胸腺瘤是侵襲性和持續性的非惡性腫瘤。手術治療是目前廣泛被認可的治療方法，手術指征、長期預后、胸腺瘤術后放療的效果等均不明確。一些回顧性研究指明了一個方向：對于第一階段的胸腺瘤，手術完全切除即可；對于第二階段的胸腺瘤，術后放療還需要更進一步的指示。對于第三階段和第四階段的胸腺瘤，術后放療具有重要的作用。研究表明，50 Gy 劑量的放療適用于微小腫瘤，而更高劑量的放療則適合于較大的腫瘤。隨著放療技術的發展，其應用范圍也逐漸擴大，但對于放療在胸腺瘤治療中到底具有怎樣的作用和地位以及其最佳治療方案是什么，這些問題需要慎重對待。
引用本文： 馬建興, 馮海明, 敬濤, 李斌, 王成, 張建華. 胸腺瘤患者術后輔助放療效果的研究進展. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2017, 24(6): 480-484. doi: 10.7507/1007-4848.201605011 復制
胸腺瘤是起源于胸腺上皮細胞腫瘤。盡管整體數量不多，但它們依然是前縱隔最常見的腫瘤[1]，是具有侵襲性的非惡性腫瘤，以非惡性胸腺上皮細胞和部分淋巴細胞組成。由于它們生長在心臟、大血管等重要結構附近，更為重要的是其臨床發病數量稀少，治療較為困難[2]。據有關報道，少數胸腺瘤患者會出現嚴重的胸痛和上腔靜脈綜合征[3]。重癥肌無力與胸腺瘤密切相關，其在胸腺瘤患者中的發生率也較高，大約為 10%～50% 左右[4]。發病率較為罕見、解剖部位特殊等原因使得胸腺瘤的診斷和治療成為被關注的問題。
1 胸腺瘤術后輔助放療劑量與效果關系的研究
放射治療中的劑量和腫瘤照射的體積問題至關重要，這可能關系到治療的效果，因此必須要認真對待。一些研究者用低劑量的放療治療較大體積的腫瘤，治療效果不佳。部分人認為用 45 Gy 的劑量治療較小的胸腺瘤，用≥50 Gy 的劑量治療較大的腫瘤就足夠。與此不同的是，Harnath 等[5]通過對 27 例行術后放療（中位劑量為 50.8 Gy）的胸腺瘤患者研究發現放療劑量的高低并沒有帶來不同的治療效果。Zhu 等[6]對 175 例胸腺瘤患者進行了回顧性研究，對胸腺瘤患者的術后放療的預測局部控制和存活率的因素進行了評估，發現擴大放射治療的區域并沒有提升對腫瘤局部的控制，局部照射患者的無瘤生存率要高于擴大照射野，但差異沒有統計學意義。Harnath 等[5]的研究表明術后放療僅僅對肉眼可見的粘附于胸膜的胸腺瘤患者有效。對于鏡下侵犯胸膜或心包膜的患者，術后放療并沒有減少疾病的復發。術后放療或許只能防止胸腺瘤區域的復發，但卻不能阻止其胸膜的播散。
2 放療在胸腺瘤治療效果的狀況
雖然在特定分期的胸腺瘤患者中放療起著重要的作用[7]，但放療對胸腺瘤的治療效果如何并沒有得到廣泛的認可。這主要是由于胸腺瘤存在的部位靠近心臟和肺等重要器官[8]，而放療會帶來毒副作用，從而使其弊大于利。3D，4D 以及調強放射療法（intensity modulated radiation therapy，IMRT）則更為先進，可以較為精確地覆蓋病變的組織，從而保護了正常的組織器官[9]。有學者認為疾病本身的原因以及手術治療的原因等都可能會產生與放療相似的毒副作用，因此癥狀的評估和解釋有時并不完全準確。例如對于吞咽困難這一癥狀，可能是放療的副作用，重癥肌無力導致的肌功能紊亂也會產生；對于呼吸困難這一癥狀，可能是放療引起的，同樣也有可能是手術中損傷神經導致。有研究者對部分Ⅲ期胸腺瘤患者單純手術全切治療，另一部分手術加放療（應用三維適形放射治療）結果發現后者提高了患者 5 年總生存率（OS），且差異有統計學意義。不僅如此，他們還發現在接受常規放療組中的復發數量比接受 3D/IMRT 組的多。術后放療組的復發數量同樣較多，不過這可能是選擇的治療對象本身就是易于復發的患者[10]。
