引用本文： 張真榕, 馮宏響, 郭永慶, 石彬, 宋之乙, 田燕雛, 梁朝陽, 劉德若. 非小細胞肺癌術后多系統轉移與預后的相關性分析. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2016, 23(12): 1123-1127. doi: 10.7507/1007-4848.20160264 復制
腫瘤的局部復發和遠處轉移是非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）治療失敗和死亡的最主要原因[1-2]。研究顯示初診時即已發現遠處轉移的NSCLC患者（Ⅳ期NSCLC）預后與轉移的器官有著一定相關性[3-4]。然而肺癌術后轉移部位、數量及轉移時間與肺癌患者預后之間的相關性研究較少。因而，我們對NSCLC患者行根治性切除術后轉移規律與預后之間的相關性進行了研究。
1 資料與方法
1.1 臨床資料和分組
回顧性分析2005年1月至2011年12月于我院胸外科行根治性肺葉切除的NSCLC患者的臨床資料。入組標準為術后病理分期為pⅠA～ⅢA期NSCLC，且發生遠處轉移的患者。剔除標準：術后病理證實為小細胞肺癌，ⅢB～Ⅳ期NSCLC，術后無復發及轉移，非腫瘤性死亡。所有入組患者術式均為肺葉切除+系統性淋巴結清掃術。術后病理分期按照第7版TNM分期進行。
我們依據不同術后首次發生轉移的時間、轉移器官的多寡將入組患者人為分為兩年以內發生轉移組（group less than 2 years,G2）和兩年或以后發生轉移組（group more than 2 years,G2+），單系統轉移組（group single metastasis，GS）和多系統轉移組（group multiple metastasis，GM）。
本研究中首次發生轉移的時間定義為手術之日至第一次發現一個或者多個器官發生轉移的時間，生存時間定義為患者手術之日起至隨訪終點。
遠處轉移的定義：根治性切除術后發生同側胸腔內殘留肺葉轉移、對側肺組織、對側縱隔、肺門淋巴結及胸腔外淋巴結轉移、其他遠隔器官的轉移。
1.2 復查與隨訪
復查：患者每次均進行胸部CT、腹部B超檢查，血清腫瘤指標的檢驗，每年進行一次頭顱磁共振成像（MRI）及骨掃描檢查。隨訪：術后第1～2年每4～6個月進行一次電話隨訪；術后3～5年每6個月進行一次隨訪，術后生存超過5年后每年進行一次隨訪。
1.3 統計學分析
采用SPSS 20.0軟件對資料進行統計分析。連續性變量采用均數±標準差（X±s）表示。二分類變量用率表示，組間比較采用卡方檢驗。應用Kaplan-Meier曲線對不同組間生存率差異進行比較，應用Cox回歸對多個因素與術后生存時間關系進行統計分析。P＜0.05表示差異有統計學意義。
2 結果
最終共入組患者94例，其中男53例、女41例，年齡62（57～76） 歲。44例患者有吸煙史，50例患者無吸煙史。術前癌胚抗原（carcinoma-embryonic antigen，CEA）異常（≥5）的患者占所有入組患者的31.91%（30/94），CEA水平正常（＜5）的患者占所入組患者的68.09%（64/94）。術后病理證實鱗癌22例（23.40%），腺癌68例（72.34%），其他類型非小細胞肺癌4例（4.25%）。依據第7版NSCLC分期對所有患者進行分期，Ⅰ～Ⅱ期占入組患者的74.47%（70例），Ⅲa期占入組患者的25.53%（24例），見表 1。
表1
全組94例患者臨床資料[例（%） /例]
