隨著對呼出氣一氧化氮（fraction of exhaled nitric oxide，FeNO）檢測認識的提高，其作為一種評估氣道炎癥的無創安全、簡單易行的方法，受到愈來愈多學者們的關注并在肺部常見疾病的診治中得到了廣泛應用。肺炎、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、慢性咳嗽等在全世界范圍內均為高發病率的呼吸系統疾病，他們之間最大的共同點就是存在不同程度的氣道炎癥。本文就 FeNO 的來源及其在肺部常見疾病的檢測意義和作用機制最新進展作一綜述。
引用本文： 沈誠, 王鑫, 李鵬飛, 車國衛. 呼出氣一氧化氮在常見肺疾病中的研究進展. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2018, 25(11): 1007-1011. doi: 10.7507/1007-4848.201712061 復制
肺炎、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、慢性咳嗽等在全世界范圍內均為高發病率的呼吸系統疾病，他們之間最大的共同點就是存在不同程度的氣道炎癥[1-6]。然而，肺功能及臨床癥狀對于氣道的炎癥水平不能予以直接的反映，因此臨床上迫切需要能客觀反映炎癥程度的檢測技術。呼出氣一氧化氮（fraction of exhaled nitric oxide，FeNO）由 Gustafsson 等[7]在 1991 年首次進行報道。在隨后的研究中，各國學者對 FeNO 產生了濃厚興趣，并完成了大量相關的臨床和基礎研究，其結果發現 FeNO 濃度測定是一種評估氣道炎癥的無創安全、依從性高的檢測手段，本文重點闡述 FeNO 在常見肺疾病中的臨床應用和研究進展。
1 FeNO 的來源和作用
在人體組織中一氧化氮（nitric oxide，NO）廣泛存在，而呼吸道中的 NO 主要由呼吸道上皮細胞產生，也可以由氣道神經、炎癥細胞、平滑肌細胞產生[6]。L- 精氨酸在一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS）的催化作用下合成，這是人體內 NO 產生的機制。NOS 包括三種類型：神經源型（nNOS）、內皮型（eNOS）和誘導型（iNOS），其中 nNOS 和 eNOS 又被稱為固有型 NOS（cNOS）。其中，nNOS 主要位于神經系統，eNOS 主要分布于血管內皮細胞，iNOS 主要存在于免疫細胞中；iNOS 在正常生理狀態，不產生或產生少量 NO 具有保護機體的作用，它可以松弛氣道平滑肌、對抗氣道高反應；僅當受炎性細胞因子刺激時，才誘發 iNOS 的表達，產生大量 NO，發揮其抗炎作用[8]。2003 年，美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批準 FeNO 檢測產品上市。接著，美國胸科學會/歐洲呼吸病學會（American Thoracic Society，ATS/European Respiratory Society，ERS）分別于 2005 年和 2011 年聯合公布 FeNO 檢測標準指南，并肯定了其作為氣道炎癥標志物的價值[9-10]。FeNO 的病理生理調節機制包括血管舒張、神經傳導和炎癥介質等，同時，也能維持正常的肺血管阻力[11]。少量內源性 NO 具有防止支氣管過度收縮、調節肺血流和免疫功能等作用，但過量的 NO 可產生相反的效果[12]。
2 FeNO 在常見肺部疾病中的應用
2.1 肺炎