在胸腺瘤的放療過程中，對正常組織的保護至關重要，這對放療技術提出了一個要求。D'Andrea 等[11]對新的放療技術如 IMRT、圖像引導放射治療（image-guided radiation therapy，IGRT）作了深入了解，他們對 1 例稀有胸腺瘤患者的研究發現經過放射治療 5 年后患者胸部變厚的軟組織逐漸消散，7 年后腫瘤團塊完全消失；經過 IMRT/IGRT 治療的效果理想，患者無復發。
3 胸腺瘤術后輔助放療效果的臨床研究
Lim 等[12]做了一項研究，他們的研究對象為 2000～2010 年間經過篩選的 529 例胸腺瘤患者，年齡 57（18～86）歲。其中有 345 例患者接受了術后輔助放療。結果顯示在接受術后輔助放療組中患者的 OS（P=0.018，0.008）和疾病相關存活率（disease-specific survival，DSS）（P=0.007，0.008）較高；在未行輔助放療的患者中 OS 的 HR（hazard ratio）為 1.98，95%CI（confidence interval）為 1.27～3.09；DSS 的 HR 為 2.64，95% CI 為 1.32～5.29）。術后輔助放療對Ⅲ期和Ⅳ期胸腺瘤治療效果較明顯，能顯著提高患者的 OS（P=0.049，0.012）以及Ⅲ期患者的 DFS（P=0.005）。
Omasa 等[13]對 1 265 例胸腺腫瘤患者的治療狀況進行研究，其中有 1 110 例胸腺瘤患者（87.7%），Ⅱ期患者為 895 例，Ⅲ期患者為 370 例。其中有 403 例接受了術后放射治療。研究結果顯示對于Ⅱ、Ⅲ期的胸腺瘤患者術后放療并沒有提高無病生存率（disease free survival，DFS）或 OS（P=0.350）；術后輔助放療對Ⅱ、Ⅲ期胸腺瘤患者治療效果的提高無明顯的作用。
Yan 等[14]對 175 例患者（1996～2013年）進行回顧性分析，他們通過分析 DFS 和 OS 來對比單純手術切除和手術加術后輔助放療的治療效果。結果顯示 88 例患者中有 22 例是Ⅱ期，18 例為Ⅲ期。輔助放療對于Ⅱ期、Ⅲ期患者效果不佳，并不能提高患者的 DFS（P=0.95）和 OS（P=0.63）；對于切緣陽性的患者手術加術后放療組的 OS 較單純手術組高（P=0.006）。關于胸腺瘤術后輔助放療的研究基本上都是回顧性的研究，見表 1。
表1
胸腺瘤患者術后輔助放療相關臨床研究
4 胸腺瘤術后輔助放療效果有關爭論
目前的研究對于胸腺瘤術后輔助放療的相關爭論主要有這幾個方面：（1）胸腺瘤全切除的患者是否適合做術后輔助放射治療；（2）術后輔助放射治療是否可以提高患者生存率以及降低患者的復發率；（3）在疾病的控制上，術后輔助放療是否可以改善患者局部和區域的預后情況包括 OS 和復發率等。
