引用本文： 王學斌, 劉磊, 王桂閣, 張家齊, 陳野野, 曹磊, 劉洪生, 李單青. 20 例支氣管肺類癌致異位促腎上腺皮質激素綜合征的臨床回顧性研究. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2018, 25(11): 942-948. doi: 10.7507/1007-4848.201802042 復制
非垂體來源腫瘤異位分泌異位促腎上腺皮質激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）所導致的庫欣綜合征稱為異位 ACTH 綜合征（ectopic ACTH syndrome，EAS），是庫欣綜合征的少見病因之一。1928 年，美國 Brown[1]首先報道了 1 例由小細胞肺癌引起的庫欣綜合征，從而揭開了異位 ACTH 激素分泌研究的序幕。1960 年，Bagshawe[2]和 Allott 等[3]分別報道了惡性腫瘤合并庫欣綜合征。1961 年，證實患者腫瘤組織中和血漿中有著相同的“ACTH”。近 50 多年中，對 EAS 的了解僅限于回顧性的病例研究，原因主要是由于這種綜合征的少見性、臨床表現的多變性和腫瘤來源的異質性。美國國立衛生研究院的資料顯示肺部腫瘤是 EAS 最常見的原因[4]，其中支氣管肺類癌（bronchopulmonary carcinoid，BPC）占所有異位 ACTH 腫瘤的 30%～40%[5]。由于 BPC 往往體積較小且生長緩慢，故僅從臨床水平區分是庫欣病還是 BPC 引起的隱匿性 EAS 很困難。本文回顧性分析了 2007 年 3 月至 2016 年 5 月北京協和醫院共 20 例經手術治療并病理證實為 BPC 引起 EAS 的病例，描述這一罕見疾病的臨床特點、診治方法及預后情況，并通過統計學方法分析其發病特征，希望對臨床上的診斷和治療有所幫助。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
選取 2007 年 3 月至 2016 年 5 月間經北京協和醫院診治，術前評估為可切除病灶并經手術治療后病理證實為 BPC 引起的 EAS 患者共 20 例作為研究對象，男 13 例、女 7 例，年齡 13～70（38.85±15.31）歲，有吸煙史者 8 例（40%），中位病程 15（1～156）個月。
1.2 方法
1.2.1 數據采集
搜集并整理 20 例患者的一般臨床資料（性別、年齡、病程、吸煙與否）、腫瘤特征（腫瘤大小、發病部位、分期、淋巴結轉移與否、病理結果、Ki-67）、術前及術后重要的實驗室檢查結果（術前血鉀、血 ACTH、血皮質醇，術后血 ACTH、血皮質醇），并進行統計學分析。對臨床表現、診治方法（大小劑量地塞米松抑制試驗、胸腹部 CT、鞍區 MRI、奧曲肽顯像、18F-FDG-PET/CT、68Ga-DOTA-PET/CT）及隨訪數據進行描述性分析。其中血清鉀數據為術前所測最低值，術前、術后的血清 ACTH 值及血皮質醇值為術前、術后 5 d 內的某日早 8 點所測。
1.2.2 治療方法
所有患者均經歷手術治療，手術方式為側開胸或者胸腔鏡手術，包括肺葉切除及亞肺葉切除加淋巴結清掃術，經術后病理證實，均為 R0 切除。部分患者術后根據腫瘤病理類型及分期（肺部腫瘤分期參考美國癌癥聯合會第 7 版 TNM 分期系統）行輔助放化療。
1.3 統計學分析
應用 SPSS22.0 軟件進行數據的統計分析，由于樣本量<50，所以計量資料的正態檢驗采用 S-W（Shapiro-Wilk）檢驗。計量資料符合正態分布采用均數±標準差（
±s）表示，組間比較采用 t 檢驗，不符合正態分布采用中位數表示，組間比較采用秩和檢驗。以 P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 臨床表現
20 例患者就診時均存在典型皮質醇增多癥的表現，其中發病率最高的癥狀是高血壓、多血質、向心性肥胖、水牛背及滿月臉；見表 1。
表1
20 例患者的主要臨床癥狀［例（%）］
2.2 實驗室檢查
20 例患者的術前血 ACTH（正常值范圍為 0～46 pg/ml）中位值為 175.00 pg/ml，術后血 ACTH 中位值為 9.75 pg/ml，術前血皮質醇（正常值范圍為 4～22.3 μg/dl）中位值為 38.84 μg/dl，術后血皮質醇中位值為 7.89 μg/dl，低鉀血癥發生率 95.00%（19/20），血清鉀的平均值為（2.52±0.44）mmol/L；見表 2。