FeNO 在肺炎診治過程中應用的報道并不多。Lee 等[2]收集了 2010 年 6 月至 2011 年 3 月期間，影像學提示有肺部感染和伴有發熱、臨床初步診斷為肺炎者 60 例。所有患者均在治療前檢測兩次 FeNO，同時，在治療 2 周后復測 FeNO。結果發現，60 例患者中，共有 31 例明確診斷為急性嗜酸性粒細胞肺炎，并且這些患者治療前的 FeNO 值均比非急性嗜酸性粒細胞肺炎患者實測值高（P<0.001），其敏感性為 0.87，特異性 0.83。對急性嗜酸性粒細胞肺炎患者治療后 FeNO 水平明顯下降，治療最終的實測值與非急性嗜酸性粒細胞肺炎患者水平相似。Yeo 等[13]也報道了 1 例類似結果的嗜酸性粒細胞肺炎患者，治療前為 74 ppb（parts per billion），而治療后顯著降為 13 ppb。白曉雪等[14]通過對比 FeNO 在慢性過敏性肺炎患者與其他類型間質性肺病患者的測定結果，發現 FeNO 濃度為 36.7 ppb 可作為鑒別其與其他 3 種間質性肺病亞型（特發性肺纖維化、藥物性肺炎和結締組織相關性肺纖維化），其敏感性和特異性分別為 85.7% 和 88.1%。FeNO 多在嗜酸性粒細胞肺炎中檢測有意義，國內外的相關報道結果較一致[15-17]，可作為臨床診治的重要輔助檢查。
2.2 慢性咳嗽
慢性咳嗽是指患者持續咳嗽時間>8 周，無明顯肺部疾病的表現，咳嗽是唯一的癥狀[18]。其常見的引發因素包括：咳嗽變異性哮喘、上氣道咳嗽綜合征、嗜酸性粒細胞肺炎支氣管炎、胃食管反流性咳嗽、慢性支氣管炎、變應性咳嗽、心因性咳嗽等[19-20]。發病人群包括兒童和老年患者。尤其以咳嗽變異性哮喘和上氣道咳嗽綜合征在此兩類人群中多為常見，肺炎衣原體、支原體、病毒等病原微生物是造成小兒慢性咳嗽的常見誘因，若未及時診治，能夠進一步導致肺炎；老年患者中，慢性支氣管炎和感染后咳嗽較為多見。
史菲等[21]收集了 4 種常見引起老年患者慢性咳嗽的疾病各 20 例，分析 4 組患者間 FeNO 的差異和相關性。最后結果提示咳嗽變異性哮喘患者 FeNO 顯著高于其他 3 組患者（P<0.05）；而其余 3 組組內比較差異無統計學意義（P>0.05）。說明 FeNO 在鑒別咳嗽變異性哮喘與其他疾病在老年患者中有一定臨床意義。Kanemitsu 等[22]對 163 例長期慢性咳嗽的患者進行了相關研究發現，在對這些患者進行問卷調查中顯示，“寒冷空氣”和“說話”是造成咳嗽變異性哮喘的誘因，更是進一步導致慢性咳嗽的主要環節。
國內外對于慢性咳嗽在兒童中的研究也日趨增多。Zhu 等[23]收集了 84 例慢性咳嗽患兒的 FeNO 測定結果發現，咳嗽變異性哮喘患兒結果均比其他相關疾病高，同時在進行吸入糖皮質激素治療 4 周后復測結果較前明顯減輕，此結果與國外研究相類似[24]。Miri? 等[25]還提出，對于長期頑固性的哮喘和喉炎，應當注意是否還伴有胃食管反流病，因為其會導致哮喘控制不佳以及慢性喉炎的加重。在不同國家不同地區的不同研究中提供的 FeNO 參考臨界值差異較大。Qian 等[26]對 107 例成人咳嗽患者進行檢測發現，FeNO 臨界值（25 ppb）與血清 IgE 顯著相關，與嗜酸性粒細胞（P=0.039），淋巴細胞百分比（P=0.032）和第一秒用力呼氣量（FEV1）/用力肺活量（FVC）比值（P=0.032）有相關性。其結果與 Feng-Jia 等[27]報道的類似。德國相關專業的研究者的結果顯示[28]，若以 FeNO 的測定結果 46 ppb 定為臨界值，其診斷哮喘的特異度達 93%，但敏感性只有 32%，若要求診斷的特異性達 100% 時，必須將臨界值提高到 76 ppb，若以 16 ppb 為臨界值，敏感性可達 90%，特異性則降低為 25%。因此對于不同地區的人群應當通過各自的研究，采納相應的合適的臨界值作為參考，為臨床提供有意義的結果。
2.3 慢性阻塞性肺疾病
慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一種具有氣流阻塞特征的慢性支氣管炎和（或）肺氣腫。是以氣流受限為特征的肺部疾病 [29-30]。其典型的臨床表現包括呼吸困難、慢性咳嗽、慢性咳痰。這些癥狀可出現急性加重的表現[31]。研究發現，氣道內的炎癥會引起氣道上皮細胞粘液分泌增加，粘液中多種細胞（巨噬細胞、中性粒細胞等）均會導致 NO 合成酶升高，最終出現 FeNO 增多[32-34]。
