引用本文: 劉文科, 張林, 張曙光. ⅠA 期非小細胞肺癌患者肺葉切除術及肺葉部分切除術的生存分析. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2017, 24(10): 768-773. doi: 10.7507/1007-4848.201607059 復制
肺癌是世界范圍內男性中發病率和致死率最高的癌癥,女性中肺癌發病率居第三位,死亡率居第二位,僅次于乳腺癌,2012 年,全球有 182 萬新增肺癌患者,156 萬最終死于肺癌,占了因癌癥死亡人數的 19.4%[1]。隨著科技進步,CT、高分辨率 CT(HRCT)以及正電子發射計算機斷層顯像(PET-CT)的普及,臨床上大量發現早期肺癌患者。目前,ⅠA 期非小細胞肺癌主要治療方式是手術治療,肺葉切除術是當前的標準治療術式。但近些年大量研究[2-4]表明Ⅰ期非小細胞肺癌可能通過肺葉部分切除術(包括肺段切除術及楔形切除術)獲得與肺葉切除術近似療效。如果早期非小細胞肺癌患者可以常規給予肺葉部分切除術,可降低創傷、減少并發癥、縮短住院時間、節約治療費用。基于以上原因我們整理既往患者資料,對ⅠA 期非小細胞肺癌患者肺葉切除術與肺葉部分切除術進行生存分析。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
回顧性分析中國醫科大學附屬一院胸外科 2012 年 1 月至 2015 年 6 月 585 例術后診斷為ⅠA 期非小細胞肺癌患者的臨床資料,納入單發、周邊型患者,排除影像檢查提示可能存在多發患者 16 例、非周邊型且無法進行肺葉部分切除患者 52 例及失訪患者 43 例,對其余 474 例患者進行研究,其中男 192 例、女 282 例,平均年齡 60 歲。所有患者術前均行系統檢查,包括血液生化、腫瘤標記物、肺 CT、顱腦 CT、骨發射型計算機斷層掃描(ECT)、腹部 CT 或超聲、肺功能、血氣分析、心電圖、心臟彩超,部分患者術前進行 PET-CT 檢查。肺葉切除術患者 373 例,肺段切除術患者 52 例,肺楔形切除術患者 49 例。行肺葉部分切除術患者主要原因有:肺功能不全、心功能不全、高齡及個人意愿。所有肺葉切除術及肺段切除術患者均行淋巴結系統廓清,所有肺楔形切除術患者行術中淋巴結系統采樣,切緣距腫瘤均≥2 cm,且術中切緣冰凍病理回報均為陰性。患者的腫瘤分期依據國際抗癌聯盟(UICC)分期方式[5]。組織學類型依據世界衛生組織 2009 年分類標準。
1.2 隨訪
建立完整病案和相關資料檔案,術后定期隨訪和進行相應檢查。具體檢查方法包括病史、體檢、血生化和血液腫瘤標志物檢查、影像學檢查和內鏡檢查等,旨在監測疾病復發或治療相關不良反應、評估生活質量等。術后患者隨訪頻率為治療后 2 年內每 3~6 個月隨訪 1 次,2~5 年內每 6 個月隨訪 1 次,5 年后每年隨訪 1 次。隨訪方式包括門診、電話和互聯網。
1.3 統計學分析
使用 SPSS23.0 進行統計學分析。患者性別、年齡、病理類型、腫瘤直徑、手術方式、吸煙、飲酒、生存率、無瘤生存率、復發方式比較使用卡方檢驗。三組不同手術方式患者使用 Kaplan-Meier 方法進行生存分析,包括生存率及無瘤生存率,使用 log-rank 檢驗進行比較。Cox 回歸分析無瘤生存率的影響因素和局部復發風險,置信水平為 95% 可信區間,使用 Kaplan-Meier 方法比較不同術式患者復發風險,用 log-rank 檢驗進行比較。使用 Kaplan-Meier 方法對不同腫瘤直徑患者進行無瘤生存分析,使用 log-rank、Breslow、Tarone-ware 檢驗進行比較。P<0.05 為差異有統計學意義。生存期截至隨訪末期。
