引用本文： 敬濤, 馮海明, 馬建興, 王成, 李斌, 張建華. 非小細胞肺癌淋巴結清掃方式的系統評價和 Meta 分析. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2018, 25(8): 659-669. doi: 10.7507/1007-4848.201706065 復制
據統計，肺癌是我國惡性腫瘤中發病率和死亡率最高的腫瘤之一，其中，非小細胞肺癌是肺癌最常見的類型，其發病率占所有肺癌的 80%[1-2]。外科手術行腫瘤切除加淋巴結清掃仍然是治療肺癌的有效手段之一[3]。但是肺癌的淋巴結清掃方式卻一直存在爭議，沒有統一定論，目前的清掃方式有系統性淋巴結清掃術，根治性淋巴結清掃術，選擇性淋巴結清掃術，肺葉特異性淋巴結清掃術（L-SLD），淋巴結采樣（LN-S）以及前哨淋巴結技術導航切除等[4]。目前，臨床上以系統性縱隔淋巴結清掃術（SMLD）、L-SLD 和 LN-S 最為常用。然而，隨著影像學技術的快速發展以及人們健康意識的不斷提高，早期肺癌，尤其是肺部磨玻璃結節（ground grass opacity，GGO）的診斷比率越來越高，L-SLD 及 LN-S 越來越受到國內外醫生的關注。但這兩種術式對非小細胞肺癌患者的生存獲益和安全性尚未開展大規模的隨機對照試驗（RCT）予以證實。
間接分析在直接比較證據缺乏的情況下通過間接比較的方法獲得處理之間的相對效果，但仍不能用來替代直接比較的結果。間接比較不可避免地受到多種偏倚的影響。在臨床實踐中，不可能所有的干預措施都進行大樣本 RCT，尤其在涉及到較多干預措施時，所有的 RCT 所耗費的人力、物力、財力及精力都是極其驚人的。因此可以利用間接比較的結果預判直接比較的結果，指導開展臨床試驗，將得到的直接比較的結果來驗證間接比較結果的可靠性和真實性[5-6] 。
因此本研究進行一項間接比較 Meta 分析，借助 L-SLD 與 SMLD 和 LN-S 與 SMLD 的直接比較的臨床研究的證據，來間接比較 L-SLD 和 LN-S 治療非小細胞肺癌的有效性和安全性。
1 資料與方法
1.1 納入和排除標準
1.1.1 研究類型
RCT 和隊列研究（CS）。
1.1.2 研究對象
臨床明確診斷為非小細胞肺癌臨床 Ⅰ 期患者（病理學、組織學、細胞學或術中冰凍），術前通過影像學資料，必要時行縱隔鏡或氣管鏡分期，肺癌分期標準采用國際肺癌研究學會（IASLC）公布的第 7 版肺癌 TNM 分期標準，患者的性別、種族、國籍不限。
1.1.3 干預措施
研究組為根治性肺腫瘤切除+非系統性淋巴結清掃（包括肺葉特異性縱隔淋巴結清掃和縱隔淋巴結采樣），對照組為根治性肺癌切除+SMLD。
1.1.4 結局指標
主要指標有總生存期（OS，是指從隨機化開始至因任何原因死亡的時間）和無病生存期（DFS，是指從隨機化開始至疾病復發或因任何原因死亡之間的時間）；次要指標有手術時間、術中失血量、術后并發癥、住院時間、引流量和引流時間、復發率及死亡率等。
1.1.5 排除標準
（1）非英文文獻或重復發表的文獻；（2）無法獲取原文的文獻；（3）小細胞肺癌或合并其他惡性腫瘤；（4）接受了術前放化療；（5）不能提供生存數據或無法計算風險比（HR）及 95% 可信區間（CI）；（6）試驗組或對照組患者少于 20 例。
1.2 檢索策略
通過計算機以文獻檢索和文獻追溯的方法檢索 PubMed、Medline、EMbase、Web of Science 和 the Cochrane Library 數據庫，收集自建庫至 2017 年 3 月公開發表的英文文獻。當有 2 篇及以上文獻報告相同研究結果時，只評估最新、最近的文獻。并補充檢索已納入文獻的參考文獻。采用主題詞結合自由詞的檢索方式進行文獻檢索。檢索詞包括 lung neoplasm、lung tumor、lung tumour、lung carcinoma、lung cancer、bronchogenic carcinoma、non-small cell lung cancer 等。
1.3 文獻篩選、資料提取與偏倚風險評價
由 2 位研究者獨立進行文獻篩選、提取資料，并交叉核對，如遇分歧則討論解決或征求第 3 位研究者的意見。采用自制的資料提取表提取資料，資料提取主要內容包括納入研究的基本信息：（1）第一作者、發表年限和地區；（2）納入研究的基線特征，如兩組病例數、性別比、年齡；（3）干預措施的具體細節；（4）研究所關注的結局指標如 OS、DFS 的 HR，文獻中沒有直接提供生存數據則從 Kaplan-Meier 生存曲線中用 Engauge Dgitizer 4.1 軟件計算提取[7]。缺乏資料通過電話或信件與作者聯系予以補充。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 位評價者按照 Cochrane 手冊 5.1.0 推薦的偏倚風險評估工具對 RCT 進行偏倚風險評價[8]，（1）采用何種隨機方法，方法是否正確；（2）是否進行分配隱藏，方法是否正確；（3）是否采用盲法；（4）結果數據是否完整性；（5）是否選擇性報告研究結果。采用 NOS 量表（Newcastle-Ottawa Scale）評價所納入 RCT 的偏倚風險[9]，具體包括研究對象的選擇、可比性、暴露評價或結果評價等，滿分為 9 分。