入組患者轉移發生的時間為5～84個月。兩年以后發生轉移者（G2+組） 占52.12%（49/94）。47.87%（45/94）患者發生單系統轉移（GS組），52.12%（49/94）患者發生多個系統同時轉移（GM組）。所有入組患者中肺組織是最常多的轉移部位（38/94，40.42%），依次為骨轉移（27/94，28.72%）、 腦轉移（24/94，25.53%）、遠處淋巴系統轉移（6/94，6.38%）、 肝轉移（3/94，3.19%）、體表轉移結節（2/94，2.12%）、腎上腺轉移（2/94，2.12%)及腎轉移（1/94，1.06%）。發生單系統轉移的患者中肺組織仍是最多的轉移器官（32/85，37.64%），依次為腦轉移（21/85，24.70%）、骨轉移（18/85，21.17%） 以及遠處淋巴系統轉移（6/85，7.05%），見表 2。
組間比較結果顯示GS組與GM組患者性別、年齡組成、腫瘤位置、術前CEA水平、臟層胸膜侵犯等差異均有統計學意義。而吸煙史、腫瘤病理類型、腫瘤分期等因素差異并無統計學意義。G2組與G2+組患者的性別、年齡、吸煙史、腫瘤位置、術前CEA、TNM分期等因素差異有統計學意義，而病理類型差異無統計學意義，見表 3。
表2
全組94例患者轉移特點[例（%）]
表3
GS組與GM組、G2組與G2+組臨床病理因素比較（例）
隨訪終點94例入組患者總生存（overall survival，OS）率為41.5%（圖 1）。單系統轉移GS組中位生存時間為43個月，多系統轉移GM組中位生存時間為29個月，組間比較顯示兩組生存率差異有統計學意義（P＜0.001，圖 2）。兩年內發生轉移G2組的中位生存時間為32個月。轉移時間超過兩年G2+組的中位生存時間為50個月（Cox P=0.130，Breslow P=0.014，圖 3）。單因素分析顯示性別（P=0.008）、病理（P＜0.001）、轉移系統多寡（P＜0.001）以及轉移時間的早晚與入組患者生存率相關。應用Cox回歸對與生存率相關因素進行分析，結果顯示TNM分期為Ⅰ~Ⅱ期（P=0.003）及單系統轉移（P＜0.001）與生存率呈正相關，而轉移時間的早晚與生存率之間無明顯相關性（P=0.099）。
圖1
入組患者總的生存曲線
圖2
單系統轉移（GS）與多系統轉移（GM）生存曲線比較
圖3
兩年以內發生轉移（G2）組與兩年以后發生轉移（G2+）組生存曲線比較
3 討論
文獻報道初診晚期NSCLC患者常見的遠處轉移器官存在差異[4-8]。Hess等[5]的研究顯示晚期NSCLC最常見遠處轉移最常見的器官為骨骼、肺組織、腦、肝臟及腎上腺。近年來Lou等[8]通過對不同分期的非小細胞肺癌轉移規律的研究發現，Ⅰ~Ⅱ期NSCLC發生轉移的部位主要為胸膜轉移、肺內轉移以及腦轉移，ⅢA期NSCLC發生轉移的部位主要為腦、胸膜及肺內。我們的研究顯示根治性切除術后單系統及多系統轉移發生最常見的器官均為肺組織，骨轉移是第二好發的轉移部位，隨后是腦轉移，提示肺、骨骼以及腦組織是術后最重要的檢查部位。腹腔臟器轉移（肝3例、腎上腺2例、腹腔內淋巴結轉移2例、腎臟1例等器官）總發生率為9%，因此腹部B超也是常規復查時重要的檢查部位。
近年來日本學者的研究認為遠處轉移的器官與非小細胞肺癌患者預后具有密切關系[3-4]。如Tamura 等[4]對729例轉移性NSCLC進行回顧性分析，結果顯示骨、肺、腦、腎上腺、肝臟以及淋巴結轉移發生機率分別為34.3%、32.1%、28.4%、16.7%、13.4%和9.5%。多因素分析顯示肝臟和腎上腺發生轉移的患者預后較差，而骨轉移和腦轉移的患者相對預后較好。我們對本組最常見單系統轉移的患者進行了進一步分析，結果顯示單系統肺轉移、腦轉移以及骨轉移組的OS率分別為50.0%、38.1%以及33.3%，組間差異無統計學意義（P=0.614）。考慮到轉移器官的多寡有可能會影響肺癌患者的預后，我們對發生單系統轉移患者與發生多系統轉移的患者預后進行比較，結果顯示兩組中位生存時間分別為43個月和29個月，單因素分析及多因素Cox回歸結果均證實轉移系統的多寡是預后的獨立預測因素。我們認為這可能是由于術后出現多系統轉移的非小細胞肺癌具有較強的遠處轉移傾向及侵襲能力，因此發生多系統轉移的患者預后較差。