表2
20 例患者的檢驗指標值
2.3 功能試驗
地塞米松抑制試驗（dexamethasone suppression test，DST）：小劑量 DST 均未被抑制（low-dose DST，LDDST），大劑量地塞米松抑制試驗（high-dose DST，HDDST）2 例未做，4 例被抑制（4/18，22.2%），另外 14 例（14/18，77.8%）不被抑制；雙側巖下靜脈竇采血（bilateral inferior petrosal sinus sampling，BIPSS）及外周靜脈血 ACTH 比值：16 例行此檢查，均<2，提示 ACTH 來自外周病變而非垂體病變，符合 EAS 診斷。
2.4 影像學檢查
17 例患者進行了垂體磁共振成像（MRI）檢查，其中 7 例提示垂體微腺瘤可能，4 例（4/7）因不能排除庫欣病而行垂體探查手術，術后病理顯示 1 例為正常垂體組織，2 例為垂體細胞增生，另 1 例為微腺瘤并術后行鞍區放療術，這些患者治療后病情無緩解，并出現垂體功能低下的表現，進一步檢查才發現胸部病變；13 例患者行腎上腺 CT，10 例提示雙側腎上腺增粗，2 例提示單側腎上腺增粗；20 例患者中除 1 例初始胸部 CT、腎上腺 CT、蝶鞍垂體 CT 未見異常，3 年間分別行垂體探查部分切除術、右側、左側腎上腺切除術，13 年后才發現右肺中葉 2 cm 結節，其余 19 例初始均發現肺部明確類圓形結節病變，增強掃描部分結節可見強化；13 例術前行奧曲肽顯像檢查，2 例顯示生長抑素受體高表達，1 例顯示生長抑素受體輕度高表達，3 例均與胸部 CT 所示病變位置一致，陽性率為 23.1%；9 例患者行18F-FDG-PET/CT 檢查，7 例患者發現攝取增高結節，陽性率 77.8%；6 例患者行68Ga-DOTA-PET/CT 檢查，5 例患者發現攝取增高結節，陽性率 83.3%。
2.5 胸外科手術情況
共 20 例行肺部手術，1 例因高齡及肺功能較差，僅行右肺中葉楔形切除術+淋巴結采樣，1 例患者僅行右肺中葉結節切除活檢術，1 例行左肺舌葉切除+左下肺楔形切除+縱隔淋巴結清掃，余 17 例均行相應肺葉切除+縱隔淋巴結清掃；全組術后無死亡病例，術后 3 例（15.00%）患者發生嚴重的肺部感染，均經轉入重癥醫學科行呼吸機輔助通氣、振肺吸痰及抗感染等治療后好轉出院。
2.6 腫瘤情況
本研究 20 例患者均經術后病理得到證實，其中肺典型類癌（pulmonary typical carcinoid，PTC）14 例，肺不典型類癌（pulmonary atypical carcinoid，PAC）6 例。病變位于右肺上葉 1 例、右肺中葉 7 例、右肺下葉 3 例、左肺上葉 5 例、左肺下葉 4 例，影像學檢查示中央型 5 例、周圍型 15 例；見表 3。病變最大徑線平均值為 2.15 cm，中位值為 1.85 cm（范圍：0.50～6.80 cm）。病理分期：Ⅰa 期 8 例、Ⅰb 期 1 例、Ⅱa 期 2 例、Ⅲa 期 9 例，無 Ⅳ 期病例。
表3
20 例患者的腫瘤發病部位［例/例（%）］
2.7 術后治療及隨訪情況
術后 2 例患者失訪，分別為 Ⅰa 期 PTC 及 Ⅲa 期 PAC 各 1 例。本組隨訪 18 例；見表 4；PTC 13 例，其中 Ⅰa 期 5 例，中位隨訪時間 98 個月，均無復發轉移；Ⅱa 期 1 例，隨訪時間 120 個月，無復發轉移；Ⅲa 期 7 例，4 例術后行放化療輔助治療，中位隨訪時間 31 個月，均無復發轉移。PAC 5 例，Ⅰa 期 2 例，Ⅰb 期、Ⅱa 期、Ⅲa 期各 1 例，中位隨訪時間 31 個月，除 1 例 17 歲 Ⅱa 期男性患者，隨訪過程中出現復發轉移，后為控制癥狀行雙側腎上腺切除術，2016 年 7 月加入一項評價索凡替尼療效的 Ⅲ 期臨床試驗外，余 4 例均未出現復發轉移。隨訪時間內 18 例患者均生存。
表4
20 例患者的隨訪數據
2.8 患者臨床資料的比較
對整理的數據進行統計分析，我們發現男性血鉀平均值 2.65，女性血鉀平均值 2.27，P 值 0.059，故相比于男性患者，女性患者有更大的趨勢發生更為嚴重的低血鉀，但統計學差異無統計學意義。免疫組化 Ki-67、術后血皮質醇、腫瘤大小在 PTC 與 PAC 之間的差異有統計學意義（P=0.001、0.026、0.041）。吸煙患者比不吸煙患者的瘤體更大，差異有統計學意義（P=0.031）；見表 5。但由于本研究為罕見病，收集、整理病例數偏少，所統計數據能否代表總體特征需更大樣本量的研究進一步驗證。