1.5 統計學分析
研究的時間-事件結局指標（OS、DFS）采用 HR 為效應指標。如果原始文獻報告了 HR 和 95%CIs，就直接從原文獻報告中提取，如果原始文獻沒有報告則采用 Parmar and Tierney [7]方法從原文中計算并提取。采用 χ2 檢驗分析各研究結果間的異質性（檢驗水準為 α=0.1），并結合 I 2 量判斷異質性的大小。我們定義 0～25% 無異質性，25%～50% 為低度異質性，50%～75% 為中度異質性，75%～100% 為高度異質性。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。臨床異質性采用亞組分析進行處理或只進行描述分析。采用漏斗圖觀察是否存在發表偏倚，同時采用 Egger’s 和 Begg’s 檢驗對發表偏倚進行定量檢測。采用 RevMan 5.3 軟件進行直接 Meta 分析，采用由加拿大藥品和衛生技術局研發的 ITC （Indirect Treatment Comparison ）軟件（http://www.cadth.ca/en/resources/about-this-guide/download-software）進行間接 Meta 分析，P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出 7 374 篇文獻，剔除重復文獻 437 篇，通過閱讀題目、摘要及全文后共納入文獻 18 篇，其中 RCT 4 篇[10-13]，CS 14 篇[14-27]，篩選流程圖及最終結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征與方法學質量評價
納入的 18 個研究中包括 10 714 例患者，其中研究組 3 533 例，對照組 7 181 例。按照 Cochrane 手冊 5.1.0 評估 4 篇 RCT 的偏倚風險，僅 1 個 RCT[13]研究報道了具體的隨機方法，即采用隨機數字表進行隨機分組，其余研究未報道具體的隨機方法。所有研究均未提及分配隱藏和盲法；結果見表 1。納入對照研究的基本特征及的偏倚風險 NOS 量表評分結果見表 2。
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 直接 Meta 分析結果
2.3.1.1 OS
4 個 RCT 和 14 個 CS 可計算 OS 的合并 HR。隨機效應模型 Meta 分析顯示，在 CS 中與 SMLD 組相比，L-SLD 延長了 OS，但差異無統計學意義［HR=0.99，95%CI（0.78，1.25），P=0.92］；見圖 2。但 SMLD 組與 LN-S 組相比，LN-S 組總生存期縮短，差異有統計學意義［HR=1.43，95%CI（1.17，1.75），P=0.000 4］，但在 RCT 中差異無統計學意義［HR=1.20，95%CI（0.82，1.75），P=0.35］；見圖 3。L-SLD 組無足夠數量的 RCT 來進行 Meta 分析。
圖2
肺葉特異性淋巴結清掃對比系統性淋巴結清掃的總生存期和無病生存期的 Meta 分析
圖3
淋巴結采樣對比系統性淋巴結清掃的總生存期和無病生存期的 Meta 分析
圖4
CS 和 RCT 中非系統性淋巴結清掃與系統性淋巴結清掃局部復發率的 Meta 分析
圖5
CS 和 RCT 中非系統性淋巴結清掃與系統性淋巴結清掃遠處轉移率的 Meta 分析
圖6
CS 和 RCT 中非系統性淋巴結清掃與系統性淋巴結清掃術后并發癥的 Meta 分析
2.3.1.2 DFS
2 個 RCT 和 6 個 CS 可提取 DFS 的 HR 數據。在 CS 中， 與 SMLD 組相比，LN-S 組復發風險增加了 25%，但差異無統計學意義［HR=1.25，95%CI（0.96，1.62），P=0.10］；見圖 3。這與 L-SLD 組有相同的趨勢［HR=1.15，95%CI（0.92，1.43），P=0.23］，差異亦無統計學意義；見圖 2。納入的 RCT 數量過少未進行 Meta 分析。
2.3.1.3 局部復發率