2 結果
平均隨訪時間 29.52(3~54)個月,中位時間 32 個月。肺葉切除術、肺段切除術、肺楔形切除術三組患者年齡、病理類型、無瘤生存率、復發方式差異有統計學意義。肺楔形切除術及肺段切除術 70 歲及以上患者比率明顯高于肺葉切除術(P<0.001)。肺楔形切除術患者肺腺癌偏少、肺鱗癌偏多。肺楔形切除術患者無瘤生存率明顯低于肺葉切除術患者和肺段切除術患者(P=0.002)。肺楔形切除術患者局部復發率明顯高于肺葉切除術患者和肺段切除術(P<0.001)。三組患者性別、腫瘤直徑、吸煙、飲酒、生存率差異無統計學意義;見表 1。

肺葉切除術、肺段切除術、肺楔形切除術三組患者總體生存率差異無統計學意義(肺葉切除 vs. 肺段切除,P=0.689;肺葉切除 vs. 楔形切除,P=0.131;肺段切除 vs. 楔形切除,P=0.401);見圖 1。三組患者無瘤生存率比較,肺楔形切除術患者明顯低于肺葉切除術(P<0.001)及肺段切除術患者(P=0.014),肺葉切除術和肺段切除術患者無瘤生存率差異無統計學意義(P=0.789);見圖 2。腫瘤直徑≤19 mm 三種術式患者無瘤生存率比較,肺楔形切除術患者仍低于肺葉切除術(P=0.006)及肺段切除術患者(P=0.065),但楔形切除與肺段切除差異無統計學意義;見圖 3。



除手術方式外,腫瘤直徑也可能是影響無瘤生存率的因素(P=0.078);見表 2。腫瘤直徑 20~<30 mm 患者無瘤生存率明顯低于腫瘤直徑≤19 mm 患者(P=0.026);見圖 4。其余指標對無瘤生存率影響不明顯。排除肺楔形切除術患者,腫瘤直徑 20~<30 mm 的肺葉切除術及肺段切除術患者無瘤生存率也明顯低于腫瘤直徑≤19 mm 的患者(P=0.036);見圖 5。



手術方式為局部復發風險因素,見表 3。肺楔形切除術患者局部復發風險明顯高于肺葉切除術(P<0.001)及肺段切除術患者(P=0.002);見圖 6。


3 討論
1933 年 Graham 等[6]第一次成功完成肺癌肺葉切除術,此后很多年肺葉切除術成為肺癌標準術式,直到 1950 年 Churchill 等[7]開創了肺葉切除術結合系統性淋巴結廓清術,這個術式作為肺癌的標準術式沿用至今。1980 年 Hoffmann 等[8]提出Ⅰ期無轉移跡象的周圍型非小細胞肺癌進行楔形切除術與肺葉切除術相比也可獲得良好生存期。1995 年 Ginsberg 等[9]公布了隨機對照試驗結果,針對 T1N0M0 非小細胞肺癌,肺葉部分切除與肺葉切除相比局部復發率有所提高,但生存期無明顯差異。隨著檢查手段的進步,越來越多的ⅠA 期非小細胞肺癌被臨床發現,患者行肺葉切除術還是肺葉部分切除術成為近年來業內討論熱點。