表5
20例患者的臨床資料比較（
/例）
3 討論
具有神經內分泌功能的一類實體腫瘤被稱為神經內分泌腫瘤，大部分可異位分泌多種激素，如甲狀旁腺激素（PTH）、生長激素（GH）、卵泡刺激素（FSH）、絨毛膜促性腺激素（HCG）、ACTH、抗利尿激素（ADH）、促甲狀腺激素（TSH）等，而非垂體來源腫瘤異位分泌 ACTH，稱之為 EAS[6-8]，占所有庫欣綜合征病例的 10% 左右。最早于 1928 年由 Brown [1]報道了 1 例伴有長胡須的女性糖尿病患者，合并小細胞肺癌，從而推測小細胞肺癌與庫欣綜合征之間可能存在聯系，直至 20 世紀 60 年代，非垂體腫瘤與 ACTH 依賴性庫欣綜合征之間的關系才明確[9]。 Ilias 等[4]報道的 90 例 EAS 患者中，BPC 引起的 EAS 約占 22.7%，小細胞肺癌占 21.7%，胸腺類癌約占 6.8%，甲狀腺髓樣癌約占 5.5%，胃腸道內分泌腫瘤約占 13.3%，副神經節瘤約占 3.4%，另有 9.3%～13.1% 的腫瘤來源不明。在不同地區和研究機構報道的百分率均有所不同，可能與診斷水平的差異有關。BPC 大約占到所有 EAS 病變來源的 1/3 左右，本組患者占我院同期病理證實為 EAS 的 36.4%，與國際報道相一致。
與垂體-腎上腺導致的庫欣病鑒別是 EAS 的診斷難點。EAS 除了有庫欣綜合征的典型臨床表現外，病情進展快且重，有時定位也存在很大困難，故早期診斷存在很大難度。本組 4 例患者（20.00%）前期因不能排除庫欣病而行垂體探查術，治療后病情無緩解，并出現垂體功能低下的表現。1 例患者因術前定位不明，為控制癥狀相繼行右側、左側腎上腺切除術。
EAS 患者常合并明顯的低血鉀，其機制可能與過高水平皮質醇的鹽皮質激素樣作用有關[10]。總結北京協和醫院 152 例庫欣病的臨床特點，其低血鉀的發病比例為 42.3%，血鉀平均值為 （3.75±0.58）mmol/L。而本研究中 20 例患者低血鉀發生率為 95%，血鉀平均值 （2.52±0.44）mmol/L，可見 EAS 患者一般較庫欣病患者低血鉀發病比例高且更為嚴重，但兩者之間仍有重疊，只能作為鑒別參考。
本組患者均有血皮質醇的升高伴有節律消失，低劑量地塞米松試驗均不能被抑制。文獻報道庫欣病 ACTH 一般僅輕度升高（50～210 pg/ml），HDDST 常常可被抑制，而 EAS 較多情況下 ACTH 高于 200 pg/ml，且 HDDST 通常不被抑制[7, 11]，本組患者術前 ACTH 中位值 175.0（85.0～1 116.0）pg/ml，8 例高于 200 pg/ml，僅占 40.00%（8/20），可見兩者之間存在較大范圍重疊，故不能作為獨立診斷依據。全組 18 例行 HDDST，有 4 例（22.22%）可被抑制，與文獻報道的 22%～40% 相近[7, 12]。這些數據提示僅僅依靠實驗室檢查及無創激素功能試驗難以鑒別 EAS 與庫欣病。
結合北京協和醫院以往報道的經驗及文獻報道，BIPSS 可作為鑒別的重要指標[13-14]。本組有 16 例行此檢查，比值均<2，即中樞血樣與外周血樣中 ACTH 濃度無梯度差異，從而支持 EAS 的診斷。目前有學者將 BIPSS 列為鑒別 ACTH 為外周來源與中樞來源的“金指標”，但 BIPSS 局限性在于其本身為一有創操作，且無論是對操作技術和經驗的要求還是對設備儀器的要求均很高，多在大型綜合醫院開展，因此推廣困難，而且其特異性及敏感性并非 100%，當出現巖下竇解剖變異、先天發育不良及與基底靜脈叢存在吻合支時會出現假陰性結果，有時也受 ACTH 波動影響，出現假陽性結果。