4 個 CS 和 3 個 RCT 報告了局部復發率，固定效應模型 Meta 分析結果顯示非系統性淋巴結清掃與 SMLD 的局部復發率差異無統計學意義［CS：HR=0.86，95%CI（0.58，1.26），P=0.43；RCT：HR=1.32，95%CI（0.83，2.10），P=0.24］；見圖 4。
2.3.1.4 遠處轉移率
4 個 CS 和 3 個 RCT 報告了遠處轉移情況，隨機效應模型 Meta 分析結果顯示非系統性淋巴結清掃與 SMLD 的遠處轉移率差異無統計學意義［CS：HR=1.31，95%CI（0.71，2.39），P=0.39；RCT：HR=1.22，95%CI（0.96，1.54），P=0.10］；見圖 5。
2.3.1.5 術后并發癥
5 個 CS 和 3 個 RCT 報告了手術相關并發癥及其類型，非系統性淋巴結清掃與 SMLD 術后并發癥差異無統計學意義［CS ：OR=0.79，95%CI（0.58，1.09），P=0.15；RCT：OR=0.36，95%CI（0.09，1.45），P=0.15］；見圖 6。
2.3.2 間接 Meta 分析結果
2.3.2.1 OS
間接 Meta 分析顯示：L-SLD 組相比 LN-S 組死亡風險減少了 31%［HR=0.69，95%CI（0.51，0.95），P=0.46］，但差異無統計學意義。
2.3.2.2 DFS
間接 Meta 分析顯示：L-SLD 組相比 LN-S 組其復發風險減少了 35%，但差異無統計學意義［HR=0.65，95%CI（0.65，1.30），P=0.72］。
2.4 發表偏倚分析
用 Egger 回歸法評價納入的 18 篇文獻的發表偏倚，OS 檢驗結果顯示，不存在發表偏倚（Begg’s test：P=0.964；Egger’s test：P=0.282）；DFS 檢驗結果顯示，不存在發表偏倚（Begg’s test：P=0.063；Egger’s test：P=0.098）。
3 討論
一直以來，解剖型肺葉切除加淋巴結清掃一直被認為是非小細胞肺癌的標準術式，淋巴結清掃可以提高肺癌患者的 OS 和 DFS。隨著影像學技術的快速發展以及人們健康意識的不斷提高，早期肺癌，尤其是 GGO 的診斷比率越來越高，并且隨著腔鏡手術的普及以對肺功能保護意識的不斷提高，非小細胞肺癌的手術方式經歷從肺葉切除→肺段切除→肺葉楔形切除的變遷，淋巴結清掃范圍亦經歷了系統性淋巴結清掃→L-SLD/LN-S/前哨淋巴結活檢等變化。現在，L-SLD 和 LN-S 越來越受到國內外醫生的關注。但這兩種術式對非小細胞肺癌患者的生存獲益和安全性尚未開展大規模的 RCT 研究予以證實，因此本研究采用 Meta 分析來比較 L-SLD 和 LN-S 治療非小細胞肺癌的有效性和安全性。
本篇 Meta 分析顯示，在 RCT 中，LN-S組相比 SMLD 組 OS差異無統計學意義［HR=1.20，95%CI（0.82，1.75），P=0.35］。此結果與 2001 年 ACOSOG Z0030 試驗組（American College of Surgery Oncology Z0030 Trial）[11, 28]的報告相似，其對 1 023 例診斷為 T1～2 N0～1 期的非小細胞肺癌患者進行 RCT，發現 LN-S 組與 SMLD 組的術后局部復發率、區域復發率及遠處轉移復發率差異均無統計學意義（P=0.52、0.10、0.76）。對于術中系統性行肺門淋巴結及縱隔淋巴結取樣未發現淋巴結轉移的早期肺癌患者，SMLD 對改善患者生存率差異無統計學意義。但值得注意的是，ACOSOG Z0030 試驗[11]在隨機分組前進行了嚴格地淋巴結分期，包括有創檢查如縱隔鏡、胸腔鏡縱隔淋巴結活檢等，排除了病理 N2 陽性和肺門淋巴結陽性的患者，這就在某種程度上消弱了 SMLD 清除隱匿性陽性 N2 淋巴結的潛在效果。因此在解釋本研究結果時應該明確，通過 PET/CT 等影像學檢查獲得的淋巴結臨床分期與術后病理分期有一定的差異。Darling 等[11]研究發現約 4% 的老年患者術中冰凍顯示淋巴結無瘤侵犯而術后病理證實有淋巴結轉移，20.4%～44.9% 病理證實為 Ⅰ 期 N0 的患者，術后行免疫組化或分子學方法證明存在隱匿性的淋巴結微轉移灶[29-30]。