Dembitzer 等[10]研究認為ⅠA 期非小細胞肺癌患者肺葉切除術、肺段切除術及肺楔形切除術后生存率差異無統計學意義,與本文結果近似。但有研究[11-12]認為腫瘤直徑>20 mm 的ⅠA 期非小細胞肺癌患者肺楔形切除后生存率明顯低于肺葉切除術及肺段切除術患者,腫瘤直徑<20 mm 的生存率與肺葉切除術及肺段切除術患者差異無統計學意義,而本文認為所有ⅠA 期非小細胞肺癌患者三種術式生存率差異無統計學意義,出現這種差異的原因是 Altorki 等[11]、McGuire 等[12]研究隨訪時間超過 10 年,更具有說服力。
Kodama 等[13-14]研究認為ⅠA 期非小細胞肺癌肺段切除術患者對比肺葉切除術患者生存率、無瘤生存率差異無統計學意義。本文也支持此觀點,越來越多研究表明ⅠA 期非小細胞肺癌患者肺段切除術可以獲得與肺葉切除術近似生存率和無瘤生存率,肺段切除術逐漸得到許多胸外科醫生青睞,但肺段切除術技術要求較高,特別是胸腔鏡下肺段切除術,在我國多數基層醫院不易開展。不過有研究認為[15-17]肺段切除術患者生存率低于肺葉切除術患者,這個結果與當前多數研究結果不符,原因是這三篇文章樣本來源于 SEER 數據庫,而 SEER 數據庫多數病例沒有給出肺葉部分切除原因,也就是說肺葉部分切除可能是因為早期,也可以是因為姑息切除取病理,同時 SEER 數據庫數據來源于不同級別醫院,存在醫生水平及技術條件差距,不能排除因技術差距導致的預后不同,所以我們認為這個觀點不可靠。
McGuire 等[12]研究認為腫瘤直徑<20 mm 的ⅠA 期非小細胞肺癌肺楔形切除術患者術后生存率和無瘤生存率對比肺葉切除術患者無明顯差異。但本文結果認為ⅠA 期非小細胞肺癌肺楔形切除術患者術后生存率對比肺葉切除術患者無明顯差異,但無瘤生存率明顯下降,直徑≤19 mm 時肺楔形切除術患者的無瘤生存率仍低于肺葉切除術及肺段切除術患者,肺楔形切除術是術后局部復發危險因素。目前單獨進行肺葉切除術和肺楔形切除術患者生存分析的文獻較少,多數文獻是關于肺葉切除術患者和肺段切除術或肺部分切除術患者的生存分析,研究肺部分切除術文獻多數把肺段切除術和肺楔形切除術的數據整合為一體參與討論。肺楔形切除術與肺葉切除及肺段切除術過程不同,大多術者需要留意保護肺門血管,淋巴結清掃特別是肺門淋巴結清掃不徹底,相當一部分是淋巴結系統采樣,同時由于切除范圍有限,存在腫瘤切除不徹底的可能性。我們認為選擇肺楔形切除術需要謹慎考慮。我院僅給予因高齡、心肺功能不全等因素無法接受肺葉切除術及肺段切除術患者行此類手術。
Carr 等[18]研究認為ⅠA 期非小細胞肺癌腫瘤直徑≥20 mm 患者與≤19 mm 患者比較無瘤生存率差異無統計學意義,這篇文獻僅包含肺葉切除術和肺段切除術患者。本文與其觀點不同。本文不但單獨統計了肺葉切除術和肺段切除術患者,還統計了肺楔形切除患者,結果表明ⅠA 期非小細胞肺癌無論是否包含肺楔形切除術患者,腫瘤直徑≥20 mm 的無瘤生存率均明顯低于腫瘤直徑≤19 mm 患者。腫瘤直徑大意味著腫瘤分期靠后,轉移風險提高,同時手術根治性切除概率下降,特別是肺葉楔形切除術、切除不徹底風險較大,局部復發風險偏高。目前較多數文獻認為直徑<20 mm 的ⅠA 期非小細胞肺癌患者更適合行肺部分切除術,本文與多數觀點一致。
研究局限性:本文為回顧性分析,手術方式為被動選擇,沒有涉及患者肺功能變化、腫瘤侵襲方式及術后并發癥情況,無法進行相關討論。相關結論仍需要大樣本隨機對照試驗。目前美國和日本分別進行多中心大樣本Ⅲ期隨機對照試驗[19-20],結果尚需時日。
