引用本文： 王小文, 張誠, 李林峻, 周瑞琴, 黃春, 蔣迎九, 吳慶琛. 右美托咪定對體外循環心臟手術后患者圍術期預后影響的系統評價與 Meta 分析. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2018, 25(4): 325-332. doi: 10.7507/1007-4848.201704027 復制
右美托咪定是一種高選擇性的 α2 腎上腺素受體激動劑，具有鎮痛、抗焦慮、抗炎、抑制中樞交感神經傳導和改善心肌氧供需平衡保護心肌的作用[1-2]。近年來研究表明，圍術期應用右美托咪定對人體多種器官具有有效的保護作用，并可改善心臟術后患者血流動力學穩定和減少術后并發癥的發生。本研究通過 Meta 分析評價右美托咪定對體外循環下心臟手術后患者預后的影響，為臨床應用提供參考。
1 資料與方法
1.1 文獻檢索
系統檢索 PubMed、EBSCO、Web of Science、Cochrane Library、萬方數據庫、中國知網、中國生物醫學文獻數據庫，檢索日期截至 2016 年 12 月。英文檢索詞包括 dexmedetomidine、coronary artery bypass、heart surgery、RCT 等； 中文檢索詞包括右美托咪定、冠狀動脈旁路移植術、冠狀動脈搭橋手術、隨機對照等。語種限定為中文或英文，同時檢索納入研究的參考文獻。
1.2 文獻篩選和評價
納入標準：（1）研究設計：隨機對照試驗（RCT）；（2）研究對象：體外循環下心臟手術患者；（3）干預措施：試驗組藥物為右美托咪定。排除標準：試驗組藥物為右美托咪定聯合其他藥物；研究結果不能提供所需的數據信息；會議、評論類文獻及重復發表的研究。采用 Cochrane 系統評價手冊推薦的 Cochrane 偏倚風險評估工具從隨機方法、分配隱藏、對研究對象和實施者采用盲法、對結果測量實施盲法、結果數據的完整性、選擇性報告偏倚和其他偏倚來源 7 個方面對每篇納入文獻進行質量評價，分別得出低度偏倚、高度偏倚和不清楚的判斷。
1.3 資料提取
由兩位研究者按照納入與排除標準分別閱讀所獲文獻題目和摘要，排除不合格文獻，進一步查找并閱讀文獻的全文。兩位研究者獨立進行文獻資料提取，主要包括題目、作者姓名、發表日期、樣本量大小、給藥方法及治療結局。
1.4 主要評價指標
包括術后譫妄、心房顫動（房顫）發生率、機械通氣拔管時間、認知功能情況、住 ICU 時間、住院時間及低血壓和心動過緩等不良事件發生情況。
1.5 統計學分析
采用 RevMan 5.3 分析軟件進行統計分析，研究效應采用相對危險度（relative risk，RR）及其 95% 可信區間（confidence interval，CI）來表示。應用 Q 檢驗進行異質性檢驗，P>0.05 為無明顯異質性，采用固定效應模型進行分析；P<0.05 為存在異質性，分析其異質性來源，對可能導致異質性的因素進行亞組分析，盡量消除異質性，未找到異質性，則采用隨機效應模型進行分析。采用漏斗圖分析是否存在發表偏倚。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢共 312 篇文獻，通過閱讀標題和摘要，篩選出 37 篇文獻，閱讀全文后最終納入 16 項符合納入標準的隨機對照研究（圖 1），其中國外文獻 7 篇[3-9]，國內文獻 9 篇[10-18]，共 1 432 例患者。納入文獻的基本特征見表 1。
圖1
文獻篩選流程圖
表1
納入文獻的基本特征
2.2 文獻質量評價結果
納入的 16 項 RCT 研究的偏倚風險的總體評價見圖 2。
圖2
文獻質量評價結果
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 術后譫妄
共 8 篇文獻報道了心臟術后譫妄發生率，各研究間異質性偏低（P=0.25，I2=24%），故采用固定效應模型分析。Meta 分析結果顯示，右美托咪定可降體外循環心臟術后譫妄的發生率［RR=0.28，95% CI（0.18，0.44），P<0.000 01］；見圖 3。
圖3
右美托咪定組與對照組術后譫妄發生率比較的 Meta 分析
2.3.2 術后房顫
共 3 篇文獻報道了心臟術后房顫的發生率，各研究間異質性低（P=0.54，I2=0%），故采用固定效應模型分析。Meta 分析結果顯示，右美托咪定可降體外循環心臟術后房顫的發生率［RR=0.65，95% CI（0.44，0.98），P=0.04］；見圖 4。