然而在 CS 中呈現相反結論，本篇 Meta 分析中納入的 CS 顯示，LN-S 增加了術后患者的死亡風險［HR=1.43，95%CI（1.17，1.75），P=0.000 4］，差異有統計學意義。此結論與 Wu 等[12]的一項 RCT 研究結果相似，SMLD 組和 LN-S 組相比，未增加手術并發癥，局部復發率從 4.8% 降低至 2.9%； 5 年生存率從 37.0% 提高至 48.4%（提高 11.4%），中位生存期延長 25 個月（59 個月 vs.34 個月，P=0.000 1）。其中系統淋巴結清掃組Ⅰ期肺癌的 1，3，5，9 年生存率分別為 91.8%，86.9%，81.4% 和 74.2%，縱隔淋巴結采樣組為 88.7%，72.5%，58.5% 和 52.1%，差異具有統計學意義（P=0.014 0）。SMLD 的支持者認為[12, 31-32]，SMLD 獲得的淋巴結數量多，容易發現隱匿性陽性 N2 淋巴結，有利于精確分期而提高生存率。這與 Sugi 等[13，17，22，24，26]的研究結論相近。然而，Wu 等[12]納入患者包括Ⅰ～Ⅲ期的非小細胞肺癌，我們只提取早期患者的數據（Ⅰ～Ⅱ期）進行分析，因此這可能對結果有一定的影響。
本篇 Meta 分析顯示，與 SMLD 相比，L-SLD 能夠降低其死亡風險［HR=0.99，95%CI（0.78，1.25），P=0.92］，但差異無統計學意義。L-SLD 的概念是日本學者 Okada 等在 1998 年首次提出[33]。Watanabe 等[34]闡述了不同肺葉的淋巴引流類型，他們發現Ⅰ期非小細胞肺癌患者所有的 N2 淋巴結轉移幾乎均位于葉特異性縱隔淋巴結區域。納入的 7 篇研究對比了L-SLD 與 SMLD 的 OS 和 DFS，其中 5 篇研究[10, 16, 19, 21, 25]顯示：L-SLD 在早期患者中與 SMLD 相比生存獲益均無明顯差異。然而 2017 年日本的一項大樣本回顧性研究[14]顯示，L-SLD 可降低死亡風險，增加非小細胞肺癌患者術后的 OS，5 年生存率分別為 81.5% 和 75.9%（P<0.001），這與我們的 Meta 分析的 OS 結果有相同趨勢。
隨著對快速康復理念認識的加深，腔鏡手術和微創手術越來越受到醫生們的青睞，這不僅追求手術切口的微創，更追求內部創面的微創。納入的 3 篇研究[10, 20-21]發現 L-SLD 能夠縮短手術時間、減少引流量、減少術中失血量等。納入的 1 篇研究顯示 ACOSOG Z0030 的前期結論[27]顯示 L-SLD 與 LN-S 在術后并發癥（喉返神經損傷、支氣管血管損傷、乳糜胸、術后心房顫動、支氣管殘端瘺等）差異并無統計學意義。納入的 4 篇研究[16, 20-21, 27]認為非系統性淋巴結清掃與系統性淋巴結清掃的 30 d 死亡率、總并發癥發生率差異無統計學意義，這與 Huang 等[35]及本篇 Meta 分析的結論相似。
本篇研究的間接 Meta 分析顯示，相比 LN-S，L-SLD 均可降低死亡風險（31%）和復發風險（35%），其 OS 和 DFS 的間接 Meta 分析結果分別為［HR=0.69，95%CI（0.51，0.95），P=0.46］，［HR=0.65，95%CI（0.65，1.30），P=0.72］，但以上差異均無統計學意義，需要進一步的 RCT 給予證實。
輔助化療仍然是非小細胞肺癌治療過程中的一個重要角色。在納入的研究只有 3 篇研究報道了有淋巴結侵犯者接受了化療[16-17, 24]，2 篇研究[13, 20]只對復發的患者進行了化療，2 篇文獻[23, 25]沒有納入接受術后化療的患者，其余文獻沒有報告輔助化療的具體信息，無法統計接受化療人數。因為精確的術后分期有利于及時而恰當地接受輔助化療，接受輔助化療可能會潛在提高接受非系統性淋巴結清掃患者的生存率。
本篇 Meta 分析亦有一定的局限性：（1）LN-S 和 L-SLD 沒有國際公認的統一規定，各個研究中的描述存在一定的差異。（2）肺葉切除是早期非小細胞肺癌的標準外科術式，然而一些研究中切除方式包括楔型、肺段、肺葉甚至全肺切除[11, 17]，腔鏡與開胸手術可能對術后情況有一定的影響，亦有一些研究并沒有描述手術切除方式[25]，這可能對患者的生存率有潛在的影響。（3）輔助化療可以提高患者的生存率，然而一些研究未對輔助化療情況進行詳細的匯報。（4）間接 Meta 分析更適合于 RCT。本項研究納入的文獻中沒有足夠數量的 RCT 研究。（5）不能排除發表偏倚，另外基于回顧性研究的結果存在不可避免的選擇偏倚，以及直接 Meta 分析和間接 Meta 分析本身存在固有的局限性。
我們的 Meta 分析結果表明：對于分期準確的 Ⅰa 期非小細胞肺癌，L-SLD 與 SMLD 在生存獲益方面差異無統計學意義；但 LN-S 的 OS 短于 SMLD。L-SLD 和 LN-S 可以縮短手術時間，減少術中失血量、引流量等，內部創傷更小，而術后并發癥和死亡率并無顯著差異。相比 LN-S，L-SLD 具有延長 OS 和 DFS 的趨勢，因此推薦對于早期的非小細胞肺癌患者在準確的臨床分期基礎上行 L-SLD。然而，L-SLD 和 LN-S 兩者的預后尚無直接比較的證據支持，仍需要更進一步的前瞻性研究予以驗證。
