心臟機械瓣膜置換術后患者妊娠期抗凝治療方案的選擇是困難且充滿爭議的。現結合國內外文獻報道對育齡婦女人工瓣膜的選擇、妊娠期不同抗凝治療方案、指南以及中國的現狀進行綜述。
引用本文： 程涵, 董力. 育齡婦女心臟機械瓣膜置換術后妊娠期的抗凝治療策略. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2018, 25(1): 83-89. doi: 10.7507/1007-4848.201607016 復制
我國心臟瓣膜病的發病率為 2.34‰～2.72‰，按國內 1990 年第四次人口普查統計的總人口數來推算，已經接受或將行心臟瓣膜置換的患者達 200 余萬，其中機械瓣膜使用比例占 94.8%，女性占 56.7%，且我國瓣膜置換人群平均年齡輕[（48.6±11.2）歲][1]。育齡女性患者隨著術后心功能的改善，其生育愿望常較迫切，但機械瓣膜置換術后妊娠的風險評估及妊娠期間抗凝治療方案的選擇，卻長期困擾著心臟外科醫師。
1 人工瓣膜的選擇
人工心臟瓣膜分為機械瓣膜與生物瓣膜兩類，生物瓣膜置換術后大多患者（巨大左房、心房纖顫、既往有血栓栓塞史等合并血栓形成的高危因素患者除外）僅需服用華法林抗凝治療 3 個月，此后不再抗凝治療[2]。但生物瓣膜耐久性差，預期壽命短，年輕患者易發生鈣化，故不作為首選[3]。與機械瓣膜置換術后患者妊娠期間瓣膜血栓形成對孕婦以及華法林對胎兒構成危害一樣，生物瓣膜置換術后妊娠期間瓣膜衰退同樣會危及孕婦及胎兒。
1.1 妊娠是否會加速生物瓣膜的衰退
傳統觀念認為妊娠會加速生物瓣膜的衰退。但近年多篇文獻報道妊娠不是生物瓣膜衰退的獨立危險因素。Avila 等[4]對 85 例置換人工生物瓣膜的年輕女性進行了一項為期 5 年的前瞻性研究，將其中懷孕的 48 例女性編為 A 組，將未懷孕的 37 例女性編為 B 組。兩組生物瓣膜退化（包括瓣膜狹窄、鈣化及破裂等）的比例分別為 27.1%（A 組）與 29.7%（B 組），其差異無統計學意義（P=0.644）。EI 等[5]對接受人工生物瓣膜置換（主要為 Hancock Ⅱ 豬瓣膜生物瓣）的 85 例育齡女性進行了長達 18 年的隨訪，將其中懷孕的 49 例女性（共妊娠 144 次）編為 P 組，將未懷孕的 36 例女性編為 NP 組。兩組患者生物瓣膜耐久的平均時間為（11.5±7.0）年（P 組）與（13±9）年（NP 組），差異無統計學意義（P=0.18）。因此，上述研究表明妊娠不是生物瓣膜衰退的獨立危險因素。
1.2 再次人工心臟瓣膜置換的手術風險
在中國，94.8% 人工瓣膜置換的患者使用的是人工機械瓣膜，再次人工瓣膜置換的手術例數少。因此，再次手術的并發癥及死亡率也明顯高于首次手術。研究者等[6]報道了第二軍醫大學長海醫院 325 例再次心臟瓣膜手術，其體外循環時間與主動脈阻斷時間均較該院 3 841 例首次心臟瓣膜手術延長。總圍術期在院病死率為 8.6%，也明顯高于同期首次心臟瓣膜手術的 4.6%。
機械瓣膜置換術后妊娠期間瓣膜血栓形成風險增加、華法林對胎兒的致畸作用以及由于抗凝相關并發癥（如出血、血栓形成等）導致妊娠不良結局（如自然流產、死胎、早產等）都是不容忽視的問題。但與人工生物瓣膜相比，機械瓣膜有更加長久的耐久性能，更加優異的血流動力學表現，而且隨著人工瓣膜技術的發展，機械瓣膜血栓形成的風險也明顯降低。育齡患者若選擇生物瓣膜，必然會面臨風險明顯增高的再次瓣膜置換手術，因此，機械瓣膜仍是最佳的選擇[7-8]。
2 風險評估—來自多中心的對照
2.1 與普通人群對照
Sillesen 等[9]根據丹麥全國范圍的 the National Birth Registry，將 1997～2007 年共 107 孕次機械瓣膜置換術后的妊娠結局與隨機選取的同時期 625 孕次普通人群的妊娠結局進行對照及統計分析（表 1）。機械瓣膜置換術后妊娠的自然流產及早產發生率均明顯高于普通人群。
表1
機械瓣膜置換術后患者與普通人群的妊娠結局對照［例（%）］
2.2 與生物瓣膜置換術后人群對照
van Hagen 等[10]根據以歐美國家為主體，多個國家的醫療中心參與的 The Registry of Pregnancy and Cardiac Disease（ROPAC），將 2008～2014 年全部 212 例次機械瓣膜置換術后妊娠結局與 134 例次全部生物瓣膜置換術后妊娠結局對照及統計分析（表 2）。機械瓣膜置換術后妊娠的自然流產與母體血栓發生率均高于生物瓣膜置換術后妊娠。
