-75]。快速性心律失常，特別是心房顫動可能會加重左心功能不全患者的肺動脈壓力。這些因素都可能導致肺動脈血管的收縮，隨著時間的推移重塑成為細小的肺阻力動脈，提示出現了毛細血管前性肺動脈高壓-肺動脈壓力的升高大于肺動脈楔壓（PAWP）的增高。肺動脈重構的過程機制與動脈性肺動脈高壓類似[76]。組織病理學變化包括肺泡毛細血管膜的增厚，中膜增生、內膜和外膜纖維化以及肺小動脈內腔閉塞，但是通常不會發現動脈性肺動脈高壓的“叢狀病變”病理變化[77]。左心功能極差的 HFrEF 患者安置左心室輔助裝置（left ventricular assistdevice，LVAD）[78]后嚴重的混合性肺動脈高壓會出現下降甚至恢復正常，表明在某些患者中這種肺循環的病占生理改變可能也是可逆的。與體循環不同，肺循環的順應性分布于整個肺部血管床中，所以肺部小的阻力血管決定了肺血管的順應性（compliance，C）及阻力（resistance，R）[77-78]。所以肺動脈的重構造成了肺血管阻力升高以及順應性下降[79]。
升高的肺動脈壓力以及肺血管阻力會增加右心室后負荷，造成右心室擴大、病理性重構以及功能性三尖瓣關閉不全，最后導致右心衰。右心室的病理變化包括：增生肥厚、纖維化、擴張并從新月形變成球形，這伴隨著出現三尖瓣功能性反流以及右房壓力升高[80-81]。右心功能衰竭導致的輸出量降低是 PH-LHD 預后的關鍵影響因素[82]。
3.3 左心疾病相關性肺動脈高壓的診斷
隨著對肺動脈高壓的研究進步，對病理生理學及臨床表現的逐步掌握以及診斷技術及理論的提供，肺動脈高壓的診斷水平較前已明顯提高。肺動脈高壓的診斷中依然存在幾個難點及要點[83-84]：（1）與動脈性肺動脈高壓進行鑒別；（2）區分是毛細血管后肺高壓還是合并毛細血管前肺高壓；（3）區分 PH-HRpEF 與動脈性肺動脈高壓。在臨床中，肺動脈高壓的準確診斷及分類極為重要，錯誤的分類將會導致接受錯誤的治療手段。因此明確的分類診斷以及血流動力學診斷極為重要。
目前的指南要求肺動脈高壓必須通過完成右心導管檢測（RHC）來明確診斷，并通過檢測 PAWP 來鑒別毛細血管前肺高壓還是毛細血管后肺高壓，而臨床中 PAWP 具有局限性以及變異度太大，臨床實踐中該指標并不實用[85]。雖然指南建議采用右心導管檢查明確肺高壓的診斷，但是多數情況下并不能僅靠這項有創的檢查做出精確的診斷，而需要結合有創及無創檢查的結果綜合判斷。
從血流動力學的角度，肺動脈高壓可以分為兩類[86]：毛細血管前性肺動脈高壓和毛細血管后性肺動脈高壓；前者指 PVR 升高導致的肺動脈高壓，后者是指靜脈壓升高導致的肺動脈高壓。因此對于兩者的區分極為重要，直接關系到肺高壓的分類診斷以及治療策略的制定。
目前主要用于區分[87]毛細血管前性肺動脈高壓還是毛細血管后性肺動脈高壓的指標是PAWP，認為 PAWP≤15 mm Hg 為毛細血管前性肺動脈高壓，而>15 mm Hg 為毛細血管后性肺動脈高壓。但是逐漸發現，應用 PAWP 這一指標會誤導肺動脈高壓的分類診斷以及治療[88]。首先 PAWP 的監測存在局限性和不確定性：（1）PAWP 閾值的確定；（2）由于監測過程中較零散的方式難以標準化，因此獲得準確的壓力曲線存在技術難度；（3）受呼吸運動的干擾。有研究證實在幾家頂級中心采用不同的方法測定 PAWP，產生了 4～6 mm Hg 的平均差異。造成誤差的主要原因是呼吸運動導致的胸內壓變化，吸氣時測值偏高而呼氣時測值偏低。已有許多文獻報道，不管采用呼吸周期平均值還是呼氣末測值，均會導致肺動脈高壓的分類錯誤[88-89]。呼氣末測值的方法更適于區分 PAH 和 HFpEF，而由于 COPD 的患者呼吸道擺動更大或許平均值更適用。這體現了難以標準化 PAWP 的閾值，存在較大的變異性。
