引用本文： 楊從容, 王軍, 秦建軍. NCCN 食管和食管胃結合部癌臨床實踐指南 2018 V1 版主要更新點解讀. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2018, 25(8): 650-653. doi: 10.7507/1007-4848.201804075 復制
2018 年 3 月 16 日，NCCN 發布了食管和食管胃結合部癌臨床實踐指南（2018 V1）[1]。本文將對 2018 V1 版較 2017 V4 版有關治療和隨訪的主要更新點進行解讀。
1 2018 V1 版較 2017 V4 版更新內容
1.1 治療前檢查評估
第 5 條，將原指南“如果沒有 M1 疾病的證據，行 PET/CT 評估”修改為“如果沒有 M1 疾病的證據，行 PET/CT 評估（顱底至大腿中部）”。
1.2 腺癌的治療
原指南對于體質良好的分期為 cT4b 腺癌患者，主要治療方式推薦根治性放化療（放療劑量為 50.0～50.4 Gy+同步化療）。新版指南對此做出了補充：對于體質良好的分期為 cT4b 患者，主要治療方式推薦根治性放化療（放療劑量為 50.0～50.4 Gy+同步化療），但當侵犯氣管、血管或心臟時，與鱗癌相同，腺癌也考慮單純化療，見姑息管理（ESOPH-18）。
原指南推薦 R0 切除的腺癌患者不論淋巴結是否轉移，如果接受了術前放化療或化療，術后給予觀察直至進展。新版指南做出了刪減：R0 切除的腺癌患者不論淋巴結是否轉移，術后可以選擇給予觀察直至進展（也可有選擇地進行輔助治療）。
原指南推薦對于 R1 切除患者：（1）僅在沒有接受術前治療的情況下可行同步放化療（氟尿嘧啶為基礎）；（2）如果圍手術期接受了化療可繼續應用；（3）考慮再次切除。新版指南推薦對于 R1 切除患者：（1）僅在沒有接受術前治療的情況下可行同步放化療（氟尿嘧啶為基礎）；（2）觀察直至進展；（3）考慮再次切除。注：將第（2）條進行了替換 。
1.3 非手術適應證管理
原指南對于不可切除的 cT1b～T4a N0～N+ 或 cT4b 患者中不適宜手術但耐受放化療者推薦行根治性放化療（放療劑量為 50.0～50.4 Gy+同步化療），化療以氟尿嘧啶或紫杉醇為基礎。新版指南對此做出了刪減：對于不可切除的 cT1b～T4a N0～N+ 或 cT4b 患者中不適宜手術但耐受放化療者推薦行根治性放化療（放療劑量為 50.0～50.4 Gy+同步化療）。需要注意的是新版指南未界定具體的同步化療方案。
1.4 患者隨訪/監測的檢查部分
第 3 條由原指南的“患者隨訪時進行影像學檢查”修改為“患者隨訪時進行有臨床提示的影像學檢查”；第 4 條由原指南的“患者隨訪時進行上消化道內鏡檢查和活檢”修改為“患者隨訪時進行有臨床提示的上消化道內鏡檢查和活檢”。
1.5 腺癌患者的姑息管理
原指南對于僅接受了食管癌切除術，未行放化療的局部復發患者，首選方案為同步放化療（以氟尿嘧啶或紫杉醇為基礎）。新版指南對此做出了刪減：首選方案為同步放化療。注：未規定同步化療方案。
1.6 病理評估和生物標志物檢測原則
原指南題目為“病理評估和 Her-2 檢測原則”，新版指南更改為“病理評估和生物標志物檢測原則”。生物標志物檢測這部分改動較大，推薦了微衛星不穩定（MSI）檢測、錯配修復（MMR）基因檢測及 PD-L1 檢測。
1.7 全身治療原則
圍手術期化療方案（僅限于胸段食管腺癌或食管胃結合部腺癌，術前 3 周期和術后 3 周期）。