表2
機械瓣膜置換術后與生物瓣膜置換術后患者的妊娠結局對照［例（%）］
2.3 與非瓣膜置換的心臟病患者人群對照
van Hagen等[10]還根據The Registry of Pregnancy and Cardiac Disease（ROPAC），將2008~2014年全部212例次機械瓣膜置換術后妊娠結局與2 620例次全部非瓣膜置換的心臟病（多為先天性心臟病）患者的妊娠結局進行了比較（表 3）。機械瓣膜置換術后妊娠的自然流產、死胎及母體死亡發生率均高于非瓣膜置換的心臟病患者的妊娠結局。
表3
機械瓣膜置換術后與非瓣膜置換的心臟病患者的妊結局對照［例（%）］
因此，機械瓣膜置換術后患者妊娠，母體及胎兒均面臨較高的風險，應建議機械瓣膜置換術后育齡患者，準備妊娠前應該仔細考慮，慎重決定。
3 機械瓣膜置換術后妊娠期間（至圍產期之前）抗凝治療方案
機械瓣膜置換術后患者妊娠期間（至圍產期之前）的抗凝治療，還沒有理想的、取得一致意見的方案。目前常見的抗凝治療方案主要有 3 種：（1）全程口服華法林抗凝治療；（2）妊娠第一階段使用低分子肝素（皮下注射）或普通肝素（皮下或靜脈注射），其余時間均口服華法林抗凝治療；（3）全程使用低分子肝素（皮下注射）或普通肝素（皮下或靜脈注射）抗凝治療。
3.1 華法林
華法林是人工機械瓣膜置換術后防止瓣膜血栓形成并長期使用的最佳口服抗凝劑。但是華法林分子量低，能通過胎盤屏障，對胎兒造成潛在的危害。包括自然流產、胎兒停止發育、胎兒畸形等。華法林對胎兒的致畸作用表現為骨骺分離、鼻發育不全、視神經萎縮、智力遲鈍，心、肝、脾、胃腸道、頭部等畸形，稱為華法林綜合征，主要發生在妊娠的 6～12 周。
1999 年，Vitale 等[11]對 43 例機械瓣膜置換術后患者的 58 次妊娠（均全程口服華法林抗凝治療），進行了不同劑量華法林的分組研究，當華法林≤5 mg/d，時，胎兒并發癥占 33 例次中的 5 例次（15%）；與之相對的是，當華法林>5 mg/d 時，胎兒并發癥占 25 例次中的 22 例次（88%）。隨后，Cotrufo 等[12]也報道了 52 例機械瓣膜置換術后患者的 71 次妊娠（均全程口服華法林抗凝治療），指出了胎兒不良事件（自然流產、死胎、畸胎）在華法林>5 mg/d 組與華法林<5 mg/d 組的比是 82%vs. 8%。此后，越來越多的文獻報道支持這一觀點，從而逐漸形成了 5 mg/d 這一華法林致畸劑量的界限值。
但華法林致畸的劑量相關性并沒有形成臨床共識。在平衡母體與胎兒兩者的風險與收益情況下，還是將華法林≤5 mg/d 作為建議機械瓣膜置換術后妊娠期間（至圍產期之前）全程口服華法林抗凝的一個重要前提。需要更多的臨床研究來證實華法林致畸是否存在著劑量相關性，并進一步找出更加合適的界限值。而且，由于妊娠期婦女的生理改變，也需要進一步找出更加適合的國際標準化比值（international normalized ratio，INR）目標范圍值。
在妊娠第二階段，是否使用華法林抗凝治療也未達成臨床共識。雖然華法林的致畸作用主要發生在妊娠第一階段，在妊娠第二階段致畸作用是很小的。但是，使用華法林仍有較高風險導致胎兒出血從而引發胎兒的不良結局（自然流產、死胎、中樞神經系統發育異常等）。妊娠期間口服華法林時，INR 最好每周監測一次，INR 的自我監測對這類患者更加適合[13-15]。
3.2 普通肝素或低分子肝素
普通肝素與低分子肝素不易通過胎盤屏障，對胎兒無直接的致畸作用，成為機械瓣膜置換術后患者妊娠期（尤其是妊娠的 6～12 周）替代華法林抗凝的首選藥物。
但以固定劑量給予低分子肝素容易導致致命性的瓣膜血栓形成風險。因為妊娠期間的生理變化也改變了低分子肝素的代謝。在妊娠 3 個月后，隨著孕婦細胞外液容量的增加，藥物的分布容量也要增加[16-17]。腎小球濾過率也要增加。這些改變降低了低分子肝素的峰值水平并增加了藥物的清除率，因此，應至少每周監測抗Ⅹa 因子水平，并據此調整低分子肝素的劑量，從而達到更好的抗凝效果[18]。然而，即使使用新一代機械瓣膜，即使更加謹慎地監測抗Ⅹa 因子水平并據此調整低分子肝素的劑量，仍有瓣膜血栓形成的風險。Yinon 等[19]報道了 23 例機械瓣膜置換術后妊娠期間使用低分子肝素抗凝的研究，1 例（4%）患者因為瓣膜血栓導致死亡，這例患者嚴格的監測抗Ⅹa 因子水平并據此調整低分子肝素的劑量。越來越多的研究懷疑其防止瓣膜血栓形成的效果。Chan 等[20]對三種抗凝方式進行了系統性評價，發現妊娠期間母體血栓形成分別為 3.9%（全程口服華法林組）、9.2%（妊娠前 3 個月使用肝素代替華法林組）、33%（全程使用肝素組）；并且母體死亡率分別為 2%（全程口服華法林組）、4%（妊娠前 3 個月使用肝素代替華法林組）、15%（全程使用肝素組），死亡的主要原因是瓣膜血栓形成。