此外，PH-LHD 早期是單純靜脈壓力升高導致的毛細血管后性肺高壓，逐漸合并肺血管病變后將出現毛細血管前肺高壓，因此采用 PAWP 難以區分[90]。既往有指南建議[1, 17]采用跨肺壓（TPG）界定，跨肺壓是平均肺動脈壓減去 PAWP 的值，作為評估肺阻力的指標，當跨肺壓>12 mm Hg 時提示肺動脈的壓力升高伴隨著肺血管病變的因素[33]。而當跨肺壓<12 mm Hg 時認為肺高動脈壓是由肺靜脈壓升高導致的被動性肺動脈高壓，即單純毛細血管后肺動脈高壓。進而有研究認為 TPG 受心室搏出量影響較大，而 DPG（舒張壓梯度、肺動脈舒張壓減去 PAWP）受干擾較小。認為 DPG>7 mm Hg 提示肺動脈血管存在病變[91]。
懷疑肺動脈高壓的患者應該進行進一步的評估和無創檢查，如果需要應該完善盡可能的檢查及資料的采集[79, 88]，比如：臨床病史、心電圖、超聲心動圖等來區分是動脈性肺動脈高壓還是 PH-LHD，而動脈性肺動脈高壓（1 組）與PH-LHD（2 組）存在不同的臨床特點以及不同的檢測結果[90-91]，見表 3。
表3
通過無創手段對 PAH 與 PH-LDH 的鑒別
在這我們敘述了如何鑒別 PAH 和 PH-LHD，當然也需要排除其他類型的肺動脈高壓（3～5 組），由于與排除診斷另外類的肺動脈高壓相對比較容易，不再贅述。通過以上的檢測，若患者存在嚴重的左心疾病而肺動脈高壓并不重度，則無須進一步行有創檢測，藶重度的肺動脈高壓合并輕到中度的左心疾病，則有必要做右心導管檢測[15, 66, 90]。右心導管檢測需要完成以下三個評估[92]：（1）診斷肺動脈高壓必須肺動脈平均壓>25 mm Hg；（2）獲得完整的肺血流動力學數據：肺動脈壓（收縮壓、舒張壓、平均壓）、右房壓、心輸出量/心指數、混合靜脈血壓飽和度、TPG（mPAP-PAWP）、DPG（dPAP-PAWP），此外肺血流動力學要和外周阻力存在相關性（PVR/SVR 比值）；（3）通過測量左室舒張期末壓（LVEDP）或 PAWP 評估左室充盈壓以明確肺動脈高壓是毛細血管前肺動脈高壓還是毛細血管后肺動脈高壓，又或者是毛細血管后合并毛細血管前肺高壓。在對獲取的壓力數據進行分析評估時應清楚地了解 PAWP 的不確定性和局限性。
如果有創檢測獲得的血流動力學與之前無創檢測后的臨床診斷是一致的，那么應該著手治療。如果與先前的臨床判斷并不一致，那么需要重新考慮之前的無創檢查結果，特別是超聲心動圖的檢查結果[45, 49]。心導管檢查獲得的血流動力學數據必須與臨床表現相符。值得注意的是，在臨床中的一些治療可能會影響血流動力學的數據，比如利尿劑的應用導致左心負荷下降，此時檢測的左室充盈壓以及 PAWP 是偏低的，甚至在左心疾病的患者中測值<15 mm Hg[92-93]。在一些疑似患者中，可以分別在靜息狀態以及負荷狀態（運動或增加容量負荷）下采用無創手段再次評估左室充盈情況[94]。HFpEF 患者對容量負荷耐受較差，增加較小的容量可能使壓力明顯升高，因此在疑似患者中可采用補液試驗，通過明顯升高的肺靜脈壓來明確診斷。目前認為補液試驗后 PAWP>18 mm Hg 有陽性意義[90, 93]。另一種方法是采用運動負荷試驗[49, 57]，但是目前尚無統一標準處于研究階段，需要進一步評估驗證并標準化后可以推薦為臨床應用[94]。
合并肺高壓的 HFrEF 患者存在左心收縮功能障礙[66]，在臨床上比較容易與 PAH 進行鑒別診斷，但是合并肺高壓的 HFpEF 患者由于沒有收縮功能障礙，在臨床中與 PAH 鑒別具有較高的難度[70]。不管是否存在肺動脈高壓，臨床上還是有可靠的無創的左室舒張功能障礙的檢測方法，無創的評估左心舒張功能的金標準是評估左室壓力/容積的關系，結合利鈉肽的結果可以替代有創的血流動力學檢查來明確 HFpEF[94-95]。對于懷疑 HFpEF 的患者，超聲心動圖應采集的數據[56, 93]包括：通過 E/E’評估 LVEDP，左房大小，E/A，以及減速時間（deceleration time，DT）。