近期研究發現嗜酸性粒細胞也參與了 COPD 的氣道炎癥反應過程，尤其是急性加重期的患者[35-36]。氣道嗜酸性粒細胞可以直接上調 iNOS 表達水平來增加氣道 NO 水平，同時其又可以間接地通過其他途徑上調 iNOS 和其他 NOS 的水平來增加氣道 NO 水平[37]。Alcázar-Navarrete 等[38]分析了 192 例患者的臨床資料，其中 103 例 COPD，16 例健康的非吸煙者，30 例健康的吸煙者和 43 例哮喘患者，結果發現 COPD 患者、哮喘患者和健康的吸煙患者的 FeNO 測定結果均比健康非吸煙患者高，而其三者的比較中，哮喘患者最高，其次為 COPD 患者，最后是健康的吸煙患者。同時，也有研究發現，COPD 急性發作期的檢測結果，均比 COPD 穩定期和健康對照組明顯升高。這也說明急性加重期的氣道炎癥比穩定期更為嚴重[12]。國內外學者還把 FeNO 的檢測與常見炎癥因子檢測相聯系，分析其與 COPD 的相關性和意義。楊妍等[39]收集了 60 例 COPD 患者作為研究對象，另選擇 20 例健康體檢人群作為對照組，比較兩組的 FeNO、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-6（IL-6）、白細胞介素-8（IL-8）水平。結果發現觀察組患者四項檢測指標均明顯高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。不同 GOLD 分期結果也不同，隨著 GOLD 分期越高，FeNO、TNF-α、IL-6、IL-8 含量越高，兩兩比較差異均有統計學意義（P<0.05）。類似的研究結果在國外學者中也得到了進一步證實[40-41]。
2014 年全球慢性阻塞性肺疾病防治倡議（Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease，GOLD）和全球哮喘防治倡議（Global INitiative for Asthma，GINA）共同提出了哮喘-慢阻肺重疊綜合征（asthma- COPD overlap syndrome，ACOS）。ACOS 臨床表現為持續性的氣流受限，并且同時具有哮喘和 COPD 兩種疾病的雙重特征，其本質是氣道的慢性炎癥[42-44]。Ishiura 等[45]發現，FeNO 升高是診斷 ACOS 的一項非常重要且具有臨床應用價值的指標，其測定值在 ACOS 中較對照組健康人群明顯升高。Nguyen 等[37]收集了 46 例處于穩定期的 COPD 患者并伴有 ACOS，結果提示伴有 ACOS 的患者測定結果較單純 COPD 患者 FeNO 的測定值明顯升高。成芳娟等[46]研究得更為全面，選取了 2015 年至 2016 年期間呼吸內科門診或住院部診斷為 ACOS、哮喘和 COPD 的 83 例患者，其中哮喘組 32 例，COPD 組 28 例，ACOS 組 23 例。通過比較 3 組間 FeNO 和肺功能的差異，發現除了哮喘與 ACOS 間 FeNO 差異無統計學意義外，哮喘與 COPD 以及 ACOS 與 COPD 之間差異均有統計學意義（P<0.05）；對于 FEV1% 的比較發現，哮喘與其二者（COPD 和 ACOS）之間 FEV1% 差異有統計學意義。上述的研究結果提示 ACOS 患者與哮喘患者的氣道炎癥表現更為相似，因此其治療方案的選擇可能更傾向于哮喘。
2.4 哮喘
支氣管哮喘是由多種細胞特別是肥大細胞、嗜酸性粒細胞和 T 淋巴細胞參與的慢性氣道炎癥，發生原因包括自身因素（遺傳、肥胖等）和環境因素（過敏原、吸煙、空氣污染、感染和職業性致敏物等），并且，其典型的臨床表現是發作性伴有哮鳴音的呼氣性呼吸困難[47]。目前常用的輔助檢查包括肺功能的測量和氣道反應性的測量。尤其是支氣管激發試驗，具有一定風險，在試驗開展前需要備好相關的搶救措施 [4, 48]。而氣道炎癥的測定，FeNO 監測，并未常規用于臨床診治。但其作為一種無創和簡便的臨床檢查手段逐漸成為臨床醫師的研究熱點[49-51]。