因此，低分子肝素在機械瓣膜置換術后孕婦中的使用還是有爭議的。仍需要解決的問題包括最佳的抗Ⅹa 因子目標水平，藥物的峰值水平與谷值水平，最佳的給藥頻率（一日兩次或是一日三次），最佳的抗Ⅹa 因子檢測時間等。
皮下注射普通肝素發生瓣膜血栓的風險高，但連續靜脈注射普通肝素容易導致嚴重的感染、骨質疏松和肝素誘導的血小板減少癥。因此，普通肝素與低分子肝素雖然不能通過胎盤屏障，但在防止瓣膜血栓形成方面沒有華法林有效。有文獻[21-22]報道當華法林≤5 mg/d 時，使用華法林與使用肝素或低分子肝素導致的自然流產、胎兒停止發育等不良結局是相似的。
3.3 指南
機械瓣膜置換術后患者妊娠期間的抗凝治療指南主要有歐洲心臟學會（European Society of Cardiology，ESC）指南（2011 年制訂）[23]、美國心臟學院/美國心臟學會（the American College of Cardiology/American Heart Association，AHA/ACC）指南（2014 年制訂）[24]、美國胸科醫師學院（American College of Chest Physicians，ACCP）指南（2012 年制訂）[25]。由于缺乏大樣本的臨床數據支持，且現在的臨床數據主要為回顧性研究，缺乏更具有臨床指導意義的前瞻性研究。因此，目前三大指南仍沒有達成一致意見的抗凝策略。
3.3.1 ESC 指南建議
① 準備懷孕及妊娠期間，抗凝監測應該每周一次，超聲心動圖應該每個月 1 次。② 口服華法林抗凝應該持續到懷孕成功。③ 妊娠期間主要的原則還是應該以防止機械瓣膜血栓形成為主，因為這會對母體與胎兒均造成危害。④ 不建議全程使用普通肝素或低分子肝素，因為這會加大機械瓣膜血栓形成的風險。⑤ 當華法林劑量≤5 mg/d 時，建議全程口服華法林抗凝，因為這種抗凝方式華法林綜合征的發生率比較低（<3%），而對于防止瓣膜血栓的形成最有效。⑥ 當華法林的劑量>5 mg/d，建議在妊娠 6～12 周停止口服華法林，并改為皮下注射（高危患者應該靜脈注射）普通肝素，監測 APTT，使其≥正常值的 2 倍；或皮下注射低分子肝素，每天兩次，并根據體重與抗Ⅹa 因子水平調整用藥劑量，用藥 4～6 h 后抗Ⅹa 因子水平應該維持在 0.8～1.2 U/ml。皮下注射低分子肝素的起始劑量為 1 mg/kg（依諾肝素）或 100 IU/kg（達肝素），每天兩次，這個劑量應該根據懷孕后體重的增加與抗Ⅹa 因子水平來調整。⑦ 不建議使用阿司匹林，因為缺乏臨床數據支持其對孕婦的有效性與安全性。
3.3.2 AHA/ACC 指南建議
① 從妊娠的 13 周開始使用華法林，因為 13 周開始使用華法林對母體是明顯有益的，且僅僅輕微增加了胎兒風險。② 如果華法林的有效劑量≤5 mg/d，建議 6～12 周仍口服華法林抗凝治療。③ 如果華法林的有效劑量>5 mg/d，建議 6～12 周改為皮下注射低分子肝素，每天 2 次，調整藥物劑量使抗Ⅹa 因子水平在用藥 4～6 h 后達到 0.8～1.2 U/ml；或者靜脈注射普通肝素，使 APTT 至少達到正常值的 2 倍。④ 建議從妊娠的 13 周開始使用阿司匹林（75～100 mg/d）。雖然沒有相關的數據支持，但是阿司匹林在非孕婦中使用能夠降低血栓形成的風險，并且從產科的角度看，在 13 周后使用阿司匹林是安全的。
3.3.3 ACCP 指南建議
① 全程皮下注射低分子肝素，每天兩次，根據用藥 4 h 后抗Ⅹa 因子水平調整藥物劑量，使抗Ⅹa 因子水平維持在 0.35～0.70 U/ml。② 全程皮下注射普通肝素，每 12 h 一次，調整藥物劑量使得 APTT 達到正常值的 2 倍。③ 使用低分子肝素或普通肝素，直至妊娠的 13 周改為口服華法林抗凝治療。④ 對于有較高瓣膜血栓形成傾向的患者（老一代人工機械瓣膜置換者、既往有血栓形成病史、二尖瓣置換等），建議全程口服華法林抗凝治療。并建議加用小劑量的阿司匹林（75～100 mg/d）。
