從低溫停循環技術的發展、在主動脈弓部手術應用及基礎研究等方面對其進行詳細地闡述，著重比較不同溫度停循環技術在主動脈弓部手術的應用及其優缺點，為后續低溫停循環最佳溫度的探討提供一定的指引。
引用本文： 蔡詩豪, 范小平, 黃勁松, 彭繼海, 何杰, 許文柳. 不同溫度停循環在主動脈弓部手術中的應用. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2019, 26(4): 390-393. doi: 10.7507/1007-4848.201803076 復制
低溫停循環（hypothermic circulatory arrest，HCA）是主動脈弓部手術的基礎。HCA 可以在弓部血管置換時提供靜止、無血的清晰術野，并通過低溫來提高全身各器官臟器對缺血缺氧的耐受[1]，這對于手術過程中神經系統保護來說尤為重要。但 HCA 同時帶來的低溫損害、停循環灌注不良及其隨后引發的缺血-再灌注損傷嚴重影響主動脈手術患者的預后[2]，也逐漸引起人們的重視。所以隨著手術技術以及體外循環技術的不斷進步，HCA 所選擇的溫度也在不斷演進。從最開始的深低溫（deep hypothermic circulatory arrest，DHCA，14.0～20.0 ℃），到目前逐漸成為主流的中低溫（moderate hypothermic circulatory arrest，MoHCA，20.1～28.0 ℃），乃至更進一步的淺低溫（mild hypothermic circulatory arrest，MiHCA，28.1～32.0 ℃）[3]，HCA 技術在不斷變化。但 HCA 的最佳溫度仍是大血管領域中爭議的熱點，國內外大量研究分別提出不同的觀點。因此，本文對于不同溫度的 HCA 在主動脈弓部手術中的應用進行綜述，旨在探討 HCA 在主動脈弓部手術的應用現狀及研究進展，以期為后續主動脈弓部手術停循環策略的制定提供一些參考。
1 深低溫停循環（DHCA）
DHCA 最早在 1950 年由 Bigelow 提出并嘗試于動物實驗[4]，后在 1958 年由 Sealy 首先應用于心外科手術當中[5]。該技術簡單方便，無需額外的血管插管，通過全身停循環來提供靜止、無血的術野，并利用低溫來降低全身代謝率，減輕缺血以及后續再灌注帶來的損傷。從此，DHCA 成為主動脈弓部手術的標準，是術中腦保護的基礎，更是這幾十年來主動脈外科研究的重點。研究表明，降溫至 18℃ 可提供大約 30～40 min 的安全停循環時間[6]，更長的停循環時間將明顯增加患者術后神經系統損害。Svensson 等[7]發現 DHCA 時間超過 45 min，患者術后腦卒中的概率明顯上升；DHCA 時間超過 60 min，患者術后死亡率明顯增加。DHCA 術后引發的神經系統損傷是常見的術后并發癥，嚴重影響患者的生存預后，其導致腦損傷機制可能與大腦全部血供中斷、組織缺血缺氧損傷、術中微栓形成以及全身炎癥反應等因素相關。因此，人們開始引進腦灌注作為神經保護保護方式，如逆行性腦灌注（retrograde cerebral perfusion，RCP）及順行性腦灌注（antegrade cerebral perfusion，ACP）。