有研究表明術后放療對胸腺瘤的治療效果不佳，它并不能改善患者的 DSS、OS 以及對腫瘤的局部控制情況不良，在胸腺瘤手術全切的患者的研究中這種結果尤為明顯[22-23]。這或許是因為對術后放療患者在選擇上具有一定的特殊性，但是應該認真思考這個研究結果。Yirmibe?o?lu Erkal 等[24]的研究結果提示術后放射治療適合于那些接受了不完全切除的胸腺上皮腫瘤的患者，而對于全切除的患者是否適合仍然不明確。Kondo[25]則表示Ⅲ、Ⅳ期全切除的胸腺瘤患者，術后放療效果是明確的，術后放射治療可以提高他們的生存率。
以前有學者對 495 例男性患者和 590 例女性患者的研究顯示對于Ⅲ～Ⅳ期胸腺瘤患者手術治療組 5 年存活率為 100%，手術加放療組為 93.4%；10 年存活率上手術組為 95%，手術加放療組為 77.9%；對于Ⅱ～Ⅲ期的胸腺瘤患者的復發率在單純手術治療組與手術加放療組并無差異。鑒于術后輔助放療對于Ⅲ期胸腺瘤患者的治療效果不明確。2013 年 Fan 等[15]對 65 例接受過手術全切的Ⅲ期胸腺瘤患者進行了回顧性分析，其中有 53 例患者術后行輔助放療，其余 12 例患者僅接受單純手術治療，在接受輔助放療的患者中有 28 例患者行三維適形 RT（three-dimensional conformal RT，3D-CRT），23 例患者行傳統放射治療，放射劑量區間為 28～60 Gy（中位劑量為 56 Gy）。結果顯示手術加放療組的 5 年和 10 年生存率分別為 91.7% 和 71.6%；單純手術治療組 5 年和 10 年生存率分別為 81.5% 和 65.2%（P=0.500）；相對于單純手術治療組，手術加放療組的局部復發率更低（3.8% vs. 16.7%，P=0.09），與此不同的是兩組的區域發率差異無統計學意義（P=0.900）。納入對象數量較多的研究是 Kondo 等[25]的研究，共納入 1 320 例患者，均為行全切除的Ⅲ、Ⅳ期胸腺瘤和胸腺癌患者，結果顯示行術后輔助放療和未行術后輔助放療患者的生存率差異無統計學意義。Forquer 等[26]對 901 例患者的治療進行研究和分析并發現在局部 5 年 OS 上，單純手術治療為 87%，手術加放療組為 81%；5 年區域性 OS，單純手術治療組為 66%，手術加放療組為 76%。有一些試驗提示了術后輔助放療在某些方面的效果不佳以及仍然存在一些問題待研究；見表 2。
表2
研究提示存留的相關問題以及反應出的不良效果
事實上，還并沒有預期性試驗來對比接受術后輔助放射治療和不接受放療的效果，現有的研究基本上都是回顧性研究。目前為止大部分研究均顯示對于Ⅱ、Ⅲ期的胸腺瘤患者進行術后放療和不進行術后放療預后效果基本相同。但正因為如此可能說明術后放療對治療胸腺瘤有作用，因為選擇進行術后放療的患者往往病情較為嚴重，胸腺瘤的特性也較差。當然對于術后放療是否對胸腺瘤的治療有幫助這一具有爭論性的問題，我們還得繼續去研究和探討。
5 討論與展望
當考慮到胸腺瘤的 Masaoka 分期、組織學分類、手術完全切除、術后放療的有效性時，目前的研究結果基本上都具有相似性。對于手術完全切除的早期胸腺瘤患者，術后放療的效果微乎其微甚至有害；對于那些切緣陽性、晚期有組織侵犯、周圍組織中出現腫瘤細胞的胸腺瘤，術后放療可以降低這些風險，具有較好療效。組織學亞型的不同，疾病的臨床進程也不同。在胸腺瘤的治療過程中，由于放療的毒副作用較大，放療能否更加精確、能否避免對正常組織損害等都對放療技術的發展提出了要求。