在 2017 年 Karrasch 等發表于 Thorax 雜志的一篇系統評價與 Meta 分析[52]中提到，研究的目的是探討 FeNO 在診斷哮喘中的準確性和相關的參考標準。其數據來源包括 Medline，EMbase 和 Scopus 等幾大常用數據庫，使用二元模型估計敏感性和特異性。結果發現在共納入的 26 項研究中，包含了 4 518例受試者。總體的敏感性為 0.65（95% CI 0.58～0.72），總體特異性為 0.82（95% CI 0.76～0.86），曲線下面積為 0.80（95% CI 0.77～0.85）。因此得到結論，FeNO 作為檢測手段，其特異性高于敏感性，這表明了診斷哮喘的輔助手段除了支氣管舒張試驗和支氣管激發試驗以外，FeNO 也可作為其診斷的一種方式并提高了準確性。Ricciardolo 等[47]從病理生理學的角度，分析了 FeNO 在哮喘中的意義。哮喘是一種具有異質性的病理特征的疾病，可通過包括 FeNO 在內的特定生物標志物加以區別其表型/內型的差異，并有助于預測哮喘人群選擇治療的反應。Schneider 等[53]和 Stonham[54]都在各自的研究中提到 FeNO 的檢測有助于診斷哮喘，特別是嗜酸性粒細胞性哮喘。國內外多項研究發現：FeNO 的檢測結果升高的同時多伴隨有呼氣流量峰值（PEF）、FEV1 以及 FVC 的降低。當患者有相關臨床癥狀，同時 FeNO 指標在 50 ppb 以上時，多可診斷為哮喘[4, 48, 55-56]。
3 展望
FeNO 作為一種無創性的檢測指標目前已被多數學者重視并作為研究熱點，其結果對常見呼吸系統疾病，包括哮喘和咳嗽等急慢性病癥的診治有重要意義，也是對現有的呼吸系統檢測技術的補充，但關于 FeNO 在外科圍術期的研究尚處于起步階段，圍術期患者潛在的呼吸系統疾病判定和術后長期的慢性咳嗽研究依然是不全面，尤其是隨著外科加速康復理念的倡導，如能在術前進行準確評估和圍術期的管理，將有助于術后慢性咳嗽的預防和治療，縮短術后住院天數以及減少并發癥的發生。同時，目前仍尚未明確如何能最合理地將 FeNO 水平測定與臨床評估、肺功能測試、血氣分析及胸部影像學檢查等傳統檢查技術相結合，運用到日常的胸外科手術患者診治中去。因此，我們應該提高對 FeNO 檢測的重視，加強多學科的配合和研究，繼續努力探求其在氣道炎性疾病的基礎和臨床應用價值，尤其是圍術期的準備與診治，結合外科快速康復理念，進一步減輕術后并發癥的發生，提高患者生存質量。
肺炎、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、慢性咳嗽等在全世界范圍內均為高發病率的呼吸系統疾病，他們之間最大的共同點就是存在不同程度的氣道炎癥[1-6]。然而，肺功能及臨床癥狀對于氣道的炎癥水平不能予以直接的反映，因此臨床上迫切需要能客觀反映炎癥程度的檢測技術。呼出氣一氧化氮（fraction of exhaled nitric oxide，FeNO）由 Gustafsson 等[7]在 1991 年首次進行報道。在隨后的研究中，各國學者對 FeNO 產生了濃厚興趣，并完成了大量相關的臨床和基礎研究，其結果發現 FeNO 濃度測定是一種評估氣道炎癥的無創安全、依從性高的檢測手段，本文重點闡述 FeNO 在常見肺疾病中的臨床應用和研究進展。
1 FeNO 的來源和作用
在人體組織中一氧化氮（nitric oxide，NO）廣泛存在，而呼吸道中的 NO 主要由呼吸道上皮細胞產生，也可以由氣道神經、炎癥細胞、平滑肌細胞產生[6]。L- 精氨酸在一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS）的催化作用下合成，這是人體內 NO 產生的機制。NOS 包括三種類型：神經源型（nNOS）、內皮型（eNOS）和誘導型（iNOS），其中 nNOS 和 eNOS 又被稱為固有型 NOS（cNOS）。