RCP 最先由 Mils[8]在 1980 年提出，主要應用于消除體外循環中的大量栓子。RCP 是基于大腦靜脈系統無瓣膜的解剖學基礎上，通過上腔靜脈插管，在低溫條件下，利用相對較高的灌注壓或束閉下腔靜脈將灌注液逆行灌入腦部循環，為腦組織提供灌注并帶走代謝產物[9]。其優點在于術中插管少，手術操作簡單。但 RCP 能否為大腦提供足夠的灌注仍有爭議。同時作為有悖于生理狀態的逆行灌注，RCP 的最佳灌注流量及壓力尚無定論[10]。另外，對于停循環時間較長的手術，RCP 維持神經系統灌注能力有限。文獻[11]報道，當停循環時間超過 80 min 時，RCP 將增加神經系統并發癥發生率及圍術期死亡率。因此，RCP 較少應用于臨床，更多被 ACP 所替代。
1957 年，De Bakey 等[12]就首先報道經雙側頸動脈灌注，即 ACP，行主動脈弓置換。此后不斷有通過 ACP 行腦保護的研究。近 20 多年來，人們將 ACP 于 HCA 相結[13]合應用于主動脈弓部置換，通過弓上分支血管或腋動脈乃至四分支人造血管[14]等進行動脈插管來直接順行低流量腦灌注［10～15 ml/（min·kg）］。這種模擬生理性的灌注方式可以有效地保障大腦持續血供并通過側枝循環為脊髓提供部分灌注，從而延長停循環時間、減少術后神經系統并發癥及住院期死亡率[15]。但 ACP 增加術中動脈插管，可能造成栓塞或神經血管損傷[16]。最新一納入 9 個回顧性研究的 Meta 分析對比了單純 DHCA 與 DHCA+ACP 的臨床療效，結果表明，盡管聯合 ACP 停循環時間顯著延長，但 ACP+DHCA 組術后生存率明顯高于單純 DHCA 組[17]。目前，ACP 在 HCA 狀態下作為聯合腦保護措施已成為國內外心臟中心的主流選擇。
而關于選擇單側 ACP 還是雙側 ACP 目前仍有爭議。正常人群中僅有 42%～47% 的人大腦 Wilis 環完整[18]。Urbanski 在研究中表明[19]，單側 ACP 能否為整個大腦提供充足的血供取決于患者大腦 wilis 環是否完整。但在 2012 年的一項包含 5 100 例患者的 Meta 分析中[20]指出：單側或雙側 ACP 在臨床效果上無差異，腦部灌注是否充分并不取決與單側或雙側腦灌注。同時，雙側 ACP 可增加術中發生腦部栓塞的風險。在后期的隨訪研究[21]表明：在超過 40 min 的 ACP 患者中雙側灌注的患者后期生活質量更好。Malvindi 等[22]通過分析 3 548 例患者的臨床結果，以神經并發癥發生北低于 5% 作為界線，發現單側 ACP 的可接受時間為 30～50 min，而對于雙側 ACP 的可接受時間為 86～164 min。因而，對于預計需較長時間的 ACP 患者還是推薦雙側灌注。
2 中低溫停循環（MoHCA）
隨著手術中停循環時間縮短以及腦灌注的應用，HCA 中深低溫不再是唯一的臟器保護策略。而深低溫所帶來的凝血功能紊亂[22]、加之停循環灌注不良及隨后的缺血-再灌注損傷以及炎癥損傷等負面影響也越發得到人們的關注。因而，提高停循環溫度，采用 HCA 聯合 ACP 逐漸成為主動脈弓部手術中臟器保護的新趨勢。Ehrlich 等[23]通過動物實驗表明：降溫至 28℃ 時，大腦氧需求量可下降 50%。但更進一步的降溫卻不能再有效地減少氧需求量，深低溫反而可能引起腦血管收縮，干擾腦局部血供。這成為 MoHCA 應用的臨床基礎。MoHCA 是指停循環溫度控制在 20.1～28.0 ℃，并結合 ACP 的一種停循環策略，目前已成為國內外心臟中心的主流技術[24-25]。一篇發表于 2013 的 Meta 分析[26]，納入 9 個停循環研究，共 1 783 例患者，比較了單純 DHCA 與 MoHCA 的臨床療效。其結果表明，MoHCA 可有效減少術后暫時性神經系統并發癥（7.3% vs. 12.8%）；但對于永久性神經系統并發癥、住院期死亡率及術后腎功能衰竭等方面，兩者無明顯差異。不過，發表在不同醫療中心的臨床觀察性研究都表明，MoHCA 可相對減少弓部置換患者術后血液制品的使用[27-28]，雖然這一差異尚不能在再次開胸止血等方面體現。這考慮與術中中低溫對于凝血功能的保護有關，減少輸血有助于避免輸血相關炎癥損傷、降低相應并發癥的發生率[29]。