胸腺瘤的最佳處理方式至今不完全明確，主要可能是由于它本來就少發以及存在的惰性原因。手術是被認可且應用較廣泛的治療方式。很多研究人員通過分析不同分期的胸腺瘤試圖尋找疾病的發展趨勢。他們發現是否存在重癥肌無力以及疾病的分期等都是影響胸腺瘤預后的因素[28-29]。
放療可能會給患者帶來相應的副作用，同樣也能改善患者的生活質量，因此到底放療或者不放療這需要認真去權衡。對于放療可能帶來的毒副作用如放療性肺炎、慢性肺纖維化、食管腫瘤、造血系統腫瘤等都需要詳細向患者說明。
胸腺瘤是起源于胸腺上皮細胞腫瘤。盡管整體數量不多，但它們依然是前縱隔最常見的腫瘤[1]，是具有侵襲性的非惡性腫瘤，以非惡性胸腺上皮細胞和部分淋巴細胞組成。由于它們生長在心臟、大血管等重要結構附近，更為重要的是其臨床發病數量稀少，治療較為困難[2]。據有關報道，少數胸腺瘤患者會出現嚴重的胸痛和上腔靜脈綜合征[3]。重癥肌無力與胸腺瘤密切相關，其在胸腺瘤患者中的發生率也較高，大約為 10%～50% 左右[4]。發病率較為罕見、解剖部位特殊等原因使得胸腺瘤的診斷和治療成為被關注的問題。
1 胸腺瘤術后輔助放療劑量與效果關系的研究
放射治療中的劑量和腫瘤照射的體積問題至關重要，這可能關系到治療的效果，因此必須要認真對待。一些研究者用低劑量的放療治療較大體積的腫瘤，治療效果不佳。部分人認為用 45 Gy 的劑量治療較小的胸腺瘤，用≥50 Gy 的劑量治療較大的腫瘤就足夠。與此不同的是，Harnath 等[5]通過對 27 例行術后放療（中位劑量為 50.8 Gy）的胸腺瘤患者研究發現放療劑量的高低并沒有帶來不同的治療效果。Zhu 等[6]對 175 例胸腺瘤患者進行了回顧性研究，對胸腺瘤患者的術后放療的預測局部控制和存活率的因素進行了評估，發現擴大放射治療的區域并沒有提升對腫瘤局部的控制，局部照射患者的無瘤生存率要高于擴大照射野，但差異沒有統計學意義。Harnath 等[5]的研究表明術后放療僅僅對肉眼可見的粘附于胸膜的胸腺瘤患者有效。對于鏡下侵犯胸膜或心包膜的患者，術后放療并沒有減少疾病的復發。術后放療或許只能防止胸腺瘤區域的復發，但卻不能阻止其胸膜的播散。
2 放療在胸腺瘤治療效果的狀況
雖然在特定分期的胸腺瘤患者中放療起著重要的作用[7]，但放療對胸腺瘤的治療效果如何并沒有得到廣泛的認可。這主要是由于胸腺瘤存在的部位靠近心臟和肺等重要器官[8]，而放療會帶來毒副作用，從而使其弊大于利。3D，4D 以及調強放射療法（intensity modulated radiation therapy，IMRT）則更為先進，可以較為精確地覆蓋病變的組織，從而保護了正常的組織器官[9]。有學者認為疾病本身的原因以及手術治療的原因等都可能會產生與放療相似的毒副作用，因此癥狀的評估和解釋有時并不完全準確。例如對于吞咽困難這一癥狀，可能是放療的副作用，重癥肌無力導致的肌功能紊亂也會產生；對于呼吸困難這一癥狀，可能是放療引起的，同樣也有可能是手術中損傷神經導致。有研究者對部分Ⅲ期胸腺瘤患者單純手術全切治療，另一部分手術加放療（應用三維適形放射治療）結果發現后者提高了患者 5 年總生存率（OS），且差異有統計學意義。不僅如此，他們還發現在接受常規放療組中的復發數量比接受 3D/IMRT 組的多。術后放療組的復發數量同樣較多，不過這可能是選擇的治療對象本身就是易于復發的患者[10]。