我們總結了以上三大指南抗凝策略的差異（表 4）。
表4
三大指南關于機械瓣膜置換術后患者妊娠期間抗凝治療策略的對比
3.4 中國關于機械瓣膜置換術后患者妊娠期間（至圍產期之前）抗凝治療策略的現狀
中國關于機械瓣膜置換術后的抗凝治療曾經采用歐美國家較高的抗凝強度標準（INR 2.0～3.0），但出血并發癥及死亡率較高。此后，中國根據自身人種特點，結合大量的臨床實踐，現在多采用低強度抗凝治療（目標 INR1.5～2.5），并取得了在瓣膜血栓形成與栓塞并發癥未發生明顯變化的基礎上出血并發癥發生率與死亡率大幅度下降的療效[26-27]。十二五課題“瓣膜病術后抗凝個體化和低抗凝標準研究” 隨訪國內 30 012 人年的 111 408 例次 INR 監測，INR 均值 1.82±0.57，國內機械瓣膜置換術后人群的華法林平均劑量僅為 2.85 mg/d[28]。結合華法林有效劑量≤5 mg/d 時，胎兒流失率及畸胎發生率也降低這一觀點，中國關于機械瓣膜置換術后患者妊娠期間（至圍產期之前）的抗凝治療策略采用全程口服華法林治療是合理的。該方法最主要的優點是母體并發癥發生率低，更加能保障母體安全。
表 5 列舉出了在中國知網（CNKI）檢索到的所有報告病例數在 30 例次以上的心臟機械瓣膜置換術后患者妊娠期抗凝治療策略及結局的相關文獻（同一醫院在不同時期發表的相關文獻則采用最近一次文獻報道的相關數據），共有 11 家醫療單位。表 5 反映了我國關于機械瓣膜置換術后患者妊娠期間的抗凝治療現狀：① 妊娠期間的主要抗凝策略以全程口服華法林為主。② 華法林的劑量大多>5 mg/d。③ 母體栓塞、母體出血、母體死亡發生率很低。④ 新生兒畸形例次極少，但這并不等同于全程口服華法林對胎兒的致畸作用很低。因為部分致畸胎兒可能在產前已經丟失。另外，缺乏對新生兒遠期生長發育（比如中樞神經系統發育）的隨訪，這也可能忽略了這一部分的華法林致畸胎兒數。蔣露等[40]對比了機械瓣膜置換術后妊娠期間全程口服華法林（≤5 mg/d）抗凝治療的婦女所生育的 12 例兒童與正常婦女所生育的 24 例兒童，發現兩組兒童在 0～3 歲、4～6 歲、6～12 歲三個年齡階段的體格發育指標及智力發育指標的差異均無統計學意義。但由于樣本量少，需要更多地研究來進一步驗證。⑤ 在中國，該類患者妊娠期間的抗凝策略單一的由心臟外科醫生指導，因此缺乏與普通人群妊娠結局對比。同時，由于極少應用普通肝素/低分子肝素，也缺乏華法林與普通肝素/低分子肝素之間的對比[41]。
表5
中國機械瓣膜置換術后患者妊娠期間（至圍產期之前）抗凝治療現狀
4 機械瓣膜置換術后患者妊娠圍產期抗凝治療策略
4.1 計劃分娩
華法林能通過胎盤屏障，使胎兒呈現抗凝狀態，經陰道分娩有很高的胎兒顱內出血的風險。因此，建議在妊娠 36 周停止使用華法林，改用靜脈注射普通肝素或皮下注射低分子肝素抗凝[42]。
如果計劃行剖宮產（產科評估不適宜經陰道分娩、患者主觀意愿、瓣膜血栓形成的高危患者不宜長時間停用華法林等），何時開始停用華法林仍然存在爭議。McLintock 等[43]建議在計劃分娩前 2～3 周停止使用華法林，改用靜脈注射普通肝素或皮下注射低分子肝素抗凝（圖 1）。
但該方式通常需要患者在分娩前 1～2 周住院待產，住院時間較長。國內的董力[29]（四川大學華西醫院）、古航[38]（第二軍醫大附屬長海醫院）、黃東霞[39]（廣東省高州市人民醫院）等報道圍產期在分娩前 1 d 采用維生素 K1 拮抗華法林的方式，且出血并發癥發生率低（報道均為 0），無栓塞事件發生。因此，該方式最大優點是應用方便，縮短住院時間，且現有文獻報道并發癥發生率低，值得進一步研究與推廣。
4.2 非計劃分娩
如果患者因產科情況需急診行剖宮產者，可以靜脈緩慢注射維生素 K1 快速終止華法林的作用，使凝血狀態達到可以手術的水平[45]。術中若有異常出血，可酌情使用新鮮血漿或凝血酶原復合物[29]。
華法林不排入乳汁，因此，產后可以正常母乳喂養。
5 總結
（1）全程口服華法林是我國最常用的機械瓣膜置換術后患者妊娠期抗凝策略，該方法最主要的優點是母體并發癥發生率低，更加能保障孕婦安全。（2）華法林對胎兒不良事件的影響與劑量相關，我國人群平均華法林劑量僅 2.85 mg/d，對胎兒不良影響小。所以，全程使用小劑量華法林是適合我國機械瓣膜置換術后人群妊娠期的抗凝策略，該方法充分平衡了胎兒與母體的風險與收益。（3）圍產期維生素 K1 拮抗的方式最大優點是應用方便，縮短住院時間，且現有文獻報道并發癥發生率低，值得進一步研究與推廣。