需要注意的是 E/E’也有局限性，需要通過超聲的 5 個指標：LV/RV 比值、左室偏心指數（left ventricular eccentricity index，LVEI）、E/E’、右心形態改變、下腔靜脈塌陷率及寬度）綜合評估判斷毛細血管前性肺動脈高壓還是毛細血管后性肺動脈高壓[94-95]。如果以上指標有一個或多個陽性發現，即使此時左心導管檢測提示 PAWP 或 LVEDP<15 mm Hg，也應考慮是 PH-HFpEF 而非 PAH[96]。
3.4 左心疾病相關性肺動脈高壓的治療
目前 PH-LHD 尚無特異性療法[1, 17, 97]，治療措施主要采用藥物（利尿劑、硝酸鹽類、血管緊張素轉化酶抑制劑、血管緊張素受體拮抗劑、β 受體拮抗劑以及正性肌力藥物）以及手術治療（左心輔助裝置、瓣膜手術、再同步化治療以及移植）針對心衰進行干預，可能可以通過降低左室充盈壓從而降低肺動脈壓力[98-99]。所以針對這類患者的治療主要著手于對左心疾病的治療，但是僅僅對左心疾病的治療可能不能改善肺動脈的高壓，因此針對肺動脈高壓也應該采取合適的治療[99]。
PH-LHD 的患者中肺循環存在于 PAH 類似的病理生理變化過程[100]，因此學界嘗試采用肺動脈高壓靶向藥物的治療，目前此類研究成為 2 類肺動脈高壓治療的熱點研究方向，但是目前絕大多數的臨床試驗都表明靶向藥物治療的結果是陰性或中性的[79, 86, 98]。因此目前應進一步明確 PH-LHD 的病理生理機制，特別是肺血管重構的機制，為進一步治療提供理論依據[100-101]。
4 結論與展望
左心疾病相關性肺動脈高壓是最為常見的一類肺動脈高壓，具有較高的發病率和不容樂觀的預后，既往對此類患者的研究較少，目前已經得到臨床醫生以及基礎研究人員的重視，較前也取得了一定的進展。但由于其復雜的病理生理以及血流動力學機制尚無明確的定論，臨床診斷存在一定難度，因此在治療上尚無明顯的突破。目前的主要研究重點在于其肺動脈高壓形成的機制研究、臨床診斷流程的建立及完善、特異性靶向藥物治療的研究。如能有新的突破和發現，或許可以改善患者的預后。
在臨床工作中，肺動脈高壓（pulmonary hypertension，PH）是一種常見的情況[1]，肺血管疾病、慢性左心疾病、慢性肺部疾病、肺栓塞或其他病因都可能導致肺動脈高壓[2-3]。在各種類型的肺動脈高壓中，左心疾病相關性肺動脈高壓（pulmonary hypertension due to left heart disease，PH-LHD）最為常見[4-5]。盡管目前有許多針對肺動脈高壓的治療措施，但其診斷以及分類尚未明確的情況下盲目采用治療措施可能有害[6-7]。因此，在做出治療決定之前對肺動脈高壓的精確診斷和分類是至關重要的[8-10]。然而，在臨床工作中對肺動脈高壓診斷的分類依然存在一定的困難。而 PH-LHD 又往往同時存在毛細血管前性及毛細血管后性肺動脈高壓的復雜病理生理機制，臨床治療有段有限，對于臨床工作是極大的挑戰[11-13]。因此，本文對 PH-LHD 的研究現狀進行綜述。
1 肺動脈高壓的定義
肺動脈高壓是指靜息狀態下右心導管檢測平均肺動脈壓力（mean pulmonary artery pressure，mPAP）>25 mm Hg[14]。肺動脈高壓是血流動力學異常的狀態，而非獨立的疾病，往往繼發于心、肺或系統性疾病等[15]。因此，肺動脈高壓是指肺動脈壓力（pulmonary artery pressure，PAP）大于一定界值的異常血流動力學狀態[15-16]。研究表明靜息狀態下的成年人正常 mPAP 為（14±3）mm Hg，上限為 20 mm Hg[17]。
1.1 臨界性肺動脈高壓