結合以上結果及討論,本研究認為ⅠA 期非小細胞肺癌患者行肺段切除術可獲得與肺葉切除術近似生存率及無瘤生存率,特別是腫瘤直徑≤19 mm 患者。肺楔形切除術作為治療肺癌的術式尚需根據患者實際情況及手術目的謹慎選擇。
肺癌是世界范圍內男性中發病率和致死率最高的癌癥,女性中肺癌發病率居第三位,死亡率居第二位,僅次于乳腺癌,2012 年,全球有 182 萬新增肺癌患者,156 萬最終死于肺癌,占了因癌癥死亡人數的 19.4%[1]。隨著科技進步,CT、高分辨率 CT(HRCT)以及正電子發射計算機斷層顯像(PET-CT)的普及,臨床上大量發現早期肺癌患者。目前,ⅠA 期非小細胞肺癌主要治療方式是手術治療,肺葉切除術是當前的標準治療術式。但近些年大量研究[2-4]表明Ⅰ期非小細胞肺癌可能通過肺葉部分切除術(包括肺段切除術及楔形切除術)獲得與肺葉切除術近似療效。如果早期非小細胞肺癌患者可以常規給予肺葉部分切除術,可降低創傷、減少并發癥、縮短住院時間、節約治療費用。基于以上原因我們整理既往患者資料,對ⅠA 期非小細胞肺癌患者肺葉切除術與肺葉部分切除術進行生存分析。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
回顧性分析中國醫科大學附屬一院胸外科 2012 年 1 月至 2015 年 6 月 585 例術后診斷為ⅠA 期非小細胞肺癌患者的臨床資料,納入單發、周邊型患者,排除影像檢查提示可能存在多發患者 16 例、非周邊型且無法進行肺葉部分切除患者 52 例及失訪患者 43 例,對其余 474 例患者進行研究,其中男 192 例、女 282 例,平均年齡 60 歲。所有患者術前均行系統檢查,包括血液生化、腫瘤標記物、肺 CT、顱腦 CT、骨發射型計算機斷層掃描(ECT)、腹部 CT 或超聲、肺功能、血氣分析、心電圖、心臟彩超,部分患者術前進行 PET-CT 檢查。肺葉切除術患者 373 例,肺段切除術患者 52 例,肺楔形切除術患者 49 例。行肺葉部分切除術患者主要原因有:肺功能不全、心功能不全、高齡及個人意愿。所有肺葉切除術及肺段切除術患者均行淋巴結系統廓清,所有肺楔形切除術患者行術中淋巴結系統采樣,切緣距腫瘤均≥2 cm,且術中切緣冰凍病理回報均為陰性。患者的腫瘤分期依據國際抗癌聯盟(UICC)分期方式[5]。組織學類型依據世界衛生組織 2009 年分類標準。
1.2 隨訪
建立完整病案和相關資料檔案,術后定期隨訪和進行相應檢查。具體檢查方法包括病史、體檢、血生化和血液腫瘤標志物檢查、影像學檢查和內鏡檢查等,旨在監測疾病復發或治療相關不良反應、評估生活質量等。術后患者隨訪頻率為治療后 2 年內每 3~6 個月隨訪 1 次,2~5 年內每 6 個月隨訪 1 次,5 年后每年隨訪 1 次。隨訪方式包括門診、電話和互聯網。
1.3 統計學分析
使用 SPSS23.0 進行統計學分析。患者性別、年齡、病理類型、腫瘤直徑、手術方式、吸煙、飲酒、生存率、無瘤生存率、復發方式比較使用卡方檢驗。三組不同手術方式患者使用 Kaplan-Meier 方法進行生存分析,包括生存率及無瘤生存率,使用 log-rank 檢驗進行比較。Cox 回歸分析無瘤生存率的影響因素和局部復發風險,置信水平為 95% 可信區間,使用 Kaplan-Meier 方法比較不同術式患者復發風險,用 log-rank 檢驗進行比較。使用 Kaplan-Meier 方法對不同腫瘤直徑患者進行無瘤生存分析,使用 log-rank、Breslow、Tarone-ware 檢驗進行比較。P<0.05 為差異有統計學意義。生存期截至隨訪末期。