胸部 CT （圖 1、圖 2、圖 3）是發現病變并評估手術可行性的重要檢查。本組 20 例患者除 1 例初始胸部 CT 未發現明確結節外，其余 19 例均發現明確類圓形結節病變，結節最大徑線中位值為 1.85 cm，增強掃描部分結節可見強化，所以推薦對懷疑 EAS 的患者常規行胸部 CT 檢查。有研究[4]報道 In 標記的奧曲肽顯像靈敏度達 60%，特異度 100%，作為功能顯像有一定診斷優勢，而國內[15-16]大多報道陽性率在 50% 左右，甚至更低。本組 13 例患者術前行奧曲肽顯像檢查，2 例顯示生長抑素受體高表達，1 例顯示生長抑素受體輕度高表達，陽性率僅為 23.1%，陽性率低于既往文獻報道。對診斷而言，其敏感性較低，而且奧曲肽顯像僅能粗略顯示病變部位，病變大小以及與周圍組織結構的關系不能像 CT 那樣清晰顯示，對于外科醫師而言，缺乏判斷手術可行性的作用，僅能作為診斷的補充和證實[17-18]。本組 9 例患者行18F-FDG-PET/CT 檢查，7 例患者發現攝取增高結節，陽性率 77.8%；6 例患者行68Ga-DOTA-PET/CT 檢查，5 例患者發現攝取增高結節，陽性率 83.3%；其優勢在于對腫瘤分期的評估，但對于檢出率，從效益-費用比的角度，此項技術并不優于其他檢查手段。
圖1
一例肺部典型類癌患者胸部CT提示右肺中葉微小結節(直徑8 mm)
a：肺窗，結節梭形，較光滑，邊界較清楚；b：縱隔窗，僅能顯示極微小的點狀陰影
圖2
一例肺部不典型類癌患者胸部CT提示右肺下葉腫物（直徑 35 mm）?
a：肺窗，腫物橢圓形，較光滑，邊界清楚；b：縱隔窗，實性腫物，密度均勻
圖3
一例肺部不典型類癌患者胸部CT提示右肺下葉支氣管腫物（直徑35 mm×68 mm），腫物沿支氣管壁生長，分葉狀，邊界尚清
明確定位診斷后，手術切除異位分泌 ACTH 的腫瘤是目前公認的最佳治療方式[19-20]。本組患者術后血 ACTH 及皮質醇顯著降低就是最好的證明。但 EAS 患者一般全身狀況差，病情復雜，常合并多種并發癥，圍手術期易發生各種感染，尤其是肺部感染。本組術后 3 例（15.00%）患者發生嚴重的肺部感染，均經轉入重癥醫學科行呼吸機輔助通氣、振肺吸痰及抗感染治療后好轉出院。所以對于 EAS 患者我們要求術前補鉀、降糖，改善全身狀況，術中監測血氣和 ACTH、皮質醇，術中、術后應用琥珀酸氫化可的松預防皮質醇危象，術后霧化吸入，協助其翻身叩背，鼓勵患者做深呼吸、咳嗽、咳痰，可促使肺功能恢復并有效預防肺部感染，以協助患者安全度過圍手術期。
BPC 屬于低度惡性腫瘤，較其它腫瘤所致 EAS 預后好[8]。文獻報道經手術治療后 BPC 患者 5 年生存率可高達 90%，也有文獻報道腫瘤病理類型與分期可能是影響預后的相關因素[20-21]。本組隨訪 18 例患者，PTC 13 例，PAC 5 例，除 1 例 17 歲 Ⅱa 期 PAC 患者于術后 15 個月復發外，余 17 例患者均未出現復發轉移，隨訪時間內無死亡病例，故并未觀察到不同病理類型及分期之間的生存差異，考慮可能與隨訪病例數偏少及 PAC 患者隨訪時間偏短有關。目前關于 BPC 的輔助治療同樣缺少確切的研究數據，指征的把握仍存爭議。美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南建議對切除的 Ⅱ 期或 Ⅲ 期 PAC 及 Ⅲb 期 PTC 使用聯合或不聯合放療的化療[22]，歐洲神經內分泌腫瘤學會（European Neuroendocrine Tumor Society，ENETS）指南限制該方案用于有淋巴結轉移的 PAC 患者[23]。北美神經內分泌腫瘤協會（North American Neuroendocrine Tumor Society，NANTS）指南認為，相較于非小細胞肺癌，BPC 由于缺乏足夠的數據支持，并不常規推薦對病變完全切除的 PTC 或 PAC 患者進行輔助治療，無論其是否有區域淋巴結轉移[17]。目前晚期患者的治療仍面臨嚴峻的挑戰，抗血管生成藥物及分子靶向藥物治療顯示了一定的療效，仍有待進一步深入研究[24]。因此，我們應更加重視疾病的早期診斷，以期達到早期手術切除的目的。
綜上所述，支氣管肺類癌所致異位 ACTH 綜合征是一種極為罕見的疾病，早期診斷及治療對臨床醫師存在很大難度，需要多學科協助診治；胸部 CT 是發現病變并評估手術可行性的重要方法；早期手術切除異位分泌 ACTH 腫瘤是治療該病的有效手段，且大多可獲長期生存；當前仍需更大樣本量異位分泌 ACTH 的肺類癌數據，以分析影響預后的相關因素，探索該罕見病最佳的治療方式，以保證患者更高的生活質量。