在胸腺瘤的放療過程中，對正常組織的保護至關重要，這對放療技術提出了一個要求。D'Andrea 等[11]對新的放療技術如 IMRT、圖像引導放射治療（image-guided radiation therapy，IGRT）作了深入了解，他們對 1 例稀有胸腺瘤患者的研究發現經過放射治療 5 年后患者胸部變厚的軟組織逐漸消散，7 年后腫瘤團塊完全消失；經過 IMRT/IGRT 治療的效果理想，患者無復發。
3 胸腺瘤術后輔助放療效果的臨床研究
Lim 等[12]做了一項研究，他們的研究對象為 2000～2010 年間經過篩選的 529 例胸腺瘤患者，年齡 57（18～86）歲。其中有 345 例患者接受了術后輔助放療。結果顯示在接受術后輔助放療組中患者的 OS（P=0.018，0.008）和疾病相關存活率（disease-specific survival，DSS）（P=0.007，0.008）較高；在未行輔助放療的患者中 OS 的 HR（hazard ratio）為 1.98，95%CI（confidence interval）為 1.27～3.09；DSS 的 HR 為 2.64，95% CI 為 1.32～5.29）。術后輔助放療對Ⅲ期和Ⅳ期胸腺瘤治療效果較明顯，能顯著提高患者的 OS（P=0.049，0.012）以及Ⅲ期患者的 DFS（P=0.005）。
Omasa 等[13]對 1 265 例胸腺腫瘤患者的治療狀況進行研究，其中有 1 110 例胸腺瘤患者（87.7%），Ⅱ期患者為 895 例，Ⅲ期患者為 370 例。其中有 403 例接受了術后放射治療。研究結果顯示對于Ⅱ、Ⅲ期的胸腺瘤患者術后放療并沒有提高無病生存率（disease free survival，DFS）或 OS（P=0.350）；術后輔助放療對Ⅱ、Ⅲ期胸腺瘤患者治療效果的提高無明顯的作用。
Yan 等[14]對 175 例患者（1996～2013年）進行回顧性分析，他們通過分析 DFS 和 OS 來對比單純手術切除和手術加術后輔助放療的治療效果。結果顯示 88 例患者中有 22 例是Ⅱ期，18 例為Ⅲ期。輔助放療對于Ⅱ期、Ⅲ期患者效果不佳，并不能提高患者的 DFS（P=0.95）和 OS（P=0.63）；對于切緣陽性的患者手術加術后放療組的 OS 較單純手術組高（P=0.006）。關于胸腺瘤術后輔助放療的研究基本上都是回顧性的研究，見表 1。
表1
胸腺瘤患者術后輔助放療相關臨床研究
4 胸腺瘤術后輔助放療效果有關爭論
目前的研究對于胸腺瘤術后輔助放療的相關爭論主要有這幾個方面：（1）胸腺瘤全切除的患者是否適合做術后輔助放射治療；（2）術后輔助放射治療是否可以提高患者生存率以及降低患者的復發率；（3）在疾病的控制上，術后輔助放療是否可以改善患者局部和區域的預后情況包括 OS 和復發率等。
有研究表明術后放療對胸腺瘤的治療效果不佳，它并不能改善患者的 DSS、OS 以及對腫瘤的局部控制情況不良，在胸腺瘤手術全切的患者的研究中這種結果尤為明顯[22-23]。這或許是因為對術后放療患者在選擇上具有一定的特殊性，但是應該認真思考這個研究結果。Yirmibe?o?lu Erkal 等[24]的研究結果提示術后放射治療適合于那些接受了不完全切除的胸腺上皮腫瘤的患者，而對于全切除的患者是否適合仍然不明確。Kondo[25]則表示Ⅲ、Ⅳ期全切除的胸腺瘤患者，術后放療效果是明確的，術后放射治療可以提高他們的生存率。