我國心臟瓣膜病的發病率為 2.34‰～2.72‰，按國內 1990 年第四次人口普查統計的總人口數來推算，已經接受或將行心臟瓣膜置換的患者達 200 余萬，其中機械瓣膜使用比例占 94.8%，女性占 56.7%，且我國瓣膜置換人群平均年齡輕[（48.6±11.2）歲][1]。育齡女性患者隨著術后心功能的改善，其生育愿望常較迫切，但機械瓣膜置換術后妊娠的風險評估及妊娠期間抗凝治療方案的選擇，卻長期困擾著心臟外科醫師。
1 人工瓣膜的選擇
人工心臟瓣膜分為機械瓣膜與生物瓣膜兩類，生物瓣膜置換術后大多患者（巨大左房、心房纖顫、既往有血栓栓塞史等合并血栓形成的高危因素患者除外）僅需服用華法林抗凝治療 3 個月，此后不再抗凝治療[2]。但生物瓣膜耐久性差，預期壽命短，年輕患者易發生鈣化，故不作為首選[3]。與機械瓣膜置換術后患者妊娠期間瓣膜血栓形成對孕婦以及華法林對胎兒構成危害一樣，生物瓣膜置換術后妊娠期間瓣膜衰退同樣會危及孕婦及胎兒。
1.1 妊娠是否會加速生物瓣膜的衰退
傳統觀念認為妊娠會加速生物瓣膜的衰退。但近年多篇文獻報道妊娠不是生物瓣膜衰退的獨立危險因素。Avila 等[4]對 85 例置換人工生物瓣膜的年輕女性進行了一項為期 5 年的前瞻性研究，將其中懷孕的 48 例女性編為 A 組，將未懷孕的 37 例女性編為 B 組。兩組生物瓣膜退化（包括瓣膜狹窄、鈣化及破裂等）的比例分別為 27.1%（A 組）與 29.7%（B 組），其差異無統計學意義（P=0.644）。EI 等[5]對接受人工生物瓣膜置換（主要為 Hancock Ⅱ 豬瓣膜生物瓣）的 85 例育齡女性進行了長達 18 年的隨訪，將其中懷孕的 49 例女性（共妊娠 144 次）編為 P 組，將未懷孕的 36 例女性編為 NP 組。兩組患者生物瓣膜耐久的平均時間為（11.5±7.0）年（P 組）與（13±9）年（NP 組），差異無統計學意義（P=0.18）。因此，上述研究表明妊娠不是生物瓣膜衰退的獨立危險因素。
1.2 再次人工心臟瓣膜置換的手術風險
在中國，94.8% 人工瓣膜置換的患者使用的是人工機械瓣膜，再次人工瓣膜置換的手術例數少。因此，再次手術的并發癥及死亡率也明顯高于首次手術。研究者等[6]報道了第二軍醫大學長海醫院 325 例再次心臟瓣膜手術，其體外循環時間與主動脈阻斷時間均較該院 3 841 例首次心臟瓣膜手術延長。總圍術期在院病死率為 8.6%，也明顯高于同期首次心臟瓣膜手術的 4.6%。
機械瓣膜置換術后妊娠期間瓣膜血栓形成風險增加、華法林對胎兒的致畸作用以及由于抗凝相關并發癥（如出血、血栓形成等）導致妊娠不良結局（如自然流產、死胎、早產等）都是不容忽視的問題。但與人工生物瓣膜相比，機械瓣膜有更加長久的耐久性能，更加優異的血流動力學表現，而且隨著人工瓣膜技術的發展，機械瓣膜血栓形成的風險也明顯降低。育齡患者若選擇生物瓣膜，必然會面臨風險明顯增高的再次瓣膜置換手術，因此，機械瓣膜仍是最佳的選擇[7-8]。
2 風險評估—來自多中心的對照
2.1 與普通人群對照
Sillesen 等[9]根據丹麥全國范圍的 the National Birth Registry，將 1997～2007 年共 107 孕次機械瓣膜置換術后的妊娠結局與隨機選取的同時期 625 孕次普通人群的妊娠結局進行對照及統計分析（表 1）。機械瓣膜置換術后妊娠的自然流產及早產發生率均明顯高于普通人群。
表1
機械瓣膜置換術后患者與普通人群的妊娠結局對照［例（%）］
2.2 與生物瓣膜置換術后人群對照
van Hagen 等[10]根據以歐美國家為主體，多個國家的醫療中心參與的 The Registry of Pregnancy and Cardiac Disease（ROPAC），將 2008～2014 年全部 212 例次機械瓣膜置換術后妊娠結局與 134 例次全部生物瓣膜置換術后妊娠結局對照及統計分析（表 2）。機械瓣膜置換術后妊娠的自然流產與母體血栓發生率均高于生物瓣膜置換術后妊娠。
表2
機械瓣膜置換術后與生物瓣膜置換術后患者的妊娠結局對照［例（%）］
2.3 與非瓣膜置換的心臟病患者人群對照