表1
納入 RCT 的基本特征及質量評價表
表2
納入 CS 的基本特征
據統計，肺癌是我國惡性腫瘤中發病率和死亡率最高的腫瘤之一，其中，非小細胞肺癌是肺癌最常見的類型，其發病率占所有肺癌的 80%[1-2]。外科手術行腫瘤切除加淋巴結清掃仍然是治療肺癌的有效手段之一[3]。但是肺癌的淋巴結清掃方式卻一直存在爭議，沒有統一定論，目前的清掃方式有系統性淋巴結清掃術，根治性淋巴結清掃術，選擇性淋巴結清掃術，肺葉特異性淋巴結清掃術（L-SLD），淋巴結采樣（LN-S）以及前哨淋巴結技術導航切除等[4]。目前，臨床上以系統性縱隔淋巴結清掃術（SMLD）、L-SLD 和 LN-S 最為常用。然而，隨著影像學技術的快速發展以及人們健康意識的不斷提高，早期肺癌，尤其是肺部磨玻璃結節（ground grass opacity，GGO）的診斷比率越來越高，L-SLD 及 LN-S 越來越受到國內外醫生的關注。但這兩種術式對非小細胞肺癌患者的生存獲益和安全性尚未開展大規模的隨機對照試驗（RCT）予以證實。
間接分析在直接比較證據缺乏的情況下通過間接比較的方法獲得處理之間的相對效果，但仍不能用來替代直接比較的結果。間接比較不可避免地受到多種偏倚的影響。在臨床實踐中，不可能所有的干預措施都進行大樣本 RCT，尤其在涉及到較多干預措施時，所有的 RCT 所耗費的人力、物力、財力及精力都是極其驚人的。因此可以利用間接比較的結果預判直接比較的結果，指導開展臨床試驗，將得到的直接比較的結果來驗證間接比較結果的可靠性和真實性[5-6] 。
因此本研究進行一項間接比較 Meta 分析，借助 L-SLD 與 SMLD 和 LN-S 與 SMLD 的直接比較的臨床研究的證據，來間接比較 L-SLD 和 LN-S 治療非小細胞肺癌的有效性和安全性。
1 資料與方法
1.1 納入和排除標準
1.1.1 研究類型
RCT 和隊列研究（CS）。
1.1.2 研究對象
臨床明確診斷為非小細胞肺癌臨床 Ⅰ 期患者（病理學、組織學、細胞學或術中冰凍），術前通過影像學資料，必要時行縱隔鏡或氣管鏡分期，肺癌分期標準采用國際肺癌研究學會（IASLC）公布的第 7 版肺癌 TNM 分期標準，患者的性別、種族、國籍不限。
1.1.3 干預措施
研究組為根治性肺腫瘤切除+非系統性淋巴結清掃（包括肺葉特異性縱隔淋巴結清掃和縱隔淋巴結采樣），對照組為根治性肺癌切除+SMLD。
1.1.4 結局指標
主要指標有總生存期（OS，是指從隨機化開始至因任何原因死亡的時間）和無病生存期（DFS，是指從隨機化開始至疾病復發或因任何原因死亡之間的時間）；次要指標有手術時間、術中失血量、術后并發癥、住院時間、引流量和引流時間、復發率及死亡率等。
1.1.5 排除標準
（1）非英文文獻或重復發表的文獻；（2）無法獲取原文的文獻；（3）小細胞肺癌或合并其他惡性腫瘤；（4）接受了術前放化療；（5）不能提供生存數據或無法計算風險比（HR）及 95% 可信區間（CI）；（6）試驗組或對照組患者少于 20 例。
1.2 檢索策略
通過計算機以文獻檢索和文獻追溯的方法檢索 PubMed、Medline、EMbase、Web of Science 和 the Cochrane Library 數據庫，收集自建庫至 2017 年 3 月公開發表的英文文獻。當有 2 篇及以上文獻報告相同研究結果時，只評估最新、最近的文獻。并補充檢索已納入文獻的參考文獻。采用主題詞結合自由詞的檢索方式進行文獻檢索。檢索詞包括 lung neoplasm、lung tumor、lung tumour、lung carcinoma、lung cancer、bronchogenic carcinoma、non-small cell lung cancer 等。
1.3 文獻篩選、資料提取與偏倚風險評價
由 2 位研究者獨立進行文獻篩選、提取資料，并交叉核對，如遇分歧則討論解決或征求第 3 位研究者的意見。采用自制的資料提取表提取資料，資料提取主要內容包括納入研究的基本信息：（1）第一作者、發表年限和地區；（2）納入研究的基線特征，如兩組病例數、性別比、年齡；（3）干預措施的具體細節；（4）研究所關注的結局指標如 OS、DFS 的 HR，文獻中沒有直接提供生存數據則從 Kaplan-Meier 生存曲線中用 Engauge Dgitizer 4.1 軟件計算提取[7]。缺乏資料通過電話或信件與作者聯系予以補充。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 位評價者按照 Cochrane 手冊 5.1.0 推薦的偏倚風險評估工具對 RCT 進行偏倚風險評價[8]，（1）采用何種隨機方法，方法是否正確；（2）是否進行分配隱藏，方法是否正確；（3）是否采用盲法；（4）結果數據是否完整性；（5）是否選擇性報告研究結果。采用 NOS 量表（Newcastle-Ottawa Scale）評價所納入 RCT 的偏倚風險[9]，具體包括研究對象的選擇、可比性、暴露評價或結果評價等，滿分為 9 分。