3 淺低溫停循環（MiHCA）
MiHCA 是近年來主動脈外科不斷探討挑戰的領域。最早在 1992 年，Weinrauch 等[30]通過動物實驗提出 MiHCA 有利于停循環中脊髓保護，深低溫反而干擾脊髓血供。隨后，在臨床上，外科醫師開始不斷嘗試將停循環溫度提高到淺低溫，以期達到更好的預后療效。早在 2000 開始，Zierer 等[31]在 426 例患者中應用 MiHCA 來行弓部手術，所有患者均采取雙側腦灌。其住院期死亡率為 8%，術后永久性及暫時性神經并發癥發生率均低于同期報道。這一結果證明了 MiHCA 可提供充分的神經系統以及其他臟器保護。Urbanski 等[19]在德國也發表了類似的結論，證明了 MiHCA 的安全性及有效性。仍有不少學者認為，過高的停循環溫度不利于內臟器官的保護，術后相關并發癥可能增多。在 Zierer 等[32]的報道中，連續 245 例采用 MiHCA 行弓部置換的患者術后神經系統并發癥有所下降，但術后腎臟透析的比例卻升高到 7%。過去傳統上認為低溫對于腎功能有較好的保護作用，但近期發表的臨床試驗卻發現心血管手術術后腎功能損傷更多與體外循環復溫過程有關。Newland 等[33]通過回顧性分析其中心 1 393 例行心血管手術患者的臨床資料，發現體外循環復溫過程中動脈血溫度超過 37 ℃ 是術后腎功能損害的獨立危險因素。其隨后在 2016 年發表的多中心數據分析[34]中也進一步支持了這個觀點。因此我們認為前述的 MiHCA 相關的腎功能損傷可能更多的是與其體外循環復溫管理相關，而非單一由停循環過程中溫度升高所致。另外，由于 MiHCA 所需達到循環溫度相對較高，體外循環過程中降溫以及后續復溫的過程也必然相應縮短，減少相關的損害，同時有利于縮短總體的體外循環時間，減輕體外循環過程中機械損傷以及引起的炎癥反應。MiHCA 在理論上可以通過避免停循環過程中過深的低溫有助于減輕手術過程引發的炎癥反應、減輕臟器低溫損傷并提供更好的循環灌注，可以更好地保護患者凝血功能、呼吸功能等。但這些理論上的推導尚未在目前已發表的臨床研究中體現。我們認為這可能與國外 MiHCA 的策略制定，即 MiHCA 灌注方法以及停循環時間有關。目前雖然對于 HCA 的溫度管理以及安全時間上仍缺乏確切的研究結果來界定其安全及最佳的范圍，但是世界多個心臟中心的專家們已經對 HCA 取得一定的共識[3]。他們認為對于在高于 28℃ 的淺低溫，HCA 大約能提供 10 min 的安全時間。若按照這一標準，目前所有發表的 MiHCA 研究的停循環策略都是不符合指南的，相應地，他們的結論也不能真正地反映 MiHCA 的優缺點。因此，關于 MiHCA 的策略還有待進一步的改進，進一步的試驗研究也有待開展。本中心近年來也在不斷地開展 MiHCA 在主動脈弓部手術中的應用。我們的 MiHCA 策略是加強腦部灌注以及下半身臟器保護，并將停循環時間盡量縮短。通過應用該 MiHCA 策略我們取得了不錯的臨床療效。但具體的結果以及相關的結論還有待同行評論及發表。
4 小結