原版指南推薦：氟尿嘧啶+順鉑（1 類），氟尿嘧啶+奧沙利鉑，ECF（表阿霉素+順鉑+氟尿嘧啶）（2B 類），ECF 改良方案（表阿霉素+奧沙利鉑+氟尿嘧啶，表阿霉素+順鉑+卡培他濱，表阿霉素+奧沙利鉑+卡培他濱，2B 類）。
新版指南更新為：氟尿嘧啶和奧沙利鉑（首選），氟尿嘧啶+亞葉酸鈣+奧沙利鉑+多西他賽（FLOT）方案 （1 類）。
對應增加的腳注為“由于毒性限制，三藥聯合方案僅推薦應用于體質良好患者”→ 氟尿嘧啶+順鉑（1 類）。
新版指南較原版肯定了氟尿嘧啶和奧沙利鉑的首選地位，增加了 FLOT 方案，去除了 ECF 及 ECF 改良方案。
1.8 隨訪原則
第 1 條修改為“食管和食管胃結合部癌局部治療成功后的監測策略存在爭議，沒有高水平證據來指導建立能夠在該隊列中平衡收益和風險（包括花費）的流程”，替換原指南中的“很少有基于人群的前瞻性數據來構建合理的流程以便于平衡風險和收益”。
p0～1 期（Tis、T1a、T1b、淺表 T1b）食管癌中，分期為 T1b Nany，接受過食管癌切除術的患者隨訪原則：原指南為每 6～12 個月行影像學檢查（胸腹部增強 CT，除非有禁忌證）直到 3 年，此后可依據臨床表現進行復查。新版指南修改為：如果患者可耐受復發后的繼續治療，則 3 年內每 12 個月應當行影像學檢查（胸腹部增強 CT，除非有禁忌證）。
三聯療法的Ⅱ、Ⅲ期患者（T2～4，N0～N+，T4b），分期為 T2～4，N0～N+，T4b 接受二聯治療（根治性放化療）的患者隨訪策略：原指南為“推薦影像學檢查（胸腹部增強 CT，除非有禁忌證），第 1 年每 4～6 個月行復查，后 2 年可降低頻率”，新版指南修改為“如果患者可耐受復發后的治愈意圖治療，則 2 年內每 6 個月應當行影像學檢查（胸腹部增強 CT，除非有禁忌證）”。
分期為 T2～4，N0～N+，T4b 接受三聯療法的患者隨訪策略：原指南為“推薦影像學檢查（胸腹部增強 CT，除非有禁忌證），第 1 年每 4～6 個月，后 2 年每 6～9 個月行復查”，新版指南修改為“如果患者可耐受復發后的治愈意圖治療，則 2 年內每 6 個月應當行影像學檢查（胸腹部增強 CT，除非有禁忌證）”。
1.9 AJCC 第 7 版分期更新至第 8 版
2 有關治療和隨訪的主要更新點解讀
2.1 腺癌患者的初始治療選擇
對于全身狀況良好、分期為 cT4b 的患者主要治療方式推薦根治性放化療，之后新增了一個治療選擇，即當侵犯氣管、血管或心臟時，考慮單純化療（ESOPH-19）。
解讀：cT4b 為腫瘤侵入其他相鄰結構，如主動脈、椎體或氣道。2017 V4 版和 2018 V1 版中在鱗狀細胞癌患者的初始治療選擇中，均建議“當腫瘤侵犯氣管、血管或心臟時，考慮單純化療”。而 2018 V1 版進一步補充了腺癌患者。但具體為什么當腫瘤侵犯氣管、血管或心臟時只考慮化療，指南并未作出說明，可能對于此類患者，放療出現食管氣管瘺、大血管或心臟破裂大出血的概率增加，增加患者死亡風險，因此這類患者傾向于單純化療，但循證醫學證據并不充分。但對于侵犯椎體的 cT4b 患者，放射治療可進行參與。
2.2 鱗癌/腺癌非手術患者的管理及復發患者的姑息管理
對于不可切除的 cT1b～T4a N0～N+ 或 cT4b 患者中不適宜手術但耐受放化療者推薦行根治性放化療，但刪除了氟尿嘧啶或紫杉醇為基礎的化療推薦。腺癌復發患者的姑息管理：對于術后局部復發，未曾接受放化療的患者，推薦姑息性同步放化療，但刪除了氟尿嘧啶或紫杉醇為基礎的同步化療推薦。