肺動脈高壓診斷界值為 25 mm Hg，而正常 mPAP 上限為 20 mm Hg，因此在這之間存在一個灰色區域。針對這類肺動脈壓力超過上限而未達到診斷標準的人群，有研究組提出了臨界性肺動脈高壓的概念[18]。但是最新的指南[19]指出此類稍增高的肺動脈壓力的臨床意義尚不確切，并不推薦采用臨界性肺動脈高壓這一命名，但對此類人群，特別是合并結締組織疾病或有家族肺動脈高壓病史者應嚴密隨訪觀察。臨床中，平均肺動脈壓力的檢測也容易受其他因素的干擾，如情緒緊張、體溫以及血容量等[20]。這些也可能導致平均肺動脈壓力的輕度升高，而有研究認為輕度升高的肺動脈壓力可影響右心功能，但目前關于此類輕度肺動脈壓力升高的人群缺乏臨床數據評估臨床預后及意義，因此對于此類人群也應密切隨訪觀察[21]。
1.2 運動與肺動脈高壓
既往運動后 mPAP>30 mm Hg 也作為診斷肺動脈高壓的標準。但是不同年齡段的人群運動后 mPAP 差別較大，難以界定運動后 mPAP 的正常值，而且運動的強度及方式對 mPAP 影響較大[22]。因此，近年的專家共識建議刪除此診斷標準[23]，僅采用靜息狀態 mPAP>25 mm Hg 作為診斷標準。臨床上，一些早期肺血管病變的患者 mPAP 在靜息狀態下并未達到肺動脈高壓的診斷標準，而運動后卻可能出現明顯升高，但由于正常個體在運動后也可出現不同程度的 mPAP 增高，因此，很難區分運動后 mPAP 的升高是病理性升高還是生理性升高[24]。而肺血管阻力（pulmonary vascular resistance，PVR）的變化可能對于識別早期肺血管病變具有更好的應用價值。正常人體運動后 PVR 會出現下降，而存在肺血管病變的患者在運動后會出現 PVR 的上升，因而可區分是生理性還是病理性[25]。
2 肺動脈高壓的分類
由于肺動脈高壓不同的病因、不同的組織病理變化，將出現不同的藥物治療反應并具有不同的預后[26]。因此，合理的肺動脈高壓臨床分類對疾病診斷及指導治療具有極為重要的意義[27]。
最新的指南[2]根據不同的臨床表現、病理表現、血流動力學特點以及治療策略將肺動脈高壓分為 5 個大類：1 類，動脈性肺動脈高壓，其中包括肺靜脈閉塞病和/或肺毛細血管瘤樣增生癥（1’類）以及新生兒持續性肺動脈高壓（1’’類）；2 類，左心疾病相關性肺動脈高壓；3 類，肺部疾病和/或缺氧所致肺動脈高壓；4 類，慢性血栓栓塞性肺動脈高壓和其他肺動脈阻塞性疾病；5 類，未明和/或多因素所致肺動脈高壓；見表 1[2]。
表1
肺動脈高壓的臨床分類[2]
3 左心疾病相關性肺動脈高壓
PH-LHD[28-29]是由于左心室收縮、舒張功能障礙和/或左心瓣膜病引起的左室充盈壓增高、肺靜脈回流受阻、肺靜脈壓升高進而導致肺動脈壓力的升高，在肺動脈高壓臨床分類中歸為 2 類。PH-LHD 患者在全部肺動脈高壓患者中占比最大，但是過去 10 年針對肺高壓的研究主要集中于 1 類肺動脈高壓，而對 2 類肺動脈高壓研究甚少，導致對此類肺動脈高壓的病理生理機制依然不甚清楚，也沒有特定的治療措施[30]。因此對于此類肺動脈高壓的臨床以及基礎研究是極為迫切的，可能會積極改善大量此類患者的臨床預后[31]。
3.1 臨床特征
肺動脈高壓的臨床表現并無特異性[32-33]，如呼吸困難、疲勞、頭暈以及胸痛。但 PH-LHD 與 1 類動脈型肺動脈高壓相比有特殊的危險因素[34]，見表 2，另外，端坐呼吸及夜間陣發性呼吸困難提示困難存在左心疾病，而此癥狀并不出現在 1 類肺動脈高壓患者中[35]。
表2
左心疾病導致肺動脈高壓的因素
3.1.1 射血分數下降的心衰（HFrEF）、收縮功能不全
伴隨左室收縮功能異常的心衰主要是由缺血性心肌病（ICM）或者擴張性心肌病（DCM）這兩種疾病導致的[36]。其中 ICM 患病率約 3 000~4 500 例/百萬，DCM 患病率約 360 例/百萬[37]。觀察性研究發現大約 60%～70% 的左室收縮功能障礙的患者最終會形成肺動脈高壓，與動脈性肺動脈高壓的較低發病率相比，合并左心衰的肺高壓常見的多[38]。