2 結果
平均隨訪時間 29.52(3~54)個月,中位時間 32 個月。肺葉切除術、肺段切除術、肺楔形切除術三組患者年齡、病理類型、無瘤生存率、復發方式差異有統計學意義。肺楔形切除術及肺段切除術 70 歲及以上患者比率明顯高于肺葉切除術(P<0.001)。肺楔形切除術患者肺腺癌偏少、肺鱗癌偏多。肺楔形切除術患者無瘤生存率明顯低于肺葉切除術患者和肺段切除術患者(P=0.002)。肺楔形切除術患者局部復發率明顯高于肺葉切除術患者和肺段切除術(P<0.001)。三組患者性別、腫瘤直徑、吸煙、飲酒、生存率差異無統計學意義;見表 1。

肺葉切除術、肺段切除術、肺楔形切除術三組患者總體生存率差異無統計學意義(肺葉切除 vs. 肺段切除,P=0.689;肺葉切除 vs. 楔形切除,P=0.131;肺段切除 vs. 楔形切除,P=0.401);見圖 1。三組患者無瘤生存率比較,肺楔形切除術患者明顯低于肺葉切除術(P<0.001)及肺段切除術患者(P=0.014),肺葉切除術和肺段切除術患者無瘤生存率差異無統計學意義(P=0.789);見圖 2。腫瘤直徑≤19 mm 三種術式患者無瘤生存率比較,肺楔形切除術患者仍低于肺葉切除術(P=0.006)及肺段切除術患者(P=0.065),但楔形切除與肺段切除差異無統計學意義;見圖 3。



除手術方式外,腫瘤直徑也可能是影響無瘤生存率的因素(P=0.078);見表 2。腫瘤直徑 20~<30 mm 患者無瘤生存率明顯低于腫瘤直徑≤19 mm 患者(P=0.026);見圖 4。其余指標對無瘤生存率影響不明顯。排除肺楔形切除術患者,腫瘤直徑 20~<30 mm 的肺葉切除術及肺段切除術患者無瘤生存率也明顯低于腫瘤直徑≤19 mm 的患者(P=0.036);見圖 5。



手術方式為局部復發風險因素,見表 3。肺楔形切除術患者局部復發風險明顯高于肺葉切除術(P<0.001)及肺段切除術患者(P=0.002);見圖 6。


3 討論
1933 年 Graham 等[6]第一次成功完成肺癌肺葉切除術,此后很多年肺葉切除術成為肺癌標準術式,直到 1950 年 Churchill 等[7]開創了肺葉切除術結合系統性淋巴結廓清術,這個術式作為肺癌的標準術式沿用至今。1980 年 Hoffmann 等[8]提出Ⅰ期無轉移跡象的周圍型非小細胞肺癌進行楔形切除術與肺葉切除術相比也可獲得良好生存期。1995 年 Ginsberg 等[9]公布了隨機對照試驗結果,針對 T1N0M0 非小細胞肺癌,肺葉部分切除與肺葉切除相比局部復發率有所提高,但生存期無明顯差異。隨著檢查手段的進步,越來越多的ⅠA 期非小細胞肺癌被臨床發現,患者行肺葉切除術還是肺葉部分切除術成為近年來業內討論熱點。
Dembitzer 等[10]研究認為ⅠA 期非小細胞肺癌患者肺葉切除術、肺段切除術及肺楔形切除術后生存率差異無統計學意義,與本文結果近似。但有研究[11-12]認為腫瘤直徑>20 mm 的ⅠA 期非小細胞肺癌患者肺楔形切除后生存率明顯低于肺葉切除術及肺段切除術患者,腫瘤直徑<20 mm 的生存率與肺葉切除術及肺段切除術患者差異無統計學意義,而本文認為所有ⅠA 期非小細胞肺癌患者三種術式生存率差異無統計學意義,出現這種差異的原因是 Altorki 等[11]、McGuire 等[12]研究隨訪時間超過 10 年,更具有說服力。