解讀：2018 V1 版雖然在“鱗癌/腺癌非手術候選者的管理及復發患者的姑息管理”中刪除了氟尿嘧啶或紫杉醇為基礎的化療推薦，但在討論中仍推薦這 2 種化療藥物為基礎的化療方案應用，并基于先前的經典研究結果。此處刪除無特殊意義，無高級別證據的新文獻更新。
2.3 圍手術期化療方案
將“氟尿嘧啶和奧沙利鉑”作為腺癌首選推薦；新增“氟尿嘧啶，亞葉酸鈣，奧沙利鉑和多西他賽（FLOT）”化療方案（1 類證據）。并做出說明“由于毒性限制，三藥聯合方案僅推薦應用于全身情況能夠耐受的選擇性患者”。新版指南較原版肯定了氟尿嘧啶和奧沙利鉑的首選地位，增加了 FLOT 方案，去除了 ECF 及 ECF 改良方案。
解讀：近年來，多項臨床研究表明在氟尿嘧啶+鉑類化療方案中聯合多西他賽可顯著改善食管-胃結合部癌患者的有效率和生存期，同時多項研究肯定了奧沙利鉑在胃癌和食管-胃結合部癌中的重要地位。
在一項多個國家參與的Ⅲ期臨床研究（V325）[2-4]中，445 例未接受過治療的患者隨機接受氟尿嘧啶+亞葉酸鈣+順鉑+多西他賽（DCF 組，每 3 周一次）或順鉑+氟尿嘧啶（CF 組）兩種不同方案的化療。大多數患者為局部進展期胃癌，19%～25%的患者為食管-胃結合部癌。在中位隨訪 13.6 個月后，采用 DCF 方案化療的患者無進展生存時間（PFS）顯著長于 CF 方案患者（5.6 個月 vs. 3.7 個月，P<0.001）。在中位隨訪 23.4 個月后，DCF 組患者的中位總生存（OS）顯著長于 CF 組患者（9.2 個月vs. 8.6 個月，P=0.02），有效率也顯著高于 CF 組（分別為 37%和 25%，P=0.01）。然而這些改進是以毒性反應為代價來實現的。在后續的臨床試驗中，研究者對局部進展期患者的 DCF 方案進行了各種改進[5-6]，目的是提高耐受性。
近期一項回顧性研究[5]發現，在局部進展期胃癌和食管癌患者的初始治療中，與 DCF 的 3 周給藥方案相比，每周給藥似乎具有良好的耐受性，血液學毒性反應有限。另一項非隊列臨床Ⅱ期 AGITG ATTAX 試驗也進一步證實用于局部進展期食管癌的每周以多西他賽為主的聯合化療方案是可行的[6]。有明確的證據表明多西他賽在局部進展期食管癌和胃癌中具有非交叉耐藥活性。多西他賽在鉑類+氟尿嘧啶方案化療失敗后，具有作為單一藥劑的功效以及與順鉑和 5-氟尿嘧啶（5-Fu）聯合使用的添加劑活性作用。然而由于骨髓抑制效應增加了其他化療藥物的毒性，因此每 3 周應用顯著的骨髓抑制對于聯合化療方案而言是一個主要問題。此研究中每周使用基于多西他賽的聯合方案的安全性最顯著的變化是，與 3 周 DCF 相比，骨髓抑制發生率和中性粒細胞減少率顯著降低。與治療組相關的多西他賽累積毒性并未顯著增加。除了改變多西他賽的應用時間外，兩種方案都涉及改良的氟尿嘧啶方案（連續輸注 5-Fu 或卡培他濱），與每 3 周應用的 DCF 相比，后者改用連續 4 d 的高劑量輸注 5-Fu。這也可能導致骨髓抑制率降低，因為其它研究顯示，5-Fu 持續輸注的血液學毒性反應更易控制。