NSCLC患者術后發生轉移的時間是本研究關注的另外一個重點。現有研究顯示NSCLC經根治性切除術后總的復發/轉移率為30%～70% [9-10]，其中80%的術后轉移發生在術后2年以內[11]，但對于非小細胞肺癌術后轉移發生時機早晚與預后之間的關系尚不完全清楚。
2014年Lan等[12]較早地對腫瘤術后發生復發/轉移對腫瘤預后的影響進行了分析，他們通過對395例根治性結腸切除術后發生復發和轉移的患者進行分析，發現早期出現復發或者轉移的患者預后與晚期出現復發或者轉移的患者無明顯差異。我們將發生術后轉移的94例患者人為分為G2（≤2年）和G2+組（＞2年）。其中早期轉移患者占所有轉移患者的46%，其中1年以內轉移的患者占早期轉移患者的56%；單因素分析顯示G2組中位生存時間為32個月，而G2+組中位生存時間為50個月，兩組差異通過Cox檢驗并無統計學意義。為了判斷復發時間與預后的關系，我們進一步進行了多因素分析，Cox回歸分析顯示術后發生轉移時間并不是非小細胞肺癌預后的獨立危險因素。考慮到我們的樣本量較小，雖然兩組中位生存時間差異無統計學意義，但數據顯示兩組中位生存時間分別為50個月和32個月，我們認為雖然轉移發生時間與預后并未無相關性，但本組46%的患者2年內發生轉移，1年以內發生轉移的患者占早期轉移患者的比例高達56%，有必要在術后1～2年內對患者進行嚴密的隨訪，對出現的轉移進行早期干預。
綜上所述，NSCLC根治性切除術后容易發生肺、骨骼以及腦轉移，術后發生多系統轉移的患者預后較差，提示我們術后第1～2年需要對肺、骨骼以及頭顱制定詳細的復查計劃，以盡早發現遠處轉移。
腫瘤的局部復發和遠處轉移是非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）治療失敗和死亡的最主要原因[1-2]。研究顯示初診時即已發現遠處轉移的NSCLC患者（Ⅳ期NSCLC）預后與轉移的器官有著一定相關性[3-4]。然而肺癌術后轉移部位、數量及轉移時間與肺癌患者預后之間的相關性研究較少。因而，我們對NSCLC患者行根治性切除術后轉移規律與預后之間的相關性進行了研究。
1 資料與方法
1.1 臨床資料和分組
回顧性分析2005年1月至2011年12月于我院胸外科行根治性肺葉切除的NSCLC患者的臨床資料。入組標準為術后病理分期為pⅠA～ⅢA期NSCLC，且發生遠處轉移的患者。剔除標準：術后病理證實為小細胞肺癌，ⅢB～Ⅳ期NSCLC，術后無復發及轉移，非腫瘤性死亡。所有入組患者術式均為肺葉切除+系統性淋巴結清掃術。術后病理分期按照第7版TNM分期進行。
我們依據不同術后首次發生轉移的時間、轉移器官的多寡將入組患者人為分為兩年以內發生轉移組（group less than 2 years,G2）和兩年或以后發生轉移組（group more than 2 years,G2+），單系統轉移組（group single metastasis，GS）和多系統轉移組（group multiple metastasis，GM）。
本研究中首次發生轉移的時間定義為手術之日至第一次發現一個或者多個器官發生轉移的時間，生存時間定義為患者手術之日起至隨訪終點。
遠處轉移的定義：根治性切除術后發生同側胸腔內殘留肺葉轉移、對側肺組織、對側縱隔、肺門淋巴結及胸腔外淋巴結轉移、其他遠隔器官的轉移。
1.2 復查與隨訪
復查：患者每次均進行胸部CT、腹部B超檢查，血清腫瘤指標的檢驗，每年進行一次頭顱磁共振成像（MRI）及骨掃描檢查。隨訪：術后第1～2年每4～6個月進行一次電話隨訪；術后3～5年每6個月進行一次隨訪，術后生存超過5年后每年進行一次隨訪。
1.3 統計學分析
采用SPSS 20.0軟件對資料進行統計分析。連續性變量采用均數±標準差（X±s）表示。二分類變量用率表示，組間比較采用卡方檢驗。應用Kaplan-Meier曲線對不同組間生存率差異進行比較，應用Cox回歸對多個因素與術后生存時間關系進行統計分析。P＜0.05表示差異有統計學意義。
2 結果