非垂體來源腫瘤異位分泌異位促腎上腺皮質激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）所導致的庫欣綜合征稱為異位 ACTH 綜合征（ectopic ACTH syndrome，EAS），是庫欣綜合征的少見病因之一。1928 年，美國 Brown[1]首先報道了 1 例由小細胞肺癌引起的庫欣綜合征，從而揭開了異位 ACTH 激素分泌研究的序幕。1960 年，Bagshawe[2]和 Allott 等[3]分別報道了惡性腫瘤合并庫欣綜合征。1961 年，證實患者腫瘤組織中和血漿中有著相同的“ACTH”。近 50 多年中，對 EAS 的了解僅限于回顧性的病例研究，原因主要是由于這種綜合征的少見性、臨床表現的多變性和腫瘤來源的異質性。美國國立衛生研究院的資料顯示肺部腫瘤是 EAS 最常見的原因[4]，其中支氣管肺類癌（bronchopulmonary carcinoid，BPC）占所有異位 ACTH 腫瘤的 30%～40%[5]。由于 BPC 往往體積較小且生長緩慢，故僅從臨床水平區分是庫欣病還是 BPC 引起的隱匿性 EAS 很困難。本文回顧性分析了 2007 年 3 月至 2016 年 5 月北京協和醫院共 20 例經手術治療并病理證實為 BPC 引起 EAS 的病例，描述這一罕見疾病的臨床特點、診治方法及預后情況，并通過統計學方法分析其發病特征，希望對臨床上的診斷和治療有所幫助。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
選取 2007 年 3 月至 2016 年 5 月間經北京協和醫院診治，術前評估為可切除病灶并經手術治療后病理證實為 BPC 引起的 EAS 患者共 20 例作為研究對象，男 13 例、女 7 例，年齡 13～70（38.85±15.31）歲，有吸煙史者 8 例（40%），中位病程 15（1～156）個月。
1.2 方法
1.2.1 數據采集
搜集并整理 20 例患者的一般臨床資料（性別、年齡、病程、吸煙與否）、腫瘤特征（腫瘤大小、發病部位、分期、淋巴結轉移與否、病理結果、Ki-67）、術前及術后重要的實驗室檢查結果（術前血鉀、血 ACTH、血皮質醇，術后血 ACTH、血皮質醇），并進行統計學分析。對臨床表現、診治方法（大小劑量地塞米松抑制試驗、胸腹部 CT、鞍區 MRI、奧曲肽顯像、18F-FDG-PET/CT、68Ga-DOTA-PET/CT）及隨訪數據進行描述性分析。其中血清鉀數據為術前所測最低值，術前、術后的血清 ACTH 值及血皮質醇值為術前、術后 5 d 內的某日早 8 點所測。
1.2.2 治療方法
所有患者均經歷手術治療，手術方式為側開胸或者胸腔鏡手術，包括肺葉切除及亞肺葉切除加淋巴結清掃術，經術后病理證實，均為 R0 切除。部分患者術后根據腫瘤病理類型及分期（肺部腫瘤分期參考美國癌癥聯合會第 7 版 TNM 分期系統）行輔助放化療。
1.3 統計學分析
應用 SPSS22.0 軟件進行數據的統計分析，由于樣本量<50，所以計量資料的正態檢驗采用 S-W（Shapiro-Wilk）檢驗。計量資料符合正態分布采用均數±標準差（
±s）表示，組間比較采用 t 檢驗，不符合正態分布采用中位數表示，組間比較采用秩和檢驗。以 P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 臨床表現
20 例患者就診時均存在典型皮質醇增多癥的表現，其中發病率最高的癥狀是高血壓、多血質、向心性肥胖、水牛背及滿月臉；見表 1。
表1
20 例患者的主要臨床癥狀［例（%）］
2.2 實驗室檢查
20 例患者的術前血 ACTH（正常值范圍為 0～46 pg/ml）中位值為 175.00 pg/ml，術后血 ACTH 中位值為 9.75 pg/ml，術前血皮質醇（正常值范圍為 4～22.3 μg/dl）中位值為 38.84 μg/dl，術后血皮質醇中位值為 7.89 μg/dl，低鉀血癥發生率 95.00%（19/20），血清鉀的平均值為（2.52±0.44）mmol/L；見表 2。
表2
20 例患者的檢驗指標值
2.3 功能試驗
地塞米松抑制試驗（dexamethasone suppression test，DST）：小劑量 DST 均未被抑制（low-dose DST，LDDST），大劑量地塞米松抑制試驗（high-dose DST，HDDST）2 例未做，4 例被抑制（4/18，22.2%），另外 14 例（14/18，77.8%）不被抑制；雙側巖下靜脈竇采血（bilateral inferior petrosal sinus sampling，BIPSS）及外周靜脈血 ACTH 比值：16 例行此檢查，均<2，提示 ACTH 來自外周病變而非垂體病變，符合 EAS 診斷。
2.4 影像學檢查