奧沙利鉑是第三代鉑類化合物，已被證明至少與順鉑一樣能有效治療食管癌[7-8]。已經在臨床試驗中評估了幾種基于奧沙利鉑的雙聯藥物治療胃癌。其中每 2 周一次聯合輸注 5-Fu（24 h），亞葉酸鈣和奧沙利鉑（FLO）是最具代表性的研究方案[8-10]。最近的一項Ⅲ期臨床試驗將 220 例初治的局部進展期胃癌患者隨機分配接受 FLO 或類似基于順鉑的方案，包括每周一次的 5-Fu（24 h），亞葉酸鈣和雙周順鉑[8]。與基于順鉑的化療方案相比，FLO 組惡心、白細胞減少癥、貧血、脫發、疲勞、腎毒性和血栓栓塞事件顯著減少。這些結果引起了研究者的關注，認為 FLO 可作為多西他賽的聯合優選藥物。在一項胃腺癌或者食管胃結合部癌患者的Ⅱ期臨床試驗中，應用每 2 周聯合 FLO 和多西他賽（FLOT）的化療方案，結果表明 FLOT 方案具有可接受的毒性特征，而患者的有效率和中位生存期與 DCF 報道的范圍相符。而 FLOT 另一個優點是不需要水化，比較適合常伴有心臟和腎臟合并癥的老年患者[11]。由于這是一項交叉研究對比試驗，因此 FLOT 方案需要在隨機臨床試驗中進行深入研究，以評估它是否能夠成為替代 DCF 方案的一種有價值的治療方案。這里報道的結果可能在綜合治療方法中進一步得到改善，包括術前 FLOT，全身治療的序貫策略或通過添加活性生物藥物。REAL-2 試驗（30%的食管癌患者）是一項隨機多中心的Ⅲ期臨床研究，比較了 1 002 例局部進展期食管-胃結合部癌患者中卡培他濱對氟尿嘧啶以及奧沙利鉑對順鉑治療的效果[7]。研究結果表明，卡培他濱+奧沙利鉑方案與氟尿嘧啶+順鉑方案在晚期食管-胃結合部癌患者中均有效。與順鉑相比，奧沙利鉑的 3 或 4 級骨髓抑制、脫發、腎毒性和血栓栓塞發生率均有所降低，但 3 級或 4 級腹瀉和周圍神經病變發生率略高。氟尿嘧啶和卡培他濱的毒性反應相比沒有明顯差異。
基于以上研究，2018 V1 NCCN 指南將奧沙利鉑作為圍手術期化療方案的首選推薦，并將 FLOT 化療方案更新為 1 類證據。
伊立替康為基礎的聯合方案已經過前瞻性研究對其進行了評估，可作為局部進展期或轉移性食管或食管胃結合部癌癥患者的一線治療[12-18]。最近一項隨機Ⅲ期研究（法國）比較了氟尿嘧啶，亞葉酸鈣和伊立替康（FOLFIRI）與 ECF 作為局部進展期或轉移性胃癌或食管-胃結合部腺癌患者一線治療方案的療效。在這項研究中，416 例患者（65%的患者胃腺癌，33%的食管-胃結合部腺癌）被隨機分配接受 FOLFIRI 或 ECF 方案。中位隨訪 31 個月后，FOLFIRI 方案至治療失敗中位時間顯著長于 ECF（5.1 個月 vs. 4.2 個月，P=0.008）。而中位 PFS、OS 和有效率差異無統計學意義。值得注意的是，與 ECF 相比，FOLFIRI 毒性更低，耐受性更好，因此 NCCN 專家組認為 FOLFIRI 對于局部進展期或轉移性管-胃結合部腺癌患者，作為一線治療是可接受的選擇，上述研究可能是 2018 V1 版指南去除了 ECF 及 ECF 改良方案的主要原因。
2.4 隨訪原則
分期為 T1b Nany，接受過食管癌切除術的患者隨訪原則：影像學檢查推薦每年 1 次，持續 3 年。將原來的臨床指征隨訪做了詳細說明，如果患者復發后可耐受額外根治性治療[1]。
分期為 T2～4，N0～N+，T4b 接受二聯治療（根治性放化療）的患者隨訪原則：影像學檢查頻率改為頭 2 年內每 6 個月 1 次，并作出說明：如果患者復發后可耐受額外根治性治療[1]。
分期為 T2～4，N0～N+，T4b 接受三聯療法的患者隨訪原則：影像學檢查頻率改為頭 2 年內每 6 個月 1 次，并作出說明：如果患者復發后可耐受額外根治性治療[1]。