其中，nNOS 主要位于神經系統，eNOS 主要分布于血管內皮細胞，iNOS 主要存在于免疫細胞中；iNOS 在正常生理狀態，不產生或產生少量 NO 具有保護機體的作用，它可以松弛氣道平滑肌、對抗氣道高反應；僅當受炎性細胞因子刺激時，才誘發 iNOS 的表達，產生大量 NO，發揮其抗炎作用[8]。2003 年，美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批準 FeNO 檢測產品上市。接著，美國胸科學會/歐洲呼吸病學會（American Thoracic Society，ATS/European Respiratory Society，ERS）分別于 2005 年和 2011 年聯合公布 FeNO 檢測標準指南，并肯定了其作為氣道炎癥標志物的價值[9-10]。FeNO 的病理生理調節機制包括血管舒張、神經傳導和炎癥介質等，同時，也能維持正常的肺血管阻力[11]。少量內源性 NO 具有防止支氣管過度收縮、調節肺血流和免疫功能等作用，但過量的 NO 可產生相反的效果[12]。
2 FeNO 在常見肺部疾病中的應用
2.1 肺炎
FeNO 在肺炎診治過程中應用的報道并不多。Lee 等[2]收集了 2010 年 6 月至 2011 年 3 月期間，影像學提示有肺部感染和伴有發熱、臨床初步診斷為肺炎者 60 例。所有患者均在治療前檢測兩次 FeNO，同時，在治療 2 周后復測 FeNO。結果發現，60 例患者中，共有 31 例明確診斷為急性嗜酸性粒細胞肺炎，并且這些患者治療前的 FeNO 值均比非急性嗜酸性粒細胞肺炎患者實測值高（P<0.001），其敏感性為 0.87，特異性 0.83。對急性嗜酸性粒細胞肺炎患者治療后 FeNO 水平明顯下降，治療最終的實測值與非急性嗜酸性粒細胞肺炎患者水平相似。Yeo 等[13]也報道了 1 例類似結果的嗜酸性粒細胞肺炎患者，治療前為 74 ppb（parts per billion），而治療后顯著降為 13 ppb。白曉雪等[14]通過對比 FeNO 在慢性過敏性肺炎患者與其他類型間質性肺病患者的測定結果，發現 FeNO 濃度為 36.7 ppb 可作為鑒別其與其他 3 種間質性肺病亞型（特發性肺纖維化、藥物性肺炎和結締組織相關性肺纖維化），其敏感性和特異性分別為 85.7% 和 88.1%。FeNO 多在嗜酸性粒細胞肺炎中檢測有意義，國內外的相關報道結果較一致[15-17]，可作為臨床診治的重要輔助檢查。
2.2 慢性咳嗽
慢性咳嗽是指患者持續咳嗽時間>8 周，無明顯肺部疾病的表現，咳嗽是唯一的癥狀[18]。其常見的引發因素包括：咳嗽變異性哮喘、上氣道咳嗽綜合征、嗜酸性粒細胞肺炎支氣管炎、胃食管反流性咳嗽、慢性支氣管炎、變應性咳嗽、心因性咳嗽等[19-20]。發病人群包括兒童和老年患者。尤其以咳嗽變異性哮喘和上氣道咳嗽綜合征在此兩類人群中多為常見，肺炎衣原體、支原體、病毒等病原微生物是造成小兒慢性咳嗽的常見誘因，若未及時診治，能夠進一步導致肺炎；老年患者中，慢性支氣管炎和感染后咳嗽較為多見。
史菲等[21]收集了 4 種常見引起老年患者慢性咳嗽的疾病各 20 例，分析 4 組患者間 FeNO 的差異和相關性。最后結果提示咳嗽變異性哮喘患者 FeNO 顯著高于其他 3 組患者（P<0.05）；而其余 3 組組內比較差異無統計學意義（P>0.05）。說明 FeNO 在鑒別咳嗽變異性哮喘與其他疾病在老年患者中有一定臨床意義。Kanemitsu 等[22]對 163 例長期慢性咳嗽的患者進行了相關研究發現，在對這些患者進行問卷調查中顯示，“寒冷空氣”和“說話”是造成咳嗽變異性哮喘的誘因，更是進一步導致慢性咳嗽的主要環節。