van Hagen等[10]還根據The Registry of Pregnancy and Cardiac Disease（ROPAC），將2008~2014年全部212例次機械瓣膜置換術后妊娠結局與2 620例次全部非瓣膜置換的心臟病（多為先天性心臟病）患者的妊娠結局進行了比較（表 3）。機械瓣膜置換術后妊娠的自然流產、死胎及母體死亡發生率均高于非瓣膜置換的心臟病患者的妊娠結局。
表3
機械瓣膜置換術后與非瓣膜置換的心臟病患者的妊結局對照［例（%）］
因此，機械瓣膜置換術后患者妊娠，母體及胎兒均面臨較高的風險，應建議機械瓣膜置換術后育齡患者，準備妊娠前應該仔細考慮，慎重決定。
3 機械瓣膜置換術后妊娠期間（至圍產期之前）抗凝治療方案
機械瓣膜置換術后患者妊娠期間（至圍產期之前）的抗凝治療，還沒有理想的、取得一致意見的方案。目前常見的抗凝治療方案主要有 3 種：（1）全程口服華法林抗凝治療；（2）妊娠第一階段使用低分子肝素（皮下注射）或普通肝素（皮下或靜脈注射），其余時間均口服華法林抗凝治療；（3）全程使用低分子肝素（皮下注射）或普通肝素（皮下或靜脈注射）抗凝治療。
3.1 華法林
華法林是人工機械瓣膜置換術后防止瓣膜血栓形成并長期使用的最佳口服抗凝劑。但是華法林分子量低，能通過胎盤屏障，對胎兒造成潛在的危害。包括自然流產、胎兒停止發育、胎兒畸形等。華法林對胎兒的致畸作用表現為骨骺分離、鼻發育不全、視神經萎縮、智力遲鈍，心、肝、脾、胃腸道、頭部等畸形，稱為華法林綜合征，主要發生在妊娠的 6～12 周。
1999 年，Vitale 等[11]對 43 例機械瓣膜置換術后患者的 58 次妊娠（均全程口服華法林抗凝治療），進行了不同劑量華法林的分組研究，當華法林≤5 mg/d，時，胎兒并發癥占 33 例次中的 5 例次（15%）；與之相對的是，當華法林>5 mg/d 時，胎兒并發癥占 25 例次中的 22 例次（88%）。隨后，Cotrufo 等[12]也報道了 52 例機械瓣膜置換術后患者的 71 次妊娠（均全程口服華法林抗凝治療），指出了胎兒不良事件（自然流產、死胎、畸胎）在華法林>5 mg/d 組與華法林<5 mg/d 組的比是 82%vs. 8%。此后，越來越多的文獻報道支持這一觀點，從而逐漸形成了 5 mg/d 這一華法林致畸劑量的界限值。
但華法林致畸的劑量相關性并沒有形成臨床共識。在平衡母體與胎兒兩者的風險與收益情況下，還是將華法林≤5 mg/d 作為建議機械瓣膜置換術后妊娠期間（至圍產期之前）全程口服華法林抗凝的一個重要前提。需要更多的臨床研究來證實華法林致畸是否存在著劑量相關性，并進一步找出更加合適的界限值。而且，由于妊娠期婦女的生理改變，也需要進一步找出更加適合的國際標準化比值（international normalized ratio，INR）目標范圍值。
在妊娠第二階段，是否使用華法林抗凝治療也未達成臨床共識。雖然華法林的致畸作用主要發生在妊娠第一階段，在妊娠第二階段致畸作用是很小的。但是，使用華法林仍有較高風險導致胎兒出血從而引發胎兒的不良結局（自然流產、死胎、中樞神經系統發育異常等）。妊娠期間口服華法林時，INR 最好每周監測一次，INR 的自我監測對這類患者更加適合[13-15]。
3.2 普通肝素或低分子肝素
普通肝素與低分子肝素不易通過胎盤屏障，對胎兒無直接的致畸作用，成為機械瓣膜置換術后患者妊娠期（尤其是妊娠的 6～12 周）替代華法林抗凝的首選藥物。
但以固定劑量給予低分子肝素容易導致致命性的瓣膜血栓形成風險。因為妊娠期間的生理變化也改變了低分子肝素的代謝。在妊娠 3 個月后，隨著孕婦細胞外液容量的增加，藥物的分布容量也要增加[16-17]。腎小球濾過率也要增加。這些改變降低了低分子肝素的峰值水平并增加了藥物的清除率，因此，應至少每周監測抗Ⅹa 因子水平，并據此調整低分子肝素的劑量，從而達到更好的抗凝效果[18]。然而，即使使用新一代機械瓣膜，即使更加謹慎地監測抗Ⅹa 因子水平并據此調整低分子肝素的劑量，仍有瓣膜血栓形成的風險。Yinon 等[19]報道了 23 例機械瓣膜置換術后妊娠期間使用低分子肝素抗凝的研究，1 例（4%）患者因為瓣膜血栓導致死亡，這例患者嚴格的監測抗Ⅹa 因子水平并據此調整低分子肝素的劑量。越來越多的研究懷疑其防止瓣膜血栓形成的效果。Chan 等[20]對三種抗凝方式進行了系統性評價，發現妊娠期間母體血栓形成分別為 3.9%（全程口服華法林組）、9.2%（妊娠前 3 個月使用肝素代替華法林組）、33%（全程使用肝素組）；并且母體死亡率分別為 2%（全程口服華法林組）、4%（妊娠前 3 個月使用肝素代替華法林組）、15%（全程使用肝素組），死亡的主要原因是瓣膜血栓形成。