解讀：與 2017 V4 版 NCCN 指南相比，2018 V1 版隨訪原則并沒在隨訪頻率、時間上做大的改動，只是在以上三條中增加了一條說明“如果患者復發后可耐受額外根治性治療”。從而解釋了隨訪的根本目的和意義，即早期發現患者復發跡象（目的），進而進行根治性的進一步治療，改善患者生存質量、延長生存期（意義）。
2018 年 3 月 16 日，NCCN 發布了食管和食管胃結合部癌臨床實踐指南（2018 V1）[1]。本文將對 2018 V1 版較 2017 V4 版有關治療和隨訪的主要更新點進行解讀。
1 2018 V1 版較 2017 V4 版更新內容
1.1 治療前檢查評估
第 5 條，將原指南“如果沒有 M1 疾病的證據，行 PET/CT 評估”修改為“如果沒有 M1 疾病的證據，行 PET/CT 評估（顱底至大腿中部）”。
1.2 腺癌的治療
原指南對于體質良好的分期為 cT4b 腺癌患者，主要治療方式推薦根治性放化療（放療劑量為 50.0～50.4 Gy+同步化療）。新版指南對此做出了補充：對于體質良好的分期為 cT4b 患者，主要治療方式推薦根治性放化療（放療劑量為 50.0～50.4 Gy+同步化療），但當侵犯氣管、血管或心臟時，與鱗癌相同，腺癌也考慮單純化療，見姑息管理（ESOPH-18）。
原指南推薦 R0 切除的腺癌患者不論淋巴結是否轉移，如果接受了術前放化療或化療，術后給予觀察直至進展。新版指南做出了刪減：R0 切除的腺癌患者不論淋巴結是否轉移，術后可以選擇給予觀察直至進展（也可有選擇地進行輔助治療）。
原指南推薦對于 R1 切除患者：（1）僅在沒有接受術前治療的情況下可行同步放化療（氟尿嘧啶為基礎）；（2）如果圍手術期接受了化療可繼續應用；（3）考慮再次切除。新版指南推薦對于 R1 切除患者：（1）僅在沒有接受術前治療的情況下可行同步放化療（氟尿嘧啶為基礎）；（2）觀察直至進展；（3）考慮再次切除。注：將第（2）條進行了替換 。
1.3 非手術適應證管理
原指南對于不可切除的 cT1b～T4a N0～N+ 或 cT4b 患者中不適宜手術但耐受放化療者推薦行根治性放化療（放療劑量為 50.0～50.4 Gy+同步化療），化療以氟尿嘧啶或紫杉醇為基礎。新版指南對此做出了刪減：對于不可切除的 cT1b～T4a N0～N+ 或 cT4b 患者中不適宜手術但耐受放化療者推薦行根治性放化療（放療劑量為 50.0～50.4 Gy+同步化療）。需要注意的是新版指南未界定具體的同步化療方案。
1.4 患者隨訪/監測的檢查部分
第 3 條由原指南的“患者隨訪時進行影像學檢查”修改為“患者隨訪時進行有臨床提示的影像學檢查”；第 4 條由原指南的“患者隨訪時進行上消化道內鏡檢查和活檢”修改為“患者隨訪時進行有臨床提示的上消化道內鏡檢查和活檢”。
1.5 腺癌患者的姑息管理
原指南對于僅接受了食管癌切除術，未行放化療的局部復發患者，首選方案為同步放化療（以氟尿嘧啶或紫杉醇為基礎）。新版指南對此做出了刪減：首選方案為同步放化療。注：未規定同步化療方案。
1.6 病理評估和生物標志物檢測原則
原指南題目為“病理評估和 Her-2 檢測原則”，新版指南更改為“病理評估和生物標志物檢測原則”。生物標志物檢測這部分改動較大，推薦了微衛星不穩定（MSI）檢測、錯配修復（MMR）基因檢測及 PD-L1 檢測。
1.7 全身治療原則
圍手術期化療方案（僅限于胸段食管腺癌或食管胃結合部腺癌，術前 3 周期和術后 3 周期）。
原版指南推薦：氟尿嘧啶+順鉑（1 類），氟尿嘧啶+奧沙利鉑，ECF（表阿霉素+順鉑+氟尿嘧啶）（2B 類），ECF 改良方案（表阿霉素+奧沙利鉑+氟尿嘧啶，表阿霉素+順鉑+卡培他濱，表阿霉素+奧沙利鉑+卡培他濱，2B 類）。