1.5 統計學分析
研究的時間-事件結局指標（OS、DFS）采用 HR 為效應指標。如果原始文獻報告了 HR 和 95%CIs，就直接從原文獻報告中提取，如果原始文獻沒有報告則采用 Parmar and Tierney [7]方法從原文中計算并提取。采用 χ2 檢驗分析各研究結果間的異質性（檢驗水準為 α=0.1），并結合 I 2 量判斷異質性的大小。我們定義 0～25% 無異質性，25%～50% 為低度異質性，50%～75% 為中度異質性，75%～100% 為高度異質性。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。臨床異質性采用亞組分析進行處理或只進行描述分析。采用漏斗圖觀察是否存在發表偏倚，同時采用 Egger’s 和 Begg’s 檢驗對發表偏倚進行定量檢測。采用 RevMan 5.3 軟件進行直接 Meta 分析，采用由加拿大藥品和衛生技術局研發的 ITC （Indirect Treatment Comparison ）軟件（http://www.cadth.ca/en/resources/about-this-guide/download-software）進行間接 Meta 分析，P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出 7 374 篇文獻，剔除重復文獻 437 篇，通過閱讀題目、摘要及全文后共納入文獻 18 篇，其中 RCT 4 篇[10-13]，CS 14 篇[14-27]，篩選流程圖及最終結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征與方法學質量評價
納入的 18 個研究中包括 10 714 例患者，其中研究組 3 533 例，對照組 7 181 例。按照 Cochrane 手冊 5.1.0 評估 4 篇 RCT 的偏倚風險，僅 1 個 RCT[13]研究報道了具體的隨機方法，即采用隨機數字表進行隨機分組，其余研究未報道具體的隨機方法。所有研究均未提及分配隱藏和盲法；結果見表 1。納入對照研究的基本特征及的偏倚風險 NOS 量表評分結果見表 2。
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 直接 Meta 分析結果
2.3.1.1 OS
4 個 RCT 和 14 個 CS 可計算 OS 的合并 HR。隨機效應模型 Meta 分析顯示，在 CS 中與 SMLD 組相比，L-SLD 延長了 OS，但差異無統計學意義［HR=0.99，95%CI（0.78，1.25），P=0.92］；見圖 2。但 SMLD 組與 LN-S 組相比，LN-S 組總生存期縮短，差異有統計學意義［HR=1.43，95%CI（1.17，1.75），P=0.000 4］，但在 RCT 中差異無統計學意義［HR=1.20，95%CI（0.82，1.75），P=0.35］；見圖 3。L-SLD 組無足夠數量的 RCT 來進行 Meta 分析。
圖2
肺葉特異性淋巴結清掃對比系統性淋巴結清掃的總生存期和無病生存期的 Meta 分析
圖3
淋巴結采樣對比系統性淋巴結清掃的總生存期和無病生存期的 Meta 分析
圖4
CS 和 RCT 中非系統性淋巴結清掃與系統性淋巴結清掃局部復發率的 Meta 分析
圖5
CS 和 RCT 中非系統性淋巴結清掃與系統性淋巴結清掃遠處轉移率的 Meta 分析
圖6
CS 和 RCT 中非系統性淋巴結清掃與系統性淋巴結清掃術后并發癥的 Meta 分析
2.3.1.2 DFS
2 個 RCT 和 6 個 CS 可提取 DFS 的 HR 數據。在 CS 中， 與 SMLD 組相比，LN-S 組復發風險增加了 25%，但差異無統計學意義［HR=1.25，95%CI（0.96，1.62），P=0.10］；見圖 3。這與 L-SLD 組有相同的趨勢［HR=1.15，95%CI（0.92，1.43），P=0.23］，差異亦無統計學意義；見圖 2。納入的 RCT 數量過少未進行 Meta 分析。
2.3.1.3 局部復發率
4 個 CS 和 3 個 RCT 報告了局部復發率，固定效應模型 Meta 分析結果顯示非系統性淋巴結清掃與 SMLD 的局部復發率差異無統計學意義［CS：HR=0.86，95%CI（0.58，1.26），P=0.43；RCT：HR=1.32，95%CI（0.83，2.10），P=0.24］；見圖 4。