國內外對于慢性咳嗽在兒童中的研究也日趨增多。Zhu 等[23]收集了 84 例慢性咳嗽患兒的 FeNO 測定結果發現，咳嗽變異性哮喘患兒結果均比其他相關疾病高，同時在進行吸入糖皮質激素治療 4 周后復測結果較前明顯減輕，此結果與國外研究相類似[24]。Miri? 等[25]還提出，對于長期頑固性的哮喘和喉炎，應當注意是否還伴有胃食管反流病，因為其會導致哮喘控制不佳以及慢性喉炎的加重。在不同國家不同地區的不同研究中提供的 FeNO 參考臨界值差異較大。Qian 等[26]對 107 例成人咳嗽患者進行檢測發現，FeNO 臨界值（25 ppb）與血清 IgE 顯著相關，與嗜酸性粒細胞（P=0.039），淋巴細胞百分比（P=0.032）和第一秒用力呼氣量（FEV1）/用力肺活量（FVC）比值（P=0.032）有相關性。其結果與 Feng-Jia 等[27]報道的類似。德國相關專業的研究者的結果顯示[28]，若以 FeNO 的測定結果 46 ppb 定為臨界值，其診斷哮喘的特異度達 93%，但敏感性只有 32%，若要求診斷的特異性達 100% 時，必須將臨界值提高到 76 ppb，若以 16 ppb 為臨界值，敏感性可達 90%，特異性則降低為 25%。因此對于不同地區的人群應當通過各自的研究，采納相應的合適的臨界值作為參考，為臨床提供有意義的結果。
2.3 慢性阻塞性肺疾病
慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一種具有氣流阻塞特征的慢性支氣管炎和（或）肺氣腫。是以氣流受限為特征的肺部疾病 [29-30]。其典型的臨床表現包括呼吸困難、慢性咳嗽、慢性咳痰。這些癥狀可出現急性加重的表現[31]。研究發現，氣道內的炎癥會引起氣道上皮細胞粘液分泌增加，粘液中多種細胞（巨噬細胞、中性粒細胞等）均會導致 NO 合成酶升高，最終出現 FeNO 增多[32-34]。
近期研究發現嗜酸性粒細胞也參與了 COPD 的氣道炎癥反應過程，尤其是急性加重期的患者[35-36]。氣道嗜酸性粒細胞可以直接上調 iNOS 表達水平來增加氣道 NO 水平，同時其又可以間接地通過其他途徑上調 iNOS 和其他 NOS 的水平來增加氣道 NO 水平[37]。Alcázar-Navarrete 等[38]分析了 192 例患者的臨床資料，其中 103 例 COPD，16 例健康的非吸煙者，30 例健康的吸煙者和 43 例哮喘患者，結果發現 COPD 患者、哮喘患者和健康的吸煙患者的 FeNO 測定結果均比健康非吸煙患者高，而其三者的比較中，哮喘患者最高，其次為 COPD 患者，最后是健康的吸煙患者。同時，也有研究發現，COPD 急性發作期的檢測結果，均比 COPD 穩定期和健康對照組明顯升高。這也說明急性加重期的氣道炎癥比穩定期更為嚴重[12]。國內外學者還把 FeNO 的檢測與常見炎癥因子檢測相聯系，分析其與 COPD 的相關性和意義。楊妍等[39]收集了 60 例 COPD 患者作為研究對象，另選擇 20 例健康體檢人群作為對照組，比較兩組的 FeNO、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-6（IL-6）、白細胞介素-8（IL-8）水平。結果發現觀察組患者四項檢測指標均明顯高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。不同 GOLD 分期結果也不同，隨著 GOLD 分期越高，FeNO、TNF-α、IL-6、IL-8 含量越高，兩兩比較差異均有統計學意義（P<0.05）。類似的研究結果在國外學者中也得到了進一步證實[40-41]。
2014 年全球慢性阻塞性肺疾病防治倡議（Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease，GOLD）和全球哮喘防治倡議（Global INitiative for Asthma，GINA）共同提出了哮喘-慢阻肺重疊綜合征（asthma- COPD overlap syndrome，ACOS）。ACOS 臨床表現為持續性的氣流受限，并且同時具有哮喘和 COPD 兩種疾病的雙重特征，其本質是氣道的慢性炎癥[42-44]。Ishiura 等[45]發現，FeNO 升高是診斷 ACOS 的一項非常重要且具有臨床應用價值的指標，其測定值在 ACOS 中較對照組健康人群明顯升高。