因此，低分子肝素在機械瓣膜置換術后孕婦中的使用還是有爭議的。仍需要解決的問題包括最佳的抗Ⅹa 因子目標水平，藥物的峰值水平與谷值水平，最佳的給藥頻率（一日兩次或是一日三次），最佳的抗Ⅹa 因子檢測時間等。
皮下注射普通肝素發生瓣膜血栓的風險高，但連續靜脈注射普通肝素容易導致嚴重的感染、骨質疏松和肝素誘導的血小板減少癥。因此，普通肝素與低分子肝素雖然不能通過胎盤屏障，但在防止瓣膜血栓形成方面沒有華法林有效。有文獻[21-22]報道當華法林≤5 mg/d 時，使用華法林與使用肝素或低分子肝素導致的自然流產、胎兒停止發育等不良結局是相似的。
3.3 指南
機械瓣膜置換術后患者妊娠期間的抗凝治療指南主要有歐洲心臟學會（European Society of Cardiology，ESC）指南（2011 年制訂）[23]、美國心臟學院/美國心臟學會（the American College of Cardiology/American Heart Association，AHA/ACC）指南（2014 年制訂）[24]、美國胸科醫師學院（American College of Chest Physicians，ACCP）指南（2012 年制訂）[25]。由于缺乏大樣本的臨床數據支持，且現在的臨床數據主要為回顧性研究，缺乏更具有臨床指導意義的前瞻性研究。因此，目前三大指南仍沒有達成一致意見的抗凝策略。
3.3.1 ESC 指南建議
① 準備懷孕及妊娠期間，抗凝監測應該每周一次，超聲心動圖應該每個月 1 次。② 口服華法林抗凝應該持續到懷孕成功。③ 妊娠期間主要的原則還是應該以防止機械瓣膜血栓形成為主，因為這會對母體與胎兒均造成危害。④ 不建議全程使用普通肝素或低分子肝素，因為這會加大機械瓣膜血栓形成的風險。⑤ 當華法林劑量≤5 mg/d 時，建議全程口服華法林抗凝，因為這種抗凝方式華法林綜合征的發生率比較低（<3%），而對于防止瓣膜血栓的形成最有效。⑥ 當華法林的劑量>5 mg/d，建議在妊娠 6～12 周停止口服華法林，并改為皮下注射（高危患者應該靜脈注射）普通肝素，監測 APTT，使其≥正常值的 2 倍；或皮下注射低分子肝素，每天兩次，并根據體重與抗Ⅹa 因子水平調整用藥劑量，用藥 4～6 h 后抗Ⅹa 因子水平應該維持在 0.8～1.2 U/ml。皮下注射低分子肝素的起始劑量為 1 mg/kg（依諾肝素）或 100 IU/kg（達肝素），每天兩次，這個劑量應該根據懷孕后體重的增加與抗Ⅹa 因子水平來調整。⑦ 不建議使用阿司匹林，因為缺乏臨床數據支持其對孕婦的有效性與安全性。
3.3.2 AHA/ACC 指南建議
① 從妊娠的 13 周開始使用華法林，因為 13 周開始使用華法林對母體是明顯有益的，且僅僅輕微增加了胎兒風險。② 如果華法林的有效劑量≤5 mg/d，建議 6～12 周仍口服華法林抗凝治療。③ 如果華法林的有效劑量>5 mg/d，建議 6～12 周改為皮下注射低分子肝素，每天 2 次，調整藥物劑量使抗Ⅹa 因子水平在用藥 4～6 h 后達到 0.8～1.2 U/ml；或者靜脈注射普通肝素，使 APTT 至少達到正常值的 2 倍。④ 建議從妊娠的 13 周開始使用阿司匹林（75～100 mg/d）。雖然沒有相關的數據支持，但是阿司匹林在非孕婦中使用能夠降低血栓形成的風險，并且從產科的角度看，在 13 周后使用阿司匹林是安全的。
3.3.3 ACCP 指南建議
① 全程皮下注射低分子肝素，每天兩次，根據用藥 4 h 后抗Ⅹa 因子水平調整藥物劑量，使抗Ⅹa 因子水平維持在 0.35～0.70 U/ml。② 全程皮下注射普通肝素，每 12 h 一次，調整藥物劑量使得 APTT 達到正常值的 2 倍。③ 使用低分子肝素或普通肝素，直至妊娠的 13 周改為口服華法林抗凝治療。④ 對于有較高瓣膜血栓形成傾向的患者（老一代人工機械瓣膜置換者、既往有血栓形成病史、二尖瓣置換等），建議全程口服華法林抗凝治療。并建議加用小劑量的阿司匹林（75～100 mg/d）。
我們總結了以上三大指南抗凝策略的差異（表 4）。
表4
三大指南關于機械瓣膜置換術后患者妊娠期間抗凝治療策略的對比