以前有學者對 495 例男性患者和 590 例女性患者的研究顯示對于Ⅲ～Ⅳ期胸腺瘤患者手術治療組 5 年存活率為 100%，手術加放療組為 93.4%；10 年存活率上手術組為 95%，手術加放療組為 77.9%；對于Ⅱ～Ⅲ期的胸腺瘤患者的復發率在單純手術治療組與手術加放療組并無差異。鑒于術后輔助放療對于Ⅲ期胸腺瘤患者的治療效果不明確。2013 年 Fan 等[15]對 65 例接受過手術全切的Ⅲ期胸腺瘤患者進行了回顧性分析，其中有 53 例患者術后行輔助放療，其余 12 例患者僅接受單純手術治療，在接受輔助放療的患者中有 28 例患者行三維適形 RT（three-dimensional conformal RT，3D-CRT），23 例患者行傳統放射治療，放射劑量區間為 28～60 Gy（中位劑量為 56 Gy）。結果顯示手術加放療組的 5 年和 10 年生存率分別為 91.7% 和 71.6%；單純手術治療組 5 年和 10 年生存率分別為 81.5% 和 65.2%（P=0.500）；相對于單純手術治療組，手術加放療組的局部復發率更低（3.8% vs. 16.7%，P=0.09），與此不同的是兩組的區域發率差異無統計學意義（P=0.900）。納入對象數量較多的研究是 Kondo 等[25]的研究，共納入 1 320 例患者，均為行全切除的Ⅲ、Ⅳ期胸腺瘤和胸腺癌患者，結果顯示行術后輔助放療和未行術后輔助放療患者的生存率差異無統計學意義。Forquer 等[26]對 901 例患者的治療進行研究和分析并發現在局部 5 年 OS 上，單純手術治療為 87%，手術加放療組為 81%；5 年區域性 OS，單純手術治療組為 66%，手術加放療組為 76%。有一些試驗提示了術后輔助放療在某些方面的效果不佳以及仍然存在一些問題待研究；見表 2。
表2
研究提示存留的相關問題以及反應出的不良效果
事實上，還并沒有預期性試驗來對比接受術后輔助放射治療和不接受放療的效果，現有的研究基本上都是回顧性研究。目前為止大部分研究均顯示對于Ⅱ、Ⅲ期的胸腺瘤患者進行術后放療和不進行術后放療預后效果基本相同。但正因為如此可能說明術后放療對治療胸腺瘤有作用，因為選擇進行術后放療的患者往往病情較為嚴重，胸腺瘤的特性也較差。當然對于術后放療是否對胸腺瘤的治療有幫助這一具有爭論性的問題，我們還得繼續去研究和探討。
5 討論與展望
當考慮到胸腺瘤的 Masaoka 分期、組織學分類、手術完全切除、術后放療的有效性時，目前的研究結果基本上都具有相似性。對于手術完全切除的早期胸腺瘤患者，術后放療的效果微乎其微甚至有害；對于那些切緣陽性、晚期有組織侵犯、周圍組織中出現腫瘤細胞的胸腺瘤，術后放療可以降低這些風險，具有較好療效。組織學亞型的不同，疾病的臨床進程也不同。在胸腺瘤的治療過程中，由于放療的毒副作用較大，放療能否更加精確、能否避免對正常組織損害等都對放療技術的發展提出了要求。
胸腺瘤的最佳處理方式至今不完全明確，主要可能是由于它本來就少發以及存在的惰性原因。手術是被認可且應用較廣泛的治療方式。很多研究人員通過分析不同分期的胸腺瘤試圖尋找疾病的發展趨勢。他們發現是否存在重癥肌無力以及疾病的分期等都是影響胸腺瘤預后的因素[28-29]。
放療可能會給患者帶來相應的副作用，同樣也能改善患者的生活質量，因此到底放療或者不放療這需要認真去權衡。對于放療可能帶來的毒副作用如放療性肺炎、慢性肺纖維化、食管腫瘤、造血系統腫瘤等都需要詳細向患者說明。