Kodama 等[13-14]研究認為ⅠA 期非小細胞肺癌肺段切除術患者對比肺葉切除術患者生存率、無瘤生存率差異無統計學意義。本文也支持此觀點,越來越多研究表明ⅠA 期非小細胞肺癌患者肺段切除術可以獲得與肺葉切除術近似生存率和無瘤生存率,肺段切除術逐漸得到許多胸外科醫生青睞,但肺段切除術技術要求較高,特別是胸腔鏡下肺段切除術,在我國多數基層醫院不易開展。不過有研究認為[15-17]肺段切除術患者生存率低于肺葉切除術患者,這個結果與當前多數研究結果不符,原因是這三篇文章樣本來源于 SEER 數據庫,而 SEER 數據庫多數病例沒有給出肺葉部分切除原因,也就是說肺葉部分切除可能是因為早期,也可以是因為姑息切除取病理,同時 SEER 數據庫數據來源于不同級別醫院,存在醫生水平及技術條件差距,不能排除因技術差距導致的預后不同,所以我們認為這個觀點不可靠。
McGuire 等[12]研究認為腫瘤直徑<20 mm 的ⅠA 期非小細胞肺癌肺楔形切除術患者術后生存率和無瘤生存率對比肺葉切除術患者無明顯差異。但本文結果認為ⅠA 期非小細胞肺癌肺楔形切除術患者術后生存率對比肺葉切除術患者無明顯差異,但無瘤生存率明顯下降,直徑≤19 mm 時肺楔形切除術患者的無瘤生存率仍低于肺葉切除術及肺段切除術患者,肺楔形切除術是術后局部復發危險因素。目前單獨進行肺葉切除術和肺楔形切除術患者生存分析的文獻較少,多數文獻是關于肺葉切除術患者和肺段切除術或肺部分切除術患者的生存分析,研究肺部分切除術文獻多數把肺段切除術和肺楔形切除術的數據整合為一體參與討論。肺楔形切除術與肺葉切除及肺段切除術過程不同,大多術者需要留意保護肺門血管,淋巴結清掃特別是肺門淋巴結清掃不徹底,相當一部分是淋巴結系統采樣,同時由于切除范圍有限,存在腫瘤切除不徹底的可能性。我們認為選擇肺楔形切除術需要謹慎考慮。我院僅給予因高齡、心肺功能不全等因素無法接受肺葉切除術及肺段切除術患者行此類手術。
Carr 等[18]研究認為ⅠA 期非小細胞肺癌腫瘤直徑≥20 mm 患者與≤19 mm 患者比較無瘤生存率差異無統計學意義,這篇文獻僅包含肺葉切除術和肺段切除術患者。本文與其觀點不同。本文不但單獨統計了肺葉切除術和肺段切除術患者,還統計了肺楔形切除患者,結果表明ⅠA 期非小細胞肺癌無論是否包含肺楔形切除術患者,腫瘤直徑≥20 mm 的無瘤生存率均明顯低于腫瘤直徑≤19 mm 患者。腫瘤直徑大意味著腫瘤分期靠后,轉移風險提高,同時手術根治性切除概率下降,特別是肺葉楔形切除術、切除不徹底風險較大,局部復發風險偏高。目前較多數文獻認為直徑<20 mm 的ⅠA 期非小細胞肺癌患者更適合行肺部分切除術,本文與多數觀點一致。
研究局限性:本文為回顧性分析,手術方式為被動選擇,沒有涉及患者肺功能變化、腫瘤侵襲方式及術后并發癥情況,無法進行相關討論。相關結論仍需要大樣本隨機對照試驗。目前美國和日本分別進行多中心大樣本Ⅲ期隨機對照試驗[19-20],結果尚需時日。
結合以上結果及討論,本研究認為ⅠA 期非小細胞肺癌患者行肺段切除術可獲得與肺葉切除術近似生存率及無瘤生存率,特別是腫瘤直徑≤19 mm 患者。肺楔形切除術作為治療肺癌的術式尚需根據患者實際情況及手術目的謹慎選擇。