Nguyen 等[37]收集了 46 例處于穩定期的 COPD 患者并伴有 ACOS，結果提示伴有 ACOS 的患者測定結果較單純 COPD 患者 FeNO 的測定值明顯升高。成芳娟等[46]研究得更為全面，選取了 2015 年至 2016 年期間呼吸內科門診或住院部診斷為 ACOS、哮喘和 COPD 的 83 例患者，其中哮喘組 32 例，COPD 組 28 例，ACOS 組 23 例。通過比較 3 組間 FeNO 和肺功能的差異，發現除了哮喘與 ACOS 間 FeNO 差異無統計學意義外，哮喘與 COPD 以及 ACOS 與 COPD 之間差異均有統計學意義（P<0.05）；對于 FEV1% 的比較發現，哮喘與其二者（COPD 和 ACOS）之間 FEV1% 差異有統計學意義。上述的研究結果提示 ACOS 患者與哮喘患者的氣道炎癥表現更為相似，因此其治療方案的選擇可能更傾向于哮喘。
2.4 哮喘
支氣管哮喘是由多種細胞特別是肥大細胞、嗜酸性粒細胞和 T 淋巴細胞參與的慢性氣道炎癥，發生原因包括自身因素（遺傳、肥胖等）和環境因素（過敏原、吸煙、空氣污染、感染和職業性致敏物等），并且，其典型的臨床表現是發作性伴有哮鳴音的呼氣性呼吸困難[47]。目前常用的輔助檢查包括肺功能的測量和氣道反應性的測量。尤其是支氣管激發試驗，具有一定風險，在試驗開展前需要備好相關的搶救措施 [4, 48]。而氣道炎癥的測定，FeNO 監測，并未常規用于臨床診治。但其作為一種無創和簡便的臨床檢查手段逐漸成為臨床醫師的研究熱點[49-51]。
在 2017 年 Karrasch 等發表于 Thorax 雜志的一篇系統評價與 Meta 分析[52]中提到，研究的目的是探討 FeNO 在診斷哮喘中的準確性和相關的參考標準。其數據來源包括 Medline，EMbase 和 Scopus 等幾大常用數據庫，使用二元模型估計敏感性和特異性。結果發現在共納入的 26 項研究中，包含了 4 518例受試者。總體的敏感性為 0.65（95% CI 0.58～0.72），總體特異性為 0.82（95% CI 0.76～0.86），曲線下面積為 0.80（95% CI 0.77～0.85）。因此得到結論，FeNO 作為檢測手段，其特異性高于敏感性，這表明了診斷哮喘的輔助手段除了支氣管舒張試驗和支氣管激發試驗以外，FeNO 也可作為其診斷的一種方式并提高了準確性。Ricciardolo 等[47]從病理生理學的角度，分析了 FeNO 在哮喘中的意義。哮喘是一種具有異質性的病理特征的疾病，可通過包括 FeNO 在內的特定生物標志物加以區別其表型/內型的差異，并有助于預測哮喘人群選擇治療的反應。Schneider 等[53]和 Stonham[54]都在各自的研究中提到 FeNO 的檢測有助于診斷哮喘，特別是嗜酸性粒細胞性哮喘。國內外多項研究發現：FeNO 的檢測結果升高的同時多伴隨有呼氣流量峰值（PEF）、FEV1 以及 FVC 的降低。當患者有相關臨床癥狀，同時 FeNO 指標在 50 ppb 以上時，多可診斷為哮喘[4, 48, 55-56]。
3 展望
FeNO 作為一種無創性的檢測指標目前已被多數學者重視并作為研究熱點，其結果對常見呼吸系統疾病，包括哮喘和咳嗽等急慢性病癥的診治有重要意義，也是對現有的呼吸系統檢測技術的補充，但關于 FeNO 在外科圍術期的研究尚處于起步階段，圍術期患者潛在的呼吸系統疾病判定和術后長期的慢性咳嗽研究依然是不全面，尤其是隨著外科加速康復理念的倡導，如能在術前進行準確評估和圍術期的管理，將有助于術后慢性咳嗽的預防和治療，縮短術后住院天數以及減少并發癥的發生。同時，目前仍尚未明確如何能最合理地將 FeNO 水平測定與臨床評估、肺功能測試、血氣分析及胸部影像學檢查等傳統檢查技術相結合，運用到日常的胸外科手術患者診治中去。因此，我們應該提高對 FeNO 檢測的重視，加強多學科的配合和研究，繼續努力探求其在氣道炎性疾病的基礎和臨床應用價值，尤其是圍術期的準備與診治，結合外科快速康復理念，進一步減輕術后并發癥的發生，提高患者生存質量。