慢性心功能衰竭患者的肺動脈楔壓（PAWP）以及肺動脈壓（PAP）升高的程度患者的生存率呈負相關[39-40]。和動脈性肺動脈高壓患者一樣，慢性升高的肺動脈壓力以及 PVR 將對右心室（RV）產生持續的壓力應變，最終導致進行性的右心衰竭而死亡[41]。許多研究證明[42-43]，左心功能不全患者合并肺高壓以及右心衰竭預示著極差的預后[44]。事實上，進行性加重的右心功能障礙決定了左心功能不全患者的生存率[45]。
3.1.2 射血分數保留的心衰（HFpEF）、舒張功能不全
臨床上并沒有可靠的左室舒張功能不全發生率的相關數據可供參考，這類數據往往取決于如何定義左室舒張功能不全、研究的群體以及診斷措施的選擇。然而最近的研究一致認為，根據超聲心動圖的標準[46]，在老年人群中舒張功能障礙的發生率約為 25%[47]。對比 HFpEF 與 HFrEF 患者的研究證明[48]，HFpEF 患者發生率更高且預后更差。研究結果[49]顯示 HFpEF 患者的 5 年生存率為 43%，而 HFrEF 患者的 5 年生存率為 46%，提示這些心衰患者中心臟射血分數（EF 值）的高低并未明顯影響患者的生存率。左室舒張功能障礙最主要的原因是高血壓性心臟病以及缺血性心臟病[50]。一項人群研究的結果顯示，通過心臟超聲篩查發現舒張功能障礙的患者中 83% 合并有肺動脈高壓（在該研究中，采用超聲檢測肺動脈收縮壓>35 mm Hg 定義為肺高壓）[51]。此外，很多患者肺動脈壓明顯升高，平均肺動脈壓達 48 mm Hg。雖然肺動脈壓力大多來自于左室充盈壓，但是往往并不能完全用肺靜脈充血來解釋[52]，因此存在毛細血管前性的壓力升高。此項研究發現這類患者的生存率與是否存在肺動脈高壓以及肺動脈高壓的嚴重程度密切相關（風險比為 1.3/10.0 mm Hg 肺動脈收縮壓）[53]。
3.1.3 左心瓣膜疾病
在左心瓣膜疾病的患者中，肺動脈高壓的出現與瓣膜病變的程度以及臨床癥狀相關。有臨床癥狀的重度二尖瓣病變患者幾乎均存在肺動脈高壓，大約 65% 有癥狀的主動脈瓣狹窄患者存在肺動脈高壓[54]。合并肺動脈高壓的主動脈瓣狹窄患者的預后是極差的[55]。對于重度狹窄的主動脈瓣患者推薦在適當的情況下進行外科瓣膜置換，研究發現[56]術前存在肺動脈高壓會增加主動脈瓣置換圍術期并發癥發生率。然而外科手術治療是有效的，肺動脈壓力在手術后會馬上下降。也有一些患者術后長期存在肺動脈高壓，這類患者長期生存率將會降低。經導管主動脈瓣植入是一種新興的手術方式，特別是對于外科手術風險過高的合并肺動脈高壓的重度主動脈瓣狹窄患者[57-58]。主動脈瓣關閉不全患者也會發生肺動脈高壓，若出現臨床癥狀或左室擴大應建議進行外科處理。而這一類患者是否存在肺動脈高壓以及肺動脈高壓的程度并不影響死亡風險以及圍術期并發癥發生率，而且絕大多數術后肺動脈壓力會降至正常[59]。
二尖瓣病變中出現肺動脈高壓通常是因為持續升高的左房壓導致的[47, 60]，不管是狹窄導致的增高的跨瓣壓差還是反流導致的反流壓力均會導致左房壓升高。40 年前我們就知道二尖瓣病變可以導致嚴重的肺動脈高壓（肺動脈收縮壓>100 mm Hg，PVR>6 Wood·U）[60]。這主要是因為升高的左房壓反向傳導、肺動脈收縮以及重構導致的。瓣膜術后患者肺動脈壓力會顯著下降，并且在術后幾個月內持續下降，美國心臟病學會（ACC）/美國心臟協會（AHA）指南推薦對二尖瓣狹窄合并肺動脈高壓（肺動脈收縮壓>50 mm Hg）的患者應積極干預，無論是采用導管介入還是外科手術，關于合并肺動脈高壓的二尖瓣置換手術的死亡率報道差異極大（6%～31%）[61-62]。
3.2 病理生理學機制