綜上所述，主動脈弓部停循環方式多種多樣，從最初的 DHCA 一直到現在開始逐步應用的 MiHCA，各種方式對于各器官臟器保護都有著各自的優缺點。目前對于主動脈弓部停循環策略尚未有定論，各臟器損傷機制尚未明確，各種溫度的停循環療效也缺乏統一的臨床評估。因此，關于停循環方式的前瞻性隨機對照研究是目前主動脈外科亟待解決的問題。
低溫停循環（hypothermic circulatory arrest，HCA）是主動脈弓部手術的基礎。HCA 可以在弓部血管置換時提供靜止、無血的清晰術野，并通過低溫來提高全身各器官臟器對缺血缺氧的耐受[1]，這對于手術過程中神經系統保護來說尤為重要。但 HCA 同時帶來的低溫損害、停循環灌注不良及其隨后引發的缺血-再灌注損傷嚴重影響主動脈手術患者的預后[2]，也逐漸引起人們的重視。所以隨著手術技術以及體外循環技術的不斷進步，HCA 所選擇的溫度也在不斷演進。從最開始的深低溫（deep hypothermic circulatory arrest，DHCA，14.0～20.0 ℃），到目前逐漸成為主流的中低溫（moderate hypothermic circulatory arrest，MoHCA，20.1～28.0 ℃），乃至更進一步的淺低溫（mild hypothermic circulatory arrest，MiHCA，28.1～32.0 ℃）[3]，HCA 技術在不斷變化。但 HCA 的最佳溫度仍是大血管領域中爭議的熱點，國內外大量研究分別提出不同的觀點。因此，本文對于不同溫度的 HCA 在主動脈弓部手術中的應用進行綜述，旨在探討 HCA 在主動脈弓部手術的應用現狀及研究進展，以期為后續主動脈弓部手術停循環策略的制定提供一些參考。
1 深低溫停循環（DHCA）
DHCA 最早在 1950 年由 Bigelow 提出并嘗試于動物實驗[4]，后在 1958 年由 Sealy 首先應用于心外科手術當中[5]。該技術簡單方便，無需額外的血管插管，通過全身停循環來提供靜止、無血的術野，并利用低溫來降低全身代謝率，減輕缺血以及后續再灌注帶來的損傷。從此，DHCA 成為主動脈弓部手術的標準，是術中腦保護的基礎，更是這幾十年來主動脈外科研究的重點。研究表明，降溫至 18℃ 可提供大約 30～40 min 的安全停循環時間[6]，更長的停循環時間將明顯增加患者術后神經系統損害。Svensson 等[7]發現 DHCA 時間超過 45 min，患者術后腦卒中的概率明顯上升；DHCA 時間超過 60 min，患者術后死亡率明顯增加。DHCA 術后引發的神經系統損傷是常見的術后并發癥，嚴重影響患者的生存預后，其導致腦損傷機制可能與大腦全部血供中斷、組織缺血缺氧損傷、術中微栓形成以及全身炎癥反應等因素相關。因此，人們開始引進腦灌注作為神經保護保護方式，如逆行性腦灌注（retrograde cerebral perfusion，RCP）及順行性腦灌注（antegrade cerebral perfusion，ACP）。
RCP 最先由 Mils[8]在 1980 年提出，主要應用于消除體外循環中的大量栓子。RCP 是基于大腦靜脈系統無瓣膜的解剖學基礎上，通過上腔靜脈插管，在低溫條件下，利用相對較高的灌注壓或束閉下腔靜脈將灌注液逆行灌入腦部循環，為腦組織提供灌注并帶走代謝產物[9]。其優點在于術中插管少，手術操作簡單。但 RCP 能否為大腦提供足夠的灌注仍有爭議。同時作為有悖于生理狀態的逆行灌注，RCP 的最佳灌注流量及壓力尚無定論[10]。另外，對于停循環時間較長的手術，RCP 維持神經系統灌注能力有限。文獻[11]報道，當停循環時間超過 80 min 時，RCP 將增加神經系統并發癥發生率及圍術期死亡率。因此，RCP 較少應用于臨床，更多被 ACP 所替代。