圖4
右美托咪定組與對照組術后認知功能評分比較的 Meta 分析
2.3.3 術后認知功能
共 2 篇文獻報道了心臟術后認知功能的評分情況，分別采用了簡易智能量表（MMSE）評分和蒙特利爾認知評估量表（MoCA） 評分。各研究間異質性較高（P<0.000 01，I2=94%），故采用隨機效應模型進行分析。Meta 分析結果顯示，右美托咪定的 MoCA 評分顯著高于對照組［RR=0.88，95% CI（0.42，1.35），P=0.000 2］ ，MMSE 評分差異無統計學意義［RR=0.47，95% CI （–0.06，0.99），P =0.08］；見圖 5。
圖5
右美托咪定組與對照組術后認知功能評分比較的 Meta 分析
2.3.4 機械通氣拔管時間
12 篇文獻報道了心臟術后氣管插管拔管時間，各研究間異質性較高（P<0.000 01，I2=90%），故采用隨機效應模型進行分析。Meta 分析結果顯示，右美托咪定可縮短機械通氣的拔管時間［RR=–1.96，95% CI（–2.07，–1.86），P<0.000 01］；見圖 6。
圖6
右美托咪定組與對照組氣管插管拔除時間比較的 Meta 分析
2.3.5 住 ICU 時間
10 篇文獻報道了心臟術后住 ICU 時間，各研究間異質性較高（P<0.000 01，I2=96%），故采用隨機效應模型進行分析。Meta 分析結果顯示，右美托咪定可縮短住 ICU 時間［RR=–0.49，95% CI（–0.74，–0.24），P=0.000 1］；見圖 7。
圖7
右美托咪定組與對照組 ICU 停留時間比較的 Meta 分析
2.3.6 住院時間
6 篇文獻報道了心臟術后住院時間，各研究間異質性較高（P<0.000 01，I2=95%），故采用隨機效應模型進行分析。Meta 分析結果顯示，右美托咪定可縮短住院時間［RR=–1.24，95% CI（–2.26，–0.22），P=0.02］；見圖 8。
圖8
右美托咪定組與對照組住院時間比較的 Meta 分析
2.3.7 不良反應
5 篇文獻報道了右美托咪定應用的不良反應發生率，主要為低血壓和心律失常。低血壓各研究間異質性較高（P=0.02，I2=67%），故采用隨機效應模型進行分析，心動過緩各研究間異質性偏低（P=0.99，I2=0%），故采用固定效應模型分析。Meta 分析結果顯示，右美托咪定的應用對低血壓的發生率無影響［RR=1.84，95% CI（0.89，3.79），P=0.10］；見圖 9。右美托咪定能增加心動過緩不良反應的發生率［RR=3.35，95% CI（1.91，5.90），P<0.000 1］；見圖 10。
圖9
右美托咪定組與對照組低血壓不良反應發生率比較的 Meta 分析
圖10
右美托咪定組與對照組心動過緩不良反應發生率比較的 Meta 分析
3 討論
右美托咪定屬于咪唑類衍生物，是美托咪定的右旋異構體，高選擇性的 α2 腎上腺素受體激動劑，因其鎮靜并不作用于 γ 氨基丁酸（aminobutyric acid，GABA）類系統，鹽酸右美托咪定已被應用于插管和非插管患者術前和術中及其它操作的鎮靜[1, 19]。
目前右美托咪在成人和兒童的臨床應用中逐漸增多，包括 ICU 鎮靜、鎮痛，全身麻醉輔助用藥、術前術中用藥以及圍術期鎮痛治療等諸多領域[20-23]。右美托咪定具有鎮靜、抗焦慮、鎮痛，抑制交感神經反射、減輕心肌缺血和改善血流動力學、降低手術應激反應，減輕腦部的氧化損傷及加速 ICU 鎮靜患者的快速喚醒等作用；且對呼吸中樞無明顯抑制作用，降低而不是增加呼吸暫停-低通氣指數，并且患者的麻醉狀態與自然睡眠非常相似，從而可改善患者麻醉后蘇醒期的復蘇質量，減少惡心嘔吐、躁動和術后寒戰的發生[24-28]。此外，最新研究表明，右美托咪啶與常用麻醉和鎮痛藥物有疊加或協同作用，可以減少這些麻醉和鎮痛藥物的用量，減輕麻醉副作用[23, 29-31]。
近年來研究表明，圍術期應用右美托咪定可改善心臟術后患者血流動力學穩定和減少術后并發癥[32-34]。本研究結果顯示，右美托咪定可降低體外循環心臟術后譫妄、房顫的發生率，改善患者術后認知功能，縮短機械通氣的拔管時間、住 ICU 時間及住院時間。