目前理論認為肺動脈高壓病理生理機制[63-64]主要包括肺血管的收縮、肺血管內皮細胞功能障礙以及低氧導致肺血管重構和原位血栓形成等，該理論主要集中于肺循環在其中的作用，其中肺血管重構是肺動脈高壓的基本特征。然而 PH-LHP 的病理生理學機制[65-66]是極為復雜的，目前尚未研究清楚。現有理論認為： PH-LHP 中肺動脈壓升高主要有流體靜壓及血管反應兩種來源[67-68]。
肺動脈壓升高早期是由于左心收縮功能不全或舒張功能不全導致的左房壓升高反向傳導的。此外，功能性二尖瓣反流也會造成左房壓升高進而導致肺動脈壓升高，且運動后會加重[69]。除了左心室重構及功能不全以外，左心房長大（被證明是心功能衰竭患者并發癥發生率以及死亡率密切相關的指標）后間質纖維化，從而造成左房收縮功能降低、順應性變差，從而將壓力傳給肺循環中的血管以及右心室，導致肺循環及右心室病理性改變[70]。左心房舒張期及收縮期特性的改變影響了左室充盈及搏出量，從而將升高的左房充盈壓力反向傳導至肺循環導致肺動脈壓力升高，在運動時更為明顯[71-72]。同樣，這一病理生理機制[73]也存在于 HFpEF 患者。
在肺循環中，左房壓的突然增高可引起“肺泡-毛細血管應激障礙”[73]，可逆性氣壓的變化會導致肺內皮細胞滲透性增加，從而使紅細胞、蛋白質及液體滲漏進入肺泡腔，從而引起間質性及肺泡水腫[74]。左心充盈壓以及肺靜脈壓力的持續升高可能伴隨肺循環內的疊加效應，包括降低一氧化氮的利用，內皮素-1（endothelin-1）的增加、利鈉肽誘導肺血管舒張效應的降低、炎癥細胞以及神經源性或代謝因子的浸潤，此外缺氧導致肺循環中血管的收縮和生長[74-75]。快速性心律失常，特別是心房顫動可能會加重左心功能不全患者的肺動脈壓力。這些因素都可能導致肺動脈血管的收縮，隨著時間的推移重塑成為細小的肺阻力動脈，提示出現了毛細血管前性肺動脈高壓-肺動脈壓力的升高大于肺動脈楔壓（PAWP）的增高。肺動脈重構的過程機制與動脈性肺動脈高壓類似[76]。組織病理學變化包括肺泡毛細血管膜的增厚，中膜增生、內膜和外膜纖維化以及肺小動脈內腔閉塞，但是通常不會發現動脈性肺動脈高壓的“叢狀病變”病理變化[77]。左心功能極差的 HFrEF 患者安置左心室輔助裝置（left ventricular assistdevice，LVAD）[78]后嚴重的混合性肺動脈高壓會出現下降甚至恢復正常，表明在某些患者中這種肺循環的病占生理改變可能也是可逆的。與體循環不同，肺循環的順應性分布于整個肺部血管床中，所以肺部小的阻力血管決定了肺血管的順應性（compliance，C）及阻力（resistance，R）[77-78]。所以肺動脈的重構造成了肺血管阻力升高以及順應性下降[79]。
升高的肺動脈壓力以及肺血管阻力會增加右心室后負荷，造成右心室擴大、病理性重構以及功能性三尖瓣關閉不全，最后導致右心衰。右心室的病理變化包括：增生肥厚、纖維化、擴張并從新月形變成球形，這伴隨著出現三尖瓣功能性反流以及右房壓力升高[80-81]。右心功能衰竭導致的輸出量降低是 PH-LHD 預后的關鍵影響因素[82]。
3.3 左心疾病相關性肺動脈高壓的診斷
隨著對肺動脈高壓的研究進步，對病理生理學及臨床表現的逐步掌握以及診斷技術及理論的提供，肺動脈高壓的診斷水平較前已明顯提高。肺動脈高壓的診斷中依然存在幾個難點及要點[83-84]：（1）與動脈性肺動脈高壓進行鑒別；（2）區分是毛細血管后肺高壓還是合并毛細血管前肺高壓；（3）區分 PH-HRpEF 與動脈性肺動脈高壓。在臨床中，肺動脈高壓的準確診斷及分類極為重要，錯誤的分類將會導致接受錯誤的治療手段。因此明確的分類診斷以及血流動力學診斷極為重要。