17 例患者進行了垂體磁共振成像（MRI）檢查，其中 7 例提示垂體微腺瘤可能，4 例（4/7）因不能排除庫欣病而行垂體探查手術，術后病理顯示 1 例為正常垂體組織，2 例為垂體細胞增生，另 1 例為微腺瘤并術后行鞍區放療術，這些患者治療后病情無緩解，并出現垂體功能低下的表現，進一步檢查才發現胸部病變；13 例患者行腎上腺 CT，10 例提示雙側腎上腺增粗，2 例提示單側腎上腺增粗；20 例患者中除 1 例初始胸部 CT、腎上腺 CT、蝶鞍垂體 CT 未見異常，3 年間分別行垂體探查部分切除術、右側、左側腎上腺切除術，13 年后才發現右肺中葉 2 cm 結節，其余 19 例初始均發現肺部明確類圓形結節病變，增強掃描部分結節可見強化；13 例術前行奧曲肽顯像檢查，2 例顯示生長抑素受體高表達，1 例顯示生長抑素受體輕度高表達，3 例均與胸部 CT 所示病變位置一致，陽性率為 23.1%；9 例患者行18F-FDG-PET/CT 檢查，7 例患者發現攝取增高結節，陽性率 77.8%；6 例患者行68Ga-DOTA-PET/CT 檢查，5 例患者發現攝取增高結節，陽性率 83.3%。
2.5 胸外科手術情況
共 20 例行肺部手術，1 例因高齡及肺功能較差，僅行右肺中葉楔形切除術+淋巴結采樣，1 例患者僅行右肺中葉結節切除活檢術，1 例行左肺舌葉切除+左下肺楔形切除+縱隔淋巴結清掃，余 17 例均行相應肺葉切除+縱隔淋巴結清掃；全組術后無死亡病例，術后 3 例（15.00%）患者發生嚴重的肺部感染，均經轉入重癥醫學科行呼吸機輔助通氣、振肺吸痰及抗感染等治療后好轉出院。
2.6 腫瘤情況
本研究 20 例患者均經術后病理得到證實，其中肺典型類癌（pulmonary typical carcinoid，PTC）14 例，肺不典型類癌（pulmonary atypical carcinoid，PAC）6 例。病變位于右肺上葉 1 例、右肺中葉 7 例、右肺下葉 3 例、左肺上葉 5 例、左肺下葉 4 例，影像學檢查示中央型 5 例、周圍型 15 例；見表 3。病變最大徑線平均值為 2.15 cm，中位值為 1.85 cm（范圍：0.50～6.80 cm）。病理分期：Ⅰa 期 8 例、Ⅰb 期 1 例、Ⅱa 期 2 例、Ⅲa 期 9 例，無 Ⅳ 期病例。
表3
20 例患者的腫瘤發病部位［例/例（%）］
2.7 術后治療及隨訪情況
術后 2 例患者失訪，分別為 Ⅰa 期 PTC 及 Ⅲa 期 PAC 各 1 例。本組隨訪 18 例；見表 4；PTC 13 例，其中 Ⅰa 期 5 例，中位隨訪時間 98 個月，均無復發轉移；Ⅱa 期 1 例，隨訪時間 120 個月，無復發轉移；Ⅲa 期 7 例，4 例術后行放化療輔助治療，中位隨訪時間 31 個月，均無復發轉移。PAC 5 例，Ⅰa 期 2 例，Ⅰb 期、Ⅱa 期、Ⅲa 期各 1 例，中位隨訪時間 31 個月，除 1 例 17 歲 Ⅱa 期男性患者，隨訪過程中出現復發轉移，后為控制癥狀行雙側腎上腺切除術，2016 年 7 月加入一項評價索凡替尼療效的 Ⅲ 期臨床試驗外，余 4 例均未出現復發轉移。隨訪時間內 18 例患者均生存。
表4
20 例患者的隨訪數據
2.8 患者臨床資料的比較
對整理的數據進行統計分析，我們發現男性血鉀平均值 2.65，女性血鉀平均值 2.27，P 值 0.059，故相比于男性患者，女性患者有更大的趨勢發生更為嚴重的低血鉀，但統計學差異無統計學意義。免疫組化 Ki-67、術后血皮質醇、腫瘤大小在 PTC 與 PAC 之間的差異有統計學意義（P=0.001、0.026、0.041）。吸煙患者比不吸煙患者的瘤體更大，差異有統計學意義（P=0.031）；見表 5。但由于本研究為罕見病，收集、整理病例數偏少，所統計數據能否代表總體特征需更大樣本量的研究進一步驗證。
表5
20例患者的臨床資料比較（
/例）
3 討論
具有神經內分泌功能的一類實體腫瘤被稱為神經內分泌腫瘤，大部分可異位分泌多種激素，如甲狀旁腺激素（PTH）、生長激素（GH）、卵泡刺激素（FSH）、絨毛膜促性腺激素（HCG）、ACTH、抗利尿激素（ADH）、促甲狀腺激素（TSH）等，而非垂體來源腫瘤異位分泌 ACTH，稱之為 EAS[6-8]，占所有庫欣綜合征病例的 10% 左右。最早于 1928 年由 Brown [1]報道了 1 例伴有長胡須的女性糖尿病患者，合并小細胞肺癌，從而推測小細胞肺癌與庫欣綜合征之間可能存在聯系，直至 20 世紀 60 年代，非垂體腫瘤與 ACTH 依賴性庫欣綜合征之間的關系才明確[9]。 Ilias 等[4]報道的 90 例 EAS 患者中，BPC 引起的 EAS 約占 22.7%，小細胞肺癌占 21.7%，胸腺類癌約占 6.8%，甲狀腺髓樣癌約占 5.5%，胃腸道內分泌腫瘤約占 13.3%，副神經節瘤約占 3.4%，另有 9.3%～13.1% 的腫瘤來源不明。在不同地區和研究機構報道的百分率均有所不同，可能與診斷水平的差異有關。BPC 大約占到所有 EAS 病變來源的 1/3 左右，本組患者占我院同期病理證實為 EAS 的 36.4%，與國際報道相一致。