本研究納入的研究均為 RCT，總體上方法學質量較高，但由于試驗由不同的醫院完成，加之不同國家和地區及手術者在手術技能、操作難以達到一致或標準化，在術中處理和術后治療方面也有一定的差別，且影響心臟術后并發癥及預后的因素是多方面的，因此，在一定程度上可能會影響本研究的論證強度。
右美托咪定是一種高選擇性的 α2 腎上腺素受體激動劑，具有鎮痛、抗焦慮、抗炎、抑制中樞交感神經傳導和改善心肌氧供需平衡保護心肌的作用[1-2]。近年來研究表明，圍術期應用右美托咪定對人體多種器官具有有效的保護作用，并可改善心臟術后患者血流動力學穩定和減少術后并發癥的發生。本研究通過 Meta 分析評價右美托咪定對體外循環下心臟手術后患者預后的影響，為臨床應用提供參考。
1 資料與方法
1.1 文獻檢索
系統檢索 PubMed、EBSCO、Web of Science、Cochrane Library、萬方數據庫、中國知網、中國生物醫學文獻數據庫，檢索日期截至 2016 年 12 月。英文檢索詞包括 dexmedetomidine、coronary artery bypass、heart surgery、RCT 等； 中文檢索詞包括右美托咪定、冠狀動脈旁路移植術、冠狀動脈搭橋手術、隨機對照等。語種限定為中文或英文，同時檢索納入研究的參考文獻。
1.2 文獻篩選和評價
納入標準：（1）研究設計：隨機對照試驗（RCT）；（2）研究對象：體外循環下心臟手術患者；（3）干預措施：試驗組藥物為右美托咪定。排除標準：試驗組藥物為右美托咪定聯合其他藥物；研究結果不能提供所需的數據信息；會議、評論類文獻及重復發表的研究。采用 Cochrane 系統評價手冊推薦的 Cochrane 偏倚風險評估工具從隨機方法、分配隱藏、對研究對象和實施者采用盲法、對結果測量實施盲法、結果數據的完整性、選擇性報告偏倚和其他偏倚來源 7 個方面對每篇納入文獻進行質量評價，分別得出低度偏倚、高度偏倚和不清楚的判斷。
1.3 資料提取
由兩位研究者按照納入與排除標準分別閱讀所獲文獻題目和摘要，排除不合格文獻，進一步查找并閱讀文獻的全文。兩位研究者獨立進行文獻資料提取，主要包括題目、作者姓名、發表日期、樣本量大小、給藥方法及治療結局。
1.4 主要評價指標
包括術后譫妄、心房顫動（房顫）發生率、機械通氣拔管時間、認知功能情況、住 ICU 時間、住院時間及低血壓和心動過緩等不良事件發生情況。
1.5 統計學分析
采用 RevMan 5.3 分析軟件進行統計分析，研究效應采用相對危險度（relative risk，RR）及其 95% 可信區間（confidence interval，CI）來表示。應用 Q 檢驗進行異質性檢驗，P>0.05 為無明顯異質性，采用固定效應模型進行分析；P<0.05 為存在異質性，分析其異質性來源，對可能導致異質性的因素進行亞組分析，盡量消除異質性，未找到異質性，則采用隨機效應模型進行分析。采用漏斗圖分析是否存在發表偏倚。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢共 312 篇文獻，通過閱讀標題和摘要，篩選出 37 篇文獻，閱讀全文后最終納入 16 項符合納入標準的隨機對照研究（圖 1），其中國外文獻 7 篇[3-9]，國內文獻 9 篇[10-18]，共 1 432 例患者。納入文獻的基本特征見表 1。
圖1
文獻篩選流程圖
表1
納入文獻的基本特征
2.2 文獻質量評價結果
納入的 16 項 RCT 研究的偏倚風險的總體評價見圖 2。
圖2
文獻質量評價結果
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 術后譫妄
共 8 篇文獻報道了心臟術后譫妄發生率，各研究間異質性偏低（P=0.25，I2=24%），故采用固定效應模型分析。Meta 分析結果顯示，右美托咪定可降體外循環心臟術后譫妄的發生率［RR=0.28，95% CI（0.18，0.44），P<0.000 01］；見圖 3。
圖3
右美托咪定組與對照組術后譫妄發生率比較的 Meta 分析
2.3.2 術后房顫
共 3 篇文獻報道了心臟術后房顫的發生率，各研究間異質性低（P=0.54，I2=0%），故采用固定效應模型分析。Meta 分析結果顯示，右美托咪定可降體外循環心臟術后房顫的發生率［RR=0.65，95% CI（0.44，0.98），P=0.04］；見圖 4。
圖4
右美托咪定組與對照組術后認知功能評分比較的 Meta 分析