新版指南更新為：氟尿嘧啶和奧沙利鉑（首選），氟尿嘧啶+亞葉酸鈣+奧沙利鉑+多西他賽（FLOT）方案 （1 類）。
對應增加的腳注為“由于毒性限制，三藥聯合方案僅推薦應用于體質良好患者”→ 氟尿嘧啶+順鉑（1 類）。
新版指南較原版肯定了氟尿嘧啶和奧沙利鉑的首選地位，增加了 FLOT 方案，去除了 ECF 及 ECF 改良方案。
1.8 隨訪原則
第 1 條修改為“食管和食管胃結合部癌局部治療成功后的監測策略存在爭議，沒有高水平證據來指導建立能夠在該隊列中平衡收益和風險（包括花費）的流程”，替換原指南中的“很少有基于人群的前瞻性數據來構建合理的流程以便于平衡風險和收益”。
p0～1 期（Tis、T1a、T1b、淺表 T1b）食管癌中，分期為 T1b Nany，接受過食管癌切除術的患者隨訪原則：原指南為每 6～12 個月行影像學檢查（胸腹部增強 CT，除非有禁忌證）直到 3 年，此后可依據臨床表現進行復查。新版指南修改為：如果患者可耐受復發后的繼續治療，則 3 年內每 12 個月應當行影像學檢查（胸腹部增強 CT，除非有禁忌證）。
三聯療法的Ⅱ、Ⅲ期患者（T2～4，N0～N+，T4b），分期為 T2～4，N0～N+，T4b 接受二聯治療（根治性放化療）的患者隨訪策略：原指南為“推薦影像學檢查（胸腹部增強 CT，除非有禁忌證），第 1 年每 4～6 個月行復查，后 2 年可降低頻率”，新版指南修改為“如果患者可耐受復發后的治愈意圖治療，則 2 年內每 6 個月應當行影像學檢查（胸腹部增強 CT，除非有禁忌證）”。
分期為 T2～4，N0～N+，T4b 接受三聯療法的患者隨訪策略：原指南為“推薦影像學檢查（胸腹部增強 CT，除非有禁忌證），第 1 年每 4～6 個月，后 2 年每 6～9 個月行復查”，新版指南修改為“如果患者可耐受復發后的治愈意圖治療，則 2 年內每 6 個月應當行影像學檢查（胸腹部增強 CT，除非有禁忌證）”。
1.9 AJCC 第 7 版分期更新至第 8 版
2 有關治療和隨訪的主要更新點解讀
2.1 腺癌患者的初始治療選擇
對于全身狀況良好、分期為 cT4b 的患者主要治療方式推薦根治性放化療，之后新增了一個治療選擇，即當侵犯氣管、血管或心臟時，考慮單純化療（ESOPH-19）。
解讀：cT4b 為腫瘤侵入其他相鄰結構，如主動脈、椎體或氣道。2017 V4 版和 2018 V1 版中在鱗狀細胞癌患者的初始治療選擇中，均建議“當腫瘤侵犯氣管、血管或心臟時，考慮單純化療”。而 2018 V1 版進一步補充了腺癌患者。但具體為什么當腫瘤侵犯氣管、血管或心臟時只考慮化療，指南并未作出說明，可能對于此類患者，放療出現食管氣管瘺、大血管或心臟破裂大出血的概率增加，增加患者死亡風險，因此這類患者傾向于單純化療，但循證醫學證據并不充分。但對于侵犯椎體的 cT4b 患者，放射治療可進行參與。
2.2 鱗癌/腺癌非手術患者的管理及復發患者的姑息管理
對于不可切除的 cT1b～T4a N0～N+ 或 cT4b 患者中不適宜手術但耐受放化療者推薦行根治性放化療，但刪除了氟尿嘧啶或紫杉醇為基礎的化療推薦。腺癌復發患者的姑息管理：對于術后局部復發，未曾接受放化療的患者，推薦姑息性同步放化療，但刪除了氟尿嘧啶或紫杉醇為基礎的同步化療推薦。
解讀：2018 V1 版雖然在“鱗癌/腺癌非手術候選者的管理及復發患者的姑息管理”中刪除了氟尿嘧啶或紫杉醇為基礎的化療推薦，但在討論中仍推薦這 2 種化療藥物為基礎的化療方案應用，并基于先前的經典研究結果。此處刪除無特殊意義，無高級別證據的新文獻更新。