目前的指南要求肺動脈高壓必須通過完成右心導管檢測（RHC）來明確診斷，并通過檢測 PAWP 來鑒別毛細血管前肺高壓還是毛細血管后肺高壓，而臨床中 PAWP 具有局限性以及變異度太大，臨床實踐中該指標并不實用[85]。雖然指南建議采用右心導管檢查明確肺高壓的診斷，但是多數情況下并不能僅靠這項有創的檢查做出精確的診斷，而需要結合有創及無創檢查的結果綜合判斷。
從血流動力學的角度，肺動脈高壓可以分為兩類[86]：毛細血管前性肺動脈高壓和毛細血管后性肺動脈高壓；前者指 PVR 升高導致的肺動脈高壓，后者是指靜脈壓升高導致的肺動脈高壓。因此對于兩者的區分極為重要，直接關系到肺高壓的分類診斷以及治療策略的制定。
目前主要用于區分[87]毛細血管前性肺動脈高壓還是毛細血管后性肺動脈高壓的指標是PAWP，認為 PAWP≤15 mm Hg 為毛細血管前性肺動脈高壓，而>15 mm Hg 為毛細血管后性肺動脈高壓。但是逐漸發現，應用 PAWP 這一指標會誤導肺動脈高壓的分類診斷以及治療[88]。首先 PAWP 的監測存在局限性和不確定性：（1）PAWP 閾值的確定；（2）由于監測過程中較零散的方式難以標準化，因此獲得準確的壓力曲線存在技術難度；（3）受呼吸運動的干擾。有研究證實在幾家頂級中心采用不同的方法測定 PAWP，產生了 4～6 mm Hg 的平均差異。造成誤差的主要原因是呼吸運動導致的胸內壓變化，吸氣時測值偏高而呼氣時測值偏低。已有許多文獻報道，不管采用呼吸周期平均值還是呼氣末測值，均會導致肺動脈高壓的分類錯誤[88-89]。呼氣末測值的方法更適于區分 PAH 和 HFpEF，而由于 COPD 的患者呼吸道擺動更大或許平均值更適用。這體現了難以標準化 PAWP 的閾值，存在較大的變異性。
此外，PH-LHD 早期是單純靜脈壓力升高導致的毛細血管后性肺高壓，逐漸合并肺血管病變后將出現毛細血管前肺高壓，因此采用 PAWP 難以區分[90]。既往有指南建議[1, 17]采用跨肺壓（TPG）界定，跨肺壓是平均肺動脈壓減去 PAWP 的值，作為評估肺阻力的指標，當跨肺壓>12 mm Hg 時提示肺動脈的壓力升高伴隨著肺血管病變的因素[33]。而當跨肺壓<12 mm Hg 時認為肺高動脈壓是由肺靜脈壓升高導致的被動性肺動脈高壓，即單純毛細血管后肺動脈高壓。進而有研究認為 TPG 受心室搏出量影響較大，而 DPG（舒張壓梯度、肺動脈舒張壓減去 PAWP）受干擾較小。認為 DPG>7 mm Hg 提示肺動脈血管存在病變[91]。
懷疑肺動脈高壓的患者應該進行進一步的評估和無創檢查，如果需要應該完善盡可能的檢查及資料的采集[79, 88]，比如：臨床病史、心電圖、超聲心動圖等來區分是動脈性肺動脈高壓還是 PH-LHD，而動脈性肺動脈高壓（1 組）與PH-LHD（2 組）存在不同的臨床特點以及不同的檢測結果[90-91]，見表 3。
表3
通過無創手段對 PAH 與 PH-LDH 的鑒別
在這我們敘述了如何鑒別 PAH 和 PH-LHD，當然也需要排除其他類型的肺動脈高壓（3～5 組），由于與排除診斷另外類的肺動脈高壓相對比較容易，不再贅述。通過以上的檢測，若患者存在嚴重的左心疾病而肺動脈高壓并不重度，則無須進一步行有創檢測，藶重度的肺動脈高壓合并輕到中度的左心疾病，則有必要做右心導管檢測[15, 66, 90]。右心導管檢測需要完成以下三個評估[92]：（1）診斷肺動脈高壓必須肺動脈平均壓>25 mm Hg；（2）獲得完整的肺血流動力學數據：肺動脈壓（收縮壓、舒張壓、平均壓）、右房壓、心輸出量/心指數、混合靜脈血壓飽和度、TPG（mPAP-PAWP）、DPG（dPAP-PAWP），此外肺血流動力學要和外周阻力存在相關性（PVR/SVR 比值）；（3）通過測量左室舒張期末壓（LVEDP）或 PAWP 評估左室充盈壓以明確肺動脈高壓是毛細血管前肺動脈高壓還是毛細血管后肺動脈高壓，又或者是毛細血管后合并毛細血管前肺高壓。在對獲取的壓力數據進行分析評估時應清楚地了解 PAWP 的不確定性和局限性。