與垂體-腎上腺導致的庫欣病鑒別是 EAS 的診斷難點。EAS 除了有庫欣綜合征的典型臨床表現外，病情進展快且重，有時定位也存在很大困難，故早期診斷存在很大難度。本組 4 例患者（20.00%）前期因不能排除庫欣病而行垂體探查術，治療后病情無緩解，并出現垂體功能低下的表現。1 例患者因術前定位不明，為控制癥狀相繼行右側、左側腎上腺切除術。
EAS 患者常合并明顯的低血鉀，其機制可能與過高水平皮質醇的鹽皮質激素樣作用有關[10]。總結北京協和醫院 152 例庫欣病的臨床特點，其低血鉀的發病比例為 42.3%，血鉀平均值為 （3.75±0.58）mmol/L。而本研究中 20 例患者低血鉀發生率為 95%，血鉀平均值 （2.52±0.44）mmol/L，可見 EAS 患者一般較庫欣病患者低血鉀發病比例高且更為嚴重，但兩者之間仍有重疊，只能作為鑒別參考。
本組患者均有血皮質醇的升高伴有節律消失，低劑量地塞米松試驗均不能被抑制。文獻報道庫欣病 ACTH 一般僅輕度升高（50～210 pg/ml），HDDST 常常可被抑制，而 EAS 較多情況下 ACTH 高于 200 pg/ml，且 HDDST 通常不被抑制[7, 11]，本組患者術前 ACTH 中位值 175.0（85.0～1 116.0）pg/ml，8 例高于 200 pg/ml，僅占 40.00%（8/20），可見兩者之間存在較大范圍重疊，故不能作為獨立診斷依據。全組 18 例行 HDDST，有 4 例（22.22%）可被抑制，與文獻報道的 22%～40% 相近[7, 12]。這些數據提示僅僅依靠實驗室檢查及無創激素功能試驗難以鑒別 EAS 與庫欣病。
結合北京協和醫院以往報道的經驗及文獻報道，BIPSS 可作為鑒別的重要指標[13-14]。本組有 16 例行此檢查，比值均<2，即中樞血樣與外周血樣中 ACTH 濃度無梯度差異，從而支持 EAS 的診斷。目前有學者將 BIPSS 列為鑒別 ACTH 為外周來源與中樞來源的“金指標”，但 BIPSS 局限性在于其本身為一有創操作，且無論是對操作技術和經驗的要求還是對設備儀器的要求均很高，多在大型綜合醫院開展，因此推廣困難，而且其特異性及敏感性并非 100%，當出現巖下竇解剖變異、先天發育不良及與基底靜脈叢存在吻合支時會出現假陰性結果，有時也受 ACTH 波動影響，出現假陽性結果。
胸部 CT （圖 1、圖 2、圖 3）是發現病變并評估手術可行性的重要檢查。本組 20 例患者除 1 例初始胸部 CT 未發現明確結節外，其余 19 例均發現明確類圓形結節病變，結節最大徑線中位值為 1.85 cm，增強掃描部分結節可見強化，所以推薦對懷疑 EAS 的患者常規行胸部 CT 檢查。有研究[4]報道 In 標記的奧曲肽顯像靈敏度達 60%，特異度 100%，作為功能顯像有一定診斷優勢，而國內[15-16]大多報道陽性率在 50% 左右，甚至更低。本組 13 例患者術前行奧曲肽顯像檢查，2 例顯示生長抑素受體高表達，1 例顯示生長抑素受體輕度高表達，陽性率僅為 23.1%，陽性率低于既往文獻報道。對診斷而言，其敏感性較低，而且奧曲肽顯像僅能粗略顯示病變部位，病變大小以及與周圍組織結構的關系不能像 CT 那樣清晰顯示，對于外科醫師而言，缺乏判斷手術可行性的作用，僅能作為診斷的補充和證實[17-18]。本組 9 例患者行18F-FDG-PET/CT 檢查，7 例患者發現攝取增高結節，陽性率 77.8%；6 例患者行68Ga-DOTA-PET/CT 檢查，5 例患者發現攝取增高結節，陽性率 83.3%；其優勢在于對腫瘤分期的評估，但對于檢出率，從效益-費用比的角度，此項技術并不優于其他檢查手段。
圖1
一例肺部典型類癌患者胸部CT提示右肺中葉微小結節(直徑8 mm)
a：肺窗，結節梭形，較光滑，邊界較清楚；b：縱隔窗，僅能顯示極微小的點狀陰影
圖2
一例肺部不典型類癌患者胸部CT提示右肺下葉腫物（直徑 35 mm）?