3.4 中國關于機械瓣膜置換術后患者妊娠期間（至圍產期之前）抗凝治療策略的現狀
中國關于機械瓣膜置換術后的抗凝治療曾經采用歐美國家較高的抗凝強度標準（INR 2.0～3.0），但出血并發癥及死亡率較高。此后，中國根據自身人種特點，結合大量的臨床實踐，現在多采用低強度抗凝治療（目標 INR1.5～2.5），并取得了在瓣膜血栓形成與栓塞并發癥未發生明顯變化的基礎上出血并發癥發生率與死亡率大幅度下降的療效[26-27]。十二五課題“瓣膜病術后抗凝個體化和低抗凝標準研究” 隨訪國內 30 012 人年的 111 408 例次 INR 監測，INR 均值 1.82±0.57，國內機械瓣膜置換術后人群的華法林平均劑量僅為 2.85 mg/d[28]。結合華法林有效劑量≤5 mg/d 時，胎兒流失率及畸胎發生率也降低這一觀點，中國關于機械瓣膜置換術后患者妊娠期間（至圍產期之前）的抗凝治療策略采用全程口服華法林治療是合理的。該方法最主要的優點是母體并發癥發生率低，更加能保障母體安全。
表 5 列舉出了在中國知網（CNKI）檢索到的所有報告病例數在 30 例次以上的心臟機械瓣膜置換術后患者妊娠期抗凝治療策略及結局的相關文獻（同一醫院在不同時期發表的相關文獻則采用最近一次文獻報道的相關數據），共有 11 家醫療單位。表 5 反映了我國關于機械瓣膜置換術后患者妊娠期間的抗凝治療現狀：① 妊娠期間的主要抗凝策略以全程口服華法林為主。② 華法林的劑量大多>5 mg/d。③ 母體栓塞、母體出血、母體死亡發生率很低。④ 新生兒畸形例次極少，但這并不等同于全程口服華法林對胎兒的致畸作用很低。因為部分致畸胎兒可能在產前已經丟失。另外，缺乏對新生兒遠期生長發育（比如中樞神經系統發育）的隨訪，這也可能忽略了這一部分的華法林致畸胎兒數。蔣露等[40]對比了機械瓣膜置換術后妊娠期間全程口服華法林（≤5 mg/d）抗凝治療的婦女所生育的 12 例兒童與正常婦女所生育的 24 例兒童，發現兩組兒童在 0～3 歲、4～6 歲、6～12 歲三個年齡階段的體格發育指標及智力發育指標的差異均無統計學意義。但由于樣本量少，需要更多地研究來進一步驗證。⑤ 在中國，該類患者妊娠期間的抗凝策略單一的由心臟外科醫生指導，因此缺乏與普通人群妊娠結局對比。同時，由于極少應用普通肝素/低分子肝素，也缺乏華法林與普通肝素/低分子肝素之間的對比[41]。
表5
中國機械瓣膜置換術后患者妊娠期間（至圍產期之前）抗凝治療現狀
4 機械瓣膜置換術后患者妊娠圍產期抗凝治療策略
4.1 計劃分娩
華法林能通過胎盤屏障，使胎兒呈現抗凝狀態，經陰道分娩有很高的胎兒顱內出血的風險。因此，建議在妊娠 36 周停止使用華法林，改用靜脈注射普通肝素或皮下注射低分子肝素抗凝[42]。
如果計劃行剖宮產（產科評估不適宜經陰道分娩、患者主觀意愿、瓣膜血栓形成的高危患者不宜長時間停用華法林等），何時開始停用華法林仍然存在爭議。McLintock 等[43]建議在計劃分娩前 2～3 周停止使用華法林，改用靜脈注射普通肝素或皮下注射低分子肝素抗凝（圖 1）。
但該方式通常需要患者在分娩前 1～2 周住院待產，住院時間較長。國內的董力[29]（四川大學華西醫院）、古航[38]（第二軍醫大附屬長海醫院）、黃東霞[39]（廣東省高州市人民醫院）等報道圍產期在分娩前 1 d 采用維生素 K1 拮抗華法林的方式，且出血并發癥發生率低（報道均為 0），無栓塞事件發生。因此，該方式最大優點是應用方便，縮短住院時間，且現有文獻報道并發癥發生率低，值得進一步研究與推廣。
4.2 非計劃分娩
如果患者因產科情況需急診行剖宮產者，可以靜脈緩慢注射維生素 K1 快速終止華法林的作用，使凝血狀態達到可以手術的水平[45]。術中若有異常出血，可酌情使用新鮮血漿或凝血酶原復合物[29]。
華法林不排入乳汁，因此，產后可以正常母乳喂養。
5 總結
（1）全程口服華法林是我國最常用的機械瓣膜置換術后患者妊娠期抗凝策略，該方法最主要的優點是母體并發癥發生率低，更加能保障孕婦安全。（2）華法林對胎兒不良事件的影響與劑量相關，我國人群平均華法林劑量僅 2.85 mg/d，對胎兒不良影響小。所以，全程使用小劑量華法林是適合我國機械瓣膜置換術后人群妊娠期的抗凝策略，該方法充分平衡了胎兒與母體的風險與收益。（3）圍產期維生素 K1 拮抗的方式最大優點是應用方便，縮短住院時間，且現有文獻報道并發癥發生率低，值得進一步研究與推廣。