如果有創檢測獲得的血流動力學與之前無創檢測后的臨床診斷是一致的，那么應該著手治療。如果與先前的臨床判斷并不一致，那么需要重新考慮之前的無創檢查結果，特別是超聲心動圖的檢查結果[45, 49]。心導管檢查獲得的血流動力學數據必須與臨床表現相符。值得注意的是，在臨床中的一些治療可能會影響血流動力學的數據，比如利尿劑的應用導致左心負荷下降，此時檢測的左室充盈壓以及 PAWP 是偏低的，甚至在左心疾病的患者中測值<15 mm Hg[92-93]。在一些疑似患者中，可以分別在靜息狀態以及負荷狀態（運動或增加容量負荷）下采用無創手段再次評估左室充盈情況[94]。HFpEF 患者對容量負荷耐受較差，增加較小的容量可能使壓力明顯升高，因此在疑似患者中可采用補液試驗，通過明顯升高的肺靜脈壓來明確診斷。目前認為補液試驗后 PAWP>18 mm Hg 有陽性意義[90, 93]。另一種方法是采用運動負荷試驗[49, 57]，但是目前尚無統一標準處于研究階段，需要進一步評估驗證并標準化后可以推薦為臨床應用[94]。
合并肺高壓的 HFrEF 患者存在左心收縮功能障礙[66]，在臨床上比較容易與 PAH 進行鑒別診斷，但是合并肺高壓的 HFpEF 患者由于沒有收縮功能障礙，在臨床中與 PAH 鑒別具有較高的難度[70]。不管是否存在肺動脈高壓，臨床上還是有可靠的無創的左室舒張功能障礙的檢測方法，無創的評估左心舒張功能的金標準是評估左室壓力/容積的關系，結合利鈉肽的結果可以替代有創的血流動力學檢查來明確 HFpEF[94-95]。對于懷疑 HFpEF 的患者，超聲心動圖應采集的數據[56, 93]包括：通過 E/E’評估 LVEDP，左房大小，E/A，以及減速時間（deceleration time，DT）。需要注意的是 E/E’也有局限性，需要通過超聲的 5 個指標：LV/RV 比值、左室偏心指數（left ventricular eccentricity index，LVEI）、E/E’、右心形態改變、下腔靜脈塌陷率及寬度）綜合評估判斷毛細血管前性肺動脈高壓還是毛細血管后性肺動脈高壓[94-95]。如果以上指標有一個或多個陽性發現，即使此時左心導管檢測提示 PAWP 或 LVEDP<15 mm Hg，也應考慮是 PH-HFpEF 而非 PAH[96]。
3.4 左心疾病相關性肺動脈高壓的治療
目前 PH-LHD 尚無特異性療法[1, 17, 97]，治療措施主要采用藥物（利尿劑、硝酸鹽類、血管緊張素轉化酶抑制劑、血管緊張素受體拮抗劑、β 受體拮抗劑以及正性肌力藥物）以及手術治療（左心輔助裝置、瓣膜手術、再同步化治療以及移植）針對心衰進行干預，可能可以通過降低左室充盈壓從而降低肺動脈壓力[98-99]。所以針對這類患者的治療主要著手于對左心疾病的治療，但是僅僅對左心疾病的治療可能不能改善肺動脈的高壓，因此針對肺動脈高壓也應該采取合適的治療[99]。
PH-LHD 的患者中肺循環存在于 PAH 類似的病理生理變化過程[100]，因此學界嘗試采用肺動脈高壓靶向藥物的治療，目前此類研究成為 2 類肺動脈高壓治療的熱點研究方向，但是目前絕大多數的臨床試驗都表明靶向藥物治療的結果是陰性或中性的[79, 86, 98]。因此目前應進一步明確 PH-LHD 的病理生理機制，特別是肺血管重構的機制，為進一步治療提供理論依據[100-101]。
4 結論與展望
左心疾病相關性肺動脈高壓是最為常見的一類肺動脈高壓，具有較高的發病率和不容樂觀的預后，既往對此類患者的研究較少，目前已經得到臨床醫生以及基礎研究人員的重視，較前也取得了一定的進展。但由于其復雜的病理生理以及血流動力學機制尚無明確的定論，臨床診斷存在一定難度，因此在治療上尚無明顯的突破。目前的主要研究重點在于其肺動脈高壓形成的機制研究、臨床診斷流程的建立及完善、特異性靶向藥物治療的研究。如能有新的突破和發現，或許可以改善患者的預后。