a：肺窗，腫物橢圓形，較光滑，邊界清楚；b：縱隔窗，實性腫物，密度均勻
圖3
一例肺部不典型類癌患者胸部CT提示右肺下葉支氣管腫物（直徑35 mm×68 mm），腫物沿支氣管壁生長，分葉狀，邊界尚清
明確定位診斷后，手術切除異位分泌 ACTH 的腫瘤是目前公認的最佳治療方式[19-20]。本組患者術后血 ACTH 及皮質醇顯著降低就是最好的證明。但 EAS 患者一般全身狀況差，病情復雜，常合并多種并發癥，圍手術期易發生各種感染，尤其是肺部感染。本組術后 3 例（15.00%）患者發生嚴重的肺部感染，均經轉入重癥醫學科行呼吸機輔助通氣、振肺吸痰及抗感染治療后好轉出院。所以對于 EAS 患者我們要求術前補鉀、降糖，改善全身狀況，術中監測血氣和 ACTH、皮質醇，術中、術后應用琥珀酸氫化可的松預防皮質醇危象，術后霧化吸入，協助其翻身叩背，鼓勵患者做深呼吸、咳嗽、咳痰，可促使肺功能恢復并有效預防肺部感染，以協助患者安全度過圍手術期。
BPC 屬于低度惡性腫瘤，較其它腫瘤所致 EAS 預后好[8]。文獻報道經手術治療后 BPC 患者 5 年生存率可高達 90%，也有文獻報道腫瘤病理類型與分期可能是影響預后的相關因素[20-21]。本組隨訪 18 例患者，PTC 13 例，PAC 5 例，除 1 例 17 歲 Ⅱa 期 PAC 患者于術后 15 個月復發外，余 17 例患者均未出現復發轉移，隨訪時間內無死亡病例，故并未觀察到不同病理類型及分期之間的生存差異，考慮可能與隨訪病例數偏少及 PAC 患者隨訪時間偏短有關。目前關于 BPC 的輔助治療同樣缺少確切的研究數據，指征的把握仍存爭議。美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南建議對切除的 Ⅱ 期或 Ⅲ 期 PAC 及 Ⅲb 期 PTC 使用聯合或不聯合放療的化療[22]，歐洲神經內分泌腫瘤學會（European Neuroendocrine Tumor Society，ENETS）指南限制該方案用于有淋巴結轉移的 PAC 患者[23]。北美神經內分泌腫瘤協會（North American Neuroendocrine Tumor Society，NANTS）指南認為，相較于非小細胞肺癌，BPC 由于缺乏足夠的數據支持，并不常規推薦對病變完全切除的 PTC 或 PAC 患者進行輔助治療，無論其是否有區域淋巴結轉移[17]。目前晚期患者的治療仍面臨嚴峻的挑戰，抗血管生成藥物及分子靶向藥物治療顯示了一定的療效，仍有待進一步深入研究[24]。因此，我們應更加重視疾病的早期診斷，以期達到早期手術切除的目的。
綜上所述，支氣管肺類癌所致異位 ACTH 綜合征是一種極為罕見的疾病，早期診斷及治療對臨床醫師存在很大難度，需要多學科協助診治；胸部 CT 是發現病變并評估手術可行性的重要方法；早期手術切除異位分泌 ACTH 腫瘤是治療該病的有效手段，且大多可獲長期生存；當前仍需更大樣本量異位分泌 ACTH 的肺類癌數據，以分析影響預后的相關因素，探索該罕見病最佳的治療方式，以保證患者更高的生活質量。