1957 年，De Bakey 等[12]就首先報道經雙側頸動脈灌注，即 ACP，行主動脈弓置換。此后不斷有通過 ACP 行腦保護的研究。近 20 多年來，人們將 ACP 于 HCA 相結[13]合應用于主動脈弓部置換，通過弓上分支血管或腋動脈乃至四分支人造血管[14]等進行動脈插管來直接順行低流量腦灌注［10～15 ml/（min·kg）］。這種模擬生理性的灌注方式可以有效地保障大腦持續血供并通過側枝循環為脊髓提供部分灌注，從而延長停循環時間、減少術后神經系統并發癥及住院期死亡率[15]。但 ACP 增加術中動脈插管，可能造成栓塞或神經血管損傷[16]。最新一納入 9 個回顧性研究的 Meta 分析對比了單純 DHCA 與 DHCA+ACP 的臨床療效，結果表明，盡管聯合 ACP 停循環時間顯著延長，但 ACP+DHCA 組術后生存率明顯高于單純 DHCA 組[17]。目前，ACP 在 HCA 狀態下作為聯合腦保護措施已成為國內外心臟中心的主流選擇。
而關于選擇單側 ACP 還是雙側 ACP 目前仍有爭議。正常人群中僅有 42%～47% 的人大腦 Wilis 環完整[18]。Urbanski 在研究中表明[19]，單側 ACP 能否為整個大腦提供充足的血供取決于患者大腦 wilis 環是否完整。但在 2012 年的一項包含 5 100 例患者的 Meta 分析中[20]指出：單側或雙側 ACP 在臨床效果上無差異，腦部灌注是否充分并不取決與單側或雙側腦灌注。同時，雙側 ACP 可增加術中發生腦部栓塞的風險。在后期的隨訪研究[21]表明：在超過 40 min 的 ACP 患者中雙側灌注的患者后期生活質量更好。Malvindi 等[22]通過分析 3 548 例患者的臨床結果，以神經并發癥發生北低于 5% 作為界線，發現單側 ACP 的可接受時間為 30～50 min，而對于雙側 ACP 的可接受時間為 86～164 min。因而，對于預計需較長時間的 ACP 患者還是推薦雙側灌注。
2 中低溫停循環（MoHCA）
隨著手術中停循環時間縮短以及腦灌注的應用，HCA 中深低溫不再是唯一的臟器保護策略。而深低溫所帶來的凝血功能紊亂[22]、加之停循環灌注不良及隨后的缺血-再灌注損傷以及炎癥損傷等負面影響也越發得到人們的關注。因而，提高停循環溫度，采用 HCA 聯合 ACP 逐漸成為主動脈弓部手術中臟器保護的新趨勢。Ehrlich 等[23]通過動物實驗表明：降溫至 28℃ 時，大腦氧需求量可下降 50%。但更進一步的降溫卻不能再有效地減少氧需求量，深低溫反而可能引起腦血管收縮，干擾腦局部血供。這成為 MoHCA 應用的臨床基礎。MoHCA 是指停循環溫度控制在 20.1～28.0 ℃，并結合 ACP 的一種停循環策略，目前已成為國內外心臟中心的主流技術[24-25]。一篇發表于 2013 的 Meta 分析[26]，納入 9 個停循環研究，共 1 783 例患者，比較了單純 DHCA 與 MoHCA 的臨床療效。其結果表明，MoHCA 可有效減少術后暫時性神經系統并發癥（7.3% vs. 12.8%）；但對于永久性神經系統并發癥、住院期死亡率及術后腎功能衰竭等方面，兩者無明顯差異。不過，發表在不同醫療中心的臨床觀察性研究都表明，MoHCA 可相對減少弓部置換患者術后血液制品的使用[27-28]，雖然這一差異尚不能在再次開胸止血等方面體現。這考慮與術中中低溫對于凝血功能的保護有關，減少輸血有助于避免輸血相關炎癥損傷、降低相應并發癥的發生率[29]。