2.3.1.4 遠處轉移率
4 個 CS 和 3 個 RCT 報告了遠處轉移情況，隨機效應模型 Meta 分析結果顯示非系統性淋巴結清掃與 SMLD 的遠處轉移率差異無統計學意義［CS：HR=1.31，95%CI（0.71，2.39），P=0.39；RCT：HR=1.22，95%CI（0.96，1.54），P=0.10］；見圖 5。
2.3.1.5 術后并發癥
5 個 CS 和 3 個 RCT 報告了手術相關并發癥及其類型，非系統性淋巴結清掃與 SMLD 術后并發癥差異無統計學意義［CS ：OR=0.79，95%CI（0.58，1.09），P=0.15；RCT：OR=0.36，95%CI（0.09，1.45），P=0.15］；見圖 6。
2.3.2 間接 Meta 分析結果
2.3.2.1 OS
間接 Meta 分析顯示：L-SLD 組相比 LN-S 組死亡風險減少了 31%［HR=0.69，95%CI（0.51，0.95），P=0.46］，但差異無統計學意義。
2.3.2.2 DFS
間接 Meta 分析顯示：L-SLD 組相比 LN-S 組其復發風險減少了 35%，但差異無統計學意義［HR=0.65，95%CI（0.65，1.30），P=0.72］。
2.4 發表偏倚分析
用 Egger 回歸法評價納入的 18 篇文獻的發表偏倚，OS 檢驗結果顯示，不存在發表偏倚（Begg’s test：P=0.964；Egger’s test：P=0.282）；DFS 檢驗結果顯示，不存在發表偏倚（Begg’s test：P=0.063；Egger’s test：P=0.098）。
3 討論
一直以來，解剖型肺葉切除加淋巴結清掃一直被認為是非小細胞肺癌的標準術式，淋巴結清掃可以提高肺癌患者的 OS 和 DFS。隨著影像學技術的快速發展以及人們健康意識的不斷提高，早期肺癌，尤其是 GGO 的診斷比率越來越高，并且隨著腔鏡手術的普及以對肺功能保護意識的不斷提高，非小細胞肺癌的手術方式經歷從肺葉切除→肺段切除→肺葉楔形切除的變遷，淋巴結清掃范圍亦經歷了系統性淋巴結清掃→L-SLD/LN-S/前哨淋巴結活檢等變化。現在，L-SLD 和 LN-S 越來越受到國內外醫生的關注。但這兩種術式對非小細胞肺癌患者的生存獲益和安全性尚未開展大規模的 RCT 研究予以證實，因此本研究采用 Meta 分析來比較 L-SLD 和 LN-S 治療非小細胞肺癌的有效性和安全性。
本篇 Meta 分析顯示，在 RCT 中，LN-S組相比 SMLD 組 OS差異無統計學意義［HR=1.20，95%CI（0.82，1.75），P=0.35］。此結果與 2001 年 ACOSOG Z0030 試驗組（American College of Surgery Oncology Z0030 Trial）[11, 28]的報告相似，其對 1 023 例診斷為 T1～2 N0～1 期的非小細胞肺癌患者進行 RCT，發現 LN-S 組與 SMLD 組的術后局部復發率、區域復發率及遠處轉移復發率差異均無統計學意義（P=0.52、0.10、0.76）。對于術中系統性行肺門淋巴結及縱隔淋巴結取樣未發現淋巴結轉移的早期肺癌患者，SMLD 對改善患者生存率差異無統計學意義。但值得注意的是，ACOSOG Z0030 試驗[11]在隨機分組前進行了嚴格地淋巴結分期，包括有創檢查如縱隔鏡、胸腔鏡縱隔淋巴結活檢等，排除了病理 N2 陽性和肺門淋巴結陽性的患者，這就在某種程度上消弱了 SMLD 清除隱匿性陽性 N2 淋巴結的潛在效果。因此在解釋本研究結果時應該明確，通過 PET/CT 等影像學檢查獲得的淋巴結臨床分期與術后病理分期有一定的差異。Darling 等[11]研究發現約 4% 的老年患者術中冰凍顯示淋巴結無瘤侵犯而術后病理證實有淋巴結轉移，20.4%～44.9% 病理證實為 Ⅰ 期 N0 的患者，術后行免疫組化或分子學方法證明存在隱匿性的淋巴結微轉移灶[29-30]。
然而在 CS 中呈現相反結論，本篇 Meta 分析中納入的 CS 顯示，LN-S 增加了術后患者的死亡風險［HR=1.43，95%CI（1.17，1.75），P=0.000 4］，差異有統計學意義。此結論與 Wu 等[12]的一項 RCT 研究結果相似，SMLD 組和 LN-S 組相比，未增加手術并發癥，局部復發率從 4.8% 降低至 2.9%； 5 年生存率從 37.0% 提高至 48.4%（提高 11.4%），中位生存期延長 25 個月（59 個月 vs.34 個月，P=0.000 1）。其中系統淋巴結清掃組Ⅰ期肺癌的 1，3，5，9 年生存率分別為 91.8%，86.9%，81.4% 和 74.2%，縱隔淋巴結采樣組為 88.7%，72.5%，58.5% 和 52.1%，差異具有統計學意義（P=0.014 0）。SMLD 的支持者認為[12, 31-32]，SMLD 獲得的淋巴結數量多，容易發現隱匿性陽性 N2 淋巴結，有利于精確分期而提高生存率。這與 Sugi 等[13，17，22，24，26]的研究結論相近。然而，Wu 等[12]納入患者包括Ⅰ～Ⅲ期的非小細胞肺癌，我們只提取早期患者的數據（Ⅰ～Ⅱ期）進行分析，因此這可能對結果有一定的影響。