2.3.3 術后認知功能
共 2 篇文獻報道了心臟術后認知功能的評分情況，分別采用了簡易智能量表（MMSE）評分和蒙特利爾認知評估量表（MoCA） 評分。各研究間異質性較高（P<0.000 01，I2=94%），故采用隨機效應模型進行分析。Meta 分析結果顯示，右美托咪定的 MoCA 評分顯著高于對照組［RR=0.88，95% CI（0.42，1.35），P=0.000 2］ ，MMSE 評分差異無統計學意義［RR=0.47，95% CI （–0.06，0.99），P =0.08］；見圖 5。
圖5
右美托咪定組與對照組術后認知功能評分比較的 Meta 分析
2.3.4 機械通氣拔管時間
12 篇文獻報道了心臟術后氣管插管拔管時間，各研究間異質性較高（P<0.000 01，I2=90%），故采用隨機效應模型進行分析。Meta 分析結果顯示，右美托咪定可縮短機械通氣的拔管時間［RR=–1.96，95% CI（–2.07，–1.86），P<0.000 01］；見圖 6。
圖6
右美托咪定組與對照組氣管插管拔除時間比較的 Meta 分析
2.3.5 住 ICU 時間
10 篇文獻報道了心臟術后住 ICU 時間，各研究間異質性較高（P<0.000 01，I2=96%），故采用隨機效應模型進行分析。Meta 分析結果顯示，右美托咪定可縮短住 ICU 時間［RR=–0.49，95% CI（–0.74，–0.24），P=0.000 1］；見圖 7。
圖7
右美托咪定組與對照組 ICU 停留時間比較的 Meta 分析
2.3.6 住院時間
6 篇文獻報道了心臟術后住院時間，各研究間異質性較高（P<0.000 01，I2=95%），故采用隨機效應模型進行分析。Meta 分析結果顯示，右美托咪定可縮短住院時間［RR=–1.24，95% CI（–2.26，–0.22），P=0.02］；見圖 8。
圖8
右美托咪定組與對照組住院時間比較的 Meta 分析
2.3.7 不良反應
5 篇文獻報道了右美托咪定應用的不良反應發生率，主要為低血壓和心律失常。低血壓各研究間異質性較高（P=0.02，I2=67%），故采用隨機效應模型進行分析，心動過緩各研究間異質性偏低（P=0.99，I2=0%），故采用固定效應模型分析。Meta 分析結果顯示，右美托咪定的應用對低血壓的發生率無影響［RR=1.84，95% CI（0.89，3.79），P=0.10］；見圖 9。右美托咪定能增加心動過緩不良反應的發生率［RR=3.35，95% CI（1.91，5.90），P<0.000 1］；見圖 10。
圖9
右美托咪定組與對照組低血壓不良反應發生率比較的 Meta 分析
圖10
右美托咪定組與對照組心動過緩不良反應發生率比較的 Meta 分析
3 討論
右美托咪定屬于咪唑類衍生物，是美托咪定的右旋異構體，高選擇性的 α2 腎上腺素受體激動劑，因其鎮靜并不作用于 γ 氨基丁酸（aminobutyric acid，GABA）類系統，鹽酸右美托咪定已被應用于插管和非插管患者術前和術中及其它操作的鎮靜[1, 19]。
目前右美托咪在成人和兒童的臨床應用中逐漸增多，包括 ICU 鎮靜、鎮痛，全身麻醉輔助用藥、術前術中用藥以及圍術期鎮痛治療等諸多領域[20-23]。右美托咪定具有鎮靜、抗焦慮、鎮痛，抑制交感神經反射、減輕心肌缺血和改善血流動力學、降低手術應激反應，減輕腦部的氧化損傷及加速 ICU 鎮靜患者的快速喚醒等作用；且對呼吸中樞無明顯抑制作用，降低而不是增加呼吸暫停-低通氣指數，并且患者的麻醉狀態與自然睡眠非常相似，從而可改善患者麻醉后蘇醒期的復蘇質量，減少惡心嘔吐、躁動和術后寒戰的發生[24-28]。此外，最新研究表明，右美托咪啶與常用麻醉和鎮痛藥物有疊加或協同作用，可以減少這些麻醉和鎮痛藥物的用量，減輕麻醉副作用[23, 29-31]。
近年來研究表明，圍術期應用右美托咪定可改善心臟術后患者血流動力學穩定和減少術后并發癥[32-34]。本研究結果顯示，右美托咪定可降低體外循環心臟術后譫妄、房顫的發生率，改善患者術后認知功能，縮短機械通氣的拔管時間、住 ICU 時間及住院時間。
本研究納入的研究均為 RCT，總體上方法學質量較高，但由于試驗由不同的醫院完成，加之不同國家和地區及手術者在手術技能、操作難以達到一致或標準化，在術中處理和術后治療方面也有一定的差別，且影響心臟術后并發癥及預后的因素是多方面的，因此，在一定程度上可能會影響本研究的論證強度。