2.3 圍手術期化療方案
將“氟尿嘧啶和奧沙利鉑”作為腺癌首選推薦；新增“氟尿嘧啶，亞葉酸鈣，奧沙利鉑和多西他賽（FLOT）”化療方案（1 類證據）。并做出說明“由于毒性限制，三藥聯合方案僅推薦應用于全身情況能夠耐受的選擇性患者”。新版指南較原版肯定了氟尿嘧啶和奧沙利鉑的首選地位，增加了 FLOT 方案，去除了 ECF 及 ECF 改良方案。
解讀：近年來，多項臨床研究表明在氟尿嘧啶+鉑類化療方案中聯合多西他賽可顯著改善食管-胃結合部癌患者的有效率和生存期，同時多項研究肯定了奧沙利鉑在胃癌和食管-胃結合部癌中的重要地位。
在一項多個國家參與的Ⅲ期臨床研究（V325）[2-4]中，445 例未接受過治療的患者隨機接受氟尿嘧啶+亞葉酸鈣+順鉑+多西他賽（DCF 組，每 3 周一次）或順鉑+氟尿嘧啶（CF 組）兩種不同方案的化療。大多數患者為局部進展期胃癌，19%～25%的患者為食管-胃結合部癌。在中位隨訪 13.6 個月后，采用 DCF 方案化療的患者無進展生存時間（PFS）顯著長于 CF 方案患者（5.6 個月 vs. 3.7 個月，P<0.001）。在中位隨訪 23.4 個月后，DCF 組患者的中位總生存（OS）顯著長于 CF 組患者（9.2 個月vs. 8.6 個月，P=0.02），有效率也顯著高于 CF 組（分別為 37%和 25%，P=0.01）。然而這些改進是以毒性反應為代價來實現的。在后續的臨床試驗中，研究者對局部進展期患者的 DCF 方案進行了各種改進[5-6]，目的是提高耐受性。
近期一項回顧性研究[5]發現，在局部進展期胃癌和食管癌患者的初始治療中，與 DCF 的 3 周給藥方案相比，每周給藥似乎具有良好的耐受性，血液學毒性反應有限。另一項非隊列臨床Ⅱ期 AGITG ATTAX 試驗也進一步證實用于局部進展期食管癌的每周以多西他賽為主的聯合化療方案是可行的[6]。有明確的證據表明多西他賽在局部進展期食管癌和胃癌中具有非交叉耐藥活性。多西他賽在鉑類+氟尿嘧啶方案化療失敗后，具有作為單一藥劑的功效以及與順鉑和 5-氟尿嘧啶（5-Fu）聯合使用的添加劑活性作用。然而由于骨髓抑制效應增加了其他化療藥物的毒性，因此每 3 周應用顯著的骨髓抑制對于聯合化療方案而言是一個主要問題。此研究中每周使用基于多西他賽的聯合方案的安全性最顯著的變化是，與 3 周 DCF 相比，骨髓抑制發生率和中性粒細胞減少率顯著降低。與治療組相關的多西他賽累積毒性并未顯著增加。除了改變多西他賽的應用時間外，兩種方案都涉及改良的氟尿嘧啶方案（連續輸注 5-Fu 或卡培他濱），與每 3 周應用的 DCF 相比，后者改用連續 4 d 的高劑量輸注 5-Fu。這也可能導致骨髓抑制率降低，因為其它研究顯示，5-Fu 持續輸注的血液學毒性反應更易控制。
奧沙利鉑是第三代鉑類化合物，已被證明至少與順鉑一樣能有效治療食管癌[7-8]。已經在臨床試驗中評估了幾種基于奧沙利鉑的雙聯藥物治療胃癌。其中每 2 周一次聯合輸注 5-Fu（24 h），亞葉酸鈣和奧沙利鉑（FLO）是最具代表性的研究方案[8-10]。最近的一項Ⅲ期臨床試驗將 220 例初治的局部進展期胃癌患者隨機分配接受 FLO 或類似基于順鉑的方案，包括每周一次的 5-Fu（24 h），亞葉酸鈣和雙周順鉑[8]。與基于順鉑的化療方案相比，FLO 組惡心、白細胞減少癥、貧血、脫發、疲勞、腎毒性和血栓栓塞事件顯著減少。