3 淺低溫停循環（MiHCA）
MiHCA 是近年來主動脈外科不斷探討挑戰的領域。最早在 1992 年，Weinrauch 等[30]通過動物實驗提出 MiHCA 有利于停循環中脊髓保護，深低溫反而干擾脊髓血供。隨后，在臨床上，外科醫師開始不斷嘗試將停循環溫度提高到淺低溫，以期達到更好的預后療效。早在 2000 開始，Zierer 等[31]在 426 例患者中應用 MiHCA 來行弓部手術，所有患者均采取雙側腦灌。其住院期死亡率為 8%，術后永久性及暫時性神經并發癥發生率均低于同期報道。這一結果證明了 MiHCA 可提供充分的神經系統以及其他臟器保護。Urbanski 等[19]在德國也發表了類似的結論，證明了 MiHCA 的安全性及有效性。仍有不少學者認為，過高的停循環溫度不利于內臟器官的保護，術后相關并發癥可能增多。在 Zierer 等[32]的報道中，連續 245 例采用 MiHCA 行弓部置換的患者術后神經系統并發癥有所下降，但術后腎臟透析的比例卻升高到 7%。過去傳統上認為低溫對于腎功能有較好的保護作用，但近期發表的臨床試驗卻發現心血管手術術后腎功能損傷更多與體外循環復溫過程有關。Newland 等[33]通過回顧性分析其中心 1 393 例行心血管手術患者的臨床資料，發現體外循環復溫過程中動脈血溫度超過 37 ℃ 是術后腎功能損害的獨立危險因素。其隨后在 2016 年發表的多中心數據分析[34]中也進一步支持了這個觀點。因此我們認為前述的 MiHCA 相關的腎功能損傷可能更多的是與其體外循環復溫管理相關，而非單一由停循環過程中溫度升高所致。另外，由于 MiHCA 所需達到循環溫度相對較高，體外循環過程中降溫以及后續復溫的過程也必然相應縮短，減少相關的損害，同時有利于縮短總體的體外循環時間，減輕體外循環過程中機械損傷以及引起的炎癥反應。MiHCA 在理論上可以通過避免停循環過程中過深的低溫有助于減輕手術過程引發的炎癥反應、減輕臟器低溫損傷并提供更好的循環灌注，可以更好地保護患者凝血功能、呼吸功能等。但這些理論上的推導尚未在目前已發表的臨床研究中體現。我們認為這可能與國外 MiHCA 的策略制定，即 MiHCA 灌注方法以及停循環時間有關。目前雖然對于 HCA 的溫度管理以及安全時間上仍缺乏確切的研究結果來界定其安全及最佳的范圍，但是世界多個心臟中心的專家們已經對 HCA 取得一定的共識[3]。他們認為對于在高于 28℃ 的淺低溫，HCA 大約能提供 10 min 的安全時間。若按照這一標準，目前所有發表的 MiHCA 研究的停循環策略都是不符合指南的，相應地，他們的結論也不能真正地反映 MiHCA 的優缺點。因此，關于 MiHCA 的策略還有待進一步的改進，進一步的試驗研究也有待開展。本中心近年來也在不斷地開展 MiHCA 在主動脈弓部手術中的應用。我們的 MiHCA 策略是加強腦部灌注以及下半身臟器保護，并將停循環時間盡量縮短。通過應用該 MiHCA 策略我們取得了不錯的臨床療效。但具體的結果以及相關的結論還有待同行評論及發表。
4 小結
綜上所述，主動脈弓部停循環方式多種多樣，從最初的 DHCA 一直到現在開始逐步應用的 MiHCA，各種方式對于各器官臟器保護都有著各自的優缺點。目前對于主動脈弓部停循環策略尚未有定論，各臟器損傷機制尚未明確，各種溫度的停循環療效也缺乏統一的臨床評估。因此，關于停循環方式的前瞻性隨機對照研究是目前主動脈外科亟待解決的問題。