本篇 Meta 分析顯示，與 SMLD 相比，L-SLD 能夠降低其死亡風險［HR=0.99，95%CI（0.78，1.25），P=0.92］，但差異無統計學意義。L-SLD 的概念是日本學者 Okada 等在 1998 年首次提出[33]。Watanabe 等[34]闡述了不同肺葉的淋巴引流類型，他們發現Ⅰ期非小細胞肺癌患者所有的 N2 淋巴結轉移幾乎均位于葉特異性縱隔淋巴結區域。納入的 7 篇研究對比了L-SLD 與 SMLD 的 OS 和 DFS，其中 5 篇研究[10, 16, 19, 21, 25]顯示：L-SLD 在早期患者中與 SMLD 相比生存獲益均無明顯差異。然而 2017 年日本的一項大樣本回顧性研究[14]顯示，L-SLD 可降低死亡風險，增加非小細胞肺癌患者術后的 OS，5 年生存率分別為 81.5% 和 75.9%（P<0.001），這與我們的 Meta 分析的 OS 結果有相同趨勢。
隨著對快速康復理念認識的加深，腔鏡手術和微創手術越來越受到醫生們的青睞，這不僅追求手術切口的微創，更追求內部創面的微創。納入的 3 篇研究[10, 20-21]發現 L-SLD 能夠縮短手術時間、減少引流量、減少術中失血量等。納入的 1 篇研究顯示 ACOSOG Z0030 的前期結論[27]顯示 L-SLD 與 LN-S 在術后并發癥（喉返神經損傷、支氣管血管損傷、乳糜胸、術后心房顫動、支氣管殘端瘺等）差異并無統計學意義。納入的 4 篇研究[16, 20-21, 27]認為非系統性淋巴結清掃與系統性淋巴結清掃的 30 d 死亡率、總并發癥發生率差異無統計學意義，這與 Huang 等[35]及本篇 Meta 分析的結論相似。
本篇研究的間接 Meta 分析顯示，相比 LN-S，L-SLD 均可降低死亡風險（31%）和復發風險（35%），其 OS 和 DFS 的間接 Meta 分析結果分別為［HR=0.69，95%CI（0.51，0.95），P=0.46］，［HR=0.65，95%CI（0.65，1.30），P=0.72］，但以上差異均無統計學意義，需要進一步的 RCT 給予證實。
輔助化療仍然是非小細胞肺癌治療過程中的一個重要角色。在納入的研究只有 3 篇研究報道了有淋巴結侵犯者接受了化療[16-17, 24]，2 篇研究[13, 20]只對復發的患者進行了化療，2 篇文獻[23, 25]沒有納入接受術后化療的患者，其余文獻沒有報告輔助化療的具體信息，無法統計接受化療人數。因為精確的術后分期有利于及時而恰當地接受輔助化療，接受輔助化療可能會潛在提高接受非系統性淋巴結清掃患者的生存率。
本篇 Meta 分析亦有一定的局限性：（1）LN-S 和 L-SLD 沒有國際公認的統一規定，各個研究中的描述存在一定的差異。（2）肺葉切除是早期非小細胞肺癌的標準外科術式，然而一些研究中切除方式包括楔型、肺段、肺葉甚至全肺切除[11, 17]，腔鏡與開胸手術可能對術后情況有一定的影響，亦有一些研究并沒有描述手術切除方式[25]，這可能對患者的生存率有潛在的影響。（3）輔助化療可以提高患者的生存率，然而一些研究未對輔助化療情況進行詳細的匯報。（4）間接 Meta 分析更適合于 RCT。本項研究納入的文獻中沒有足夠數量的 RCT 研究。（5）不能排除發表偏倚，另外基于回顧性研究的結果存在不可避免的選擇偏倚，以及直接 Meta 分析和間接 Meta 分析本身存在固有的局限性。
我們的 Meta 分析結果表明：對于分期準確的 Ⅰa 期非小細胞肺癌，L-SLD 與 SMLD 在生存獲益方面差異無統計學意義；但 LN-S 的 OS 短于 SMLD。L-SLD 和 LN-S 可以縮短手術時間，減少術中失血量、引流量等，內部創傷更小，而術后并發癥和死亡率并無顯著差異。相比 LN-S，L-SLD 具有延長 OS 和 DFS 的趨勢，因此推薦對于早期的非小細胞肺癌患者在準確的臨床分期基礎上行 L-SLD。然而，L-SLD 和 LN-S 兩者的預后尚無直接比較的證據支持，仍需要更進一步的前瞻性研究予以驗證。
表1
納入 RCT 的基本特征及質量評價表
表2
納入 CS 的基本特征