這些結果引起了研究者的關注，認為 FLO 可作為多西他賽的聯合優選藥物。在一項胃腺癌或者食管胃結合部癌患者的Ⅱ期臨床試驗中，應用每 2 周聯合 FLO 和多西他賽（FLOT）的化療方案，結果表明 FLOT 方案具有可接受的毒性特征，而患者的有效率和中位生存期與 DCF 報道的范圍相符。而 FLOT 另一個優點是不需要水化，比較適合常伴有心臟和腎臟合并癥的老年患者[11]。由于這是一項交叉研究對比試驗，因此 FLOT 方案需要在隨機臨床試驗中進行深入研究，以評估它是否能夠成為替代 DCF 方案的一種有價值的治療方案。這里報道的結果可能在綜合治療方法中進一步得到改善，包括術前 FLOT，全身治療的序貫策略或通過添加活性生物藥物。REAL-2 試驗（30%的食管癌患者）是一項隨機多中心的Ⅲ期臨床研究，比較了 1 002 例局部進展期食管-胃結合部癌患者中卡培他濱對氟尿嘧啶以及奧沙利鉑對順鉑治療的效果[7]。研究結果表明，卡培他濱+奧沙利鉑方案與氟尿嘧啶+順鉑方案在晚期食管-胃結合部癌患者中均有效。與順鉑相比，奧沙利鉑的 3 或 4 級骨髓抑制、脫發、腎毒性和血栓栓塞發生率均有所降低，但 3 級或 4 級腹瀉和周圍神經病變發生率略高。氟尿嘧啶和卡培他濱的毒性反應相比沒有明顯差異。
基于以上研究，2018 V1 NCCN 指南將奧沙利鉑作為圍手術期化療方案的首選推薦，并將 FLOT 化療方案更新為 1 類證據。
伊立替康為基礎的聯合方案已經過前瞻性研究對其進行了評估，可作為局部進展期或轉移性食管或食管胃結合部癌癥患者的一線治療[12-18]。最近一項隨機Ⅲ期研究（法國）比較了氟尿嘧啶，亞葉酸鈣和伊立替康（FOLFIRI）與 ECF 作為局部進展期或轉移性胃癌或食管-胃結合部腺癌患者一線治療方案的療效。在這項研究中，416 例患者（65%的患者胃腺癌，33%的食管-胃結合部腺癌）被隨機分配接受 FOLFIRI 或 ECF 方案。中位隨訪 31 個月后，FOLFIRI 方案至治療失敗中位時間顯著長于 ECF（5.1 個月 vs. 4.2 個月，P=0.008）。而中位 PFS、OS 和有效率差異無統計學意義。值得注意的是，與 ECF 相比，FOLFIRI 毒性更低，耐受性更好，因此 NCCN 專家組認為 FOLFIRI 對于局部進展期或轉移性管-胃結合部腺癌患者，作為一線治療是可接受的選擇，上述研究可能是 2018 V1 版指南去除了 ECF 及 ECF 改良方案的主要原因。
2.4 隨訪原則
分期為 T1b Nany，接受過食管癌切除術的患者隨訪原則：影像學檢查推薦每年 1 次，持續 3 年。將原來的臨床指征隨訪做了詳細說明，如果患者復發后可耐受額外根治性治療[1]。
分期為 T2～4，N0～N+，T4b 接受二聯治療（根治性放化療）的患者隨訪原則：影像學檢查頻率改為頭 2 年內每 6 個月 1 次，并作出說明：如果患者復發后可耐受額外根治性治療[1]。
分期為 T2～4，N0～N+，T4b 接受三聯療法的患者隨訪原則：影像學檢查頻率改為頭 2 年內每 6 個月 1 次，并作出說明：如果患者復發后可耐受額外根治性治療[1]。
解讀：與 2017 V4 版 NCCN 指南相比，2018 V1 版隨訪原則并沒在隨訪頻率、時間上做大的改動，只是在以上三條中增加了一條說明“如果患者復發后可耐受額外根治性治療”。從而解釋了隨訪的根本目的和意義，即早期發現患者復發跡象（目的），進而進行根治性的進一步治療，改善患者生存質量、延長生存期（意義）。