最終共入組患者94例，其中男53例、女41例，年齡62（57～76） 歲。44例患者有吸煙史，50例患者無吸煙史。術前癌胚抗原（carcinoma-embryonic antigen，CEA）異常（≥5）的患者占所有入組患者的31.91%（30/94），CEA水平正常（＜5）的患者占所入組患者的68.09%（64/94）。術后病理證實鱗癌22例（23.40%），腺癌68例（72.34%），其他類型非小細胞肺癌4例（4.25%）。依據第7版NSCLC分期對所有患者進行分期，Ⅰ～Ⅱ期占入組患者的74.47%（70例），Ⅲa期占入組患者的25.53%（24例），見表 1。
表1
全組94例患者臨床資料[例（%） /例]
入組患者轉移發生的時間為5～84個月。兩年以后發生轉移者（G2+組） 占52.12%（49/94）。47.87%（45/94）患者發生單系統轉移（GS組），52.12%（49/94）患者發生多個系統同時轉移（GM組）。所有入組患者中肺組織是最常多的轉移部位（38/94，40.42%），依次為骨轉移（27/94，28.72%）、 腦轉移（24/94，25.53%）、遠處淋巴系統轉移（6/94，6.38%）、 肝轉移（3/94，3.19%）、體表轉移結節（2/94，2.12%）、腎上腺轉移（2/94，2.12%)及腎轉移（1/94，1.06%）。發生單系統轉移的患者中肺組織仍是最多的轉移器官（32/85，37.64%），依次為腦轉移（21/85，24.70%）、骨轉移（18/85，21.17%） 以及遠處淋巴系統轉移（6/85，7.05%），見表 2。
組間比較結果顯示GS組與GM組患者性別、年齡組成、腫瘤位置、術前CEA水平、臟層胸膜侵犯等差異均有統計學意義。而吸煙史、腫瘤病理類型、腫瘤分期等因素差異并無統計學意義。G2組與G2+組患者的性別、年齡、吸煙史、腫瘤位置、術前CEA、TNM分期等因素差異有統計學意義，而病理類型差異無統計學意義，見表 3。
表2
全組94例患者轉移特點[例（%）]
表3
GS組與GM組、G2組與G2+組臨床病理因素比較（例）
隨訪終點94例入組患者總生存（overall survival，OS）率為41.5%（圖 1）。單系統轉移GS組中位生存時間為43個月，多系統轉移GM組中位生存時間為29個月，組間比較顯示兩組生存率差異有統計學意義（P＜0.001，圖 2）。兩年內發生轉移G2組的中位生存時間為32個月。轉移時間超過兩年G2+組的中位生存時間為50個月（Cox P=0.130，Breslow P=0.014，圖 3）。單因素分析顯示性別（P=0.008）、病理（P＜0.001）、轉移系統多寡（P＜0.001）以及轉移時間的早晚與入組患者生存率相關。應用Cox回歸對與生存率相關因素進行分析，結果顯示TNM分期為Ⅰ~Ⅱ期（P=0.003）及單系統轉移（P＜0.001）與生存率呈正相關，而轉移時間的早晚與生存率之間無明顯相關性（P=0.099）。
圖1
入組患者總的生存曲線
圖2
單系統轉移（GS）與多系統轉移（GM）生存曲線比較
圖3
兩年以內發生轉移（G2）組與兩年以后發生轉移（G2+）組生存曲線比較
3 討論
文獻報道初診晚期NSCLC患者常見的遠處轉移器官存在差異[4-8]。Hess等[5]的研究顯示晚期NSCLC最常見遠處轉移最常見的器官為骨骼、肺組織、腦、肝臟及腎上腺。近年來Lou等[8]通過對不同分期的非小細胞肺癌轉移規律的研究發現，Ⅰ~Ⅱ期NSCLC發生轉移的部位主要為胸膜轉移、肺內轉移以及腦轉移，ⅢA期NSCLC發生轉移的部位主要為腦、胸膜及肺內。我們的研究顯示根治性切除術后單系統及多系統轉移發生最常見的器官均為肺組織，骨轉移是第二好發的轉移部位，隨后是腦轉移，提示肺、骨骼以及腦組織是術后最重要的檢查部位。腹腔臟器轉移（肝3例、腎上腺2例、腹腔內淋巴結轉移2例、腎臟1例等器官）總發生率為9%，因此腹部B超也是常規復查時重要的檢查部位。
近年來日本學者的研究認為遠處轉移的器官與非小細胞肺癌患者預后具有密切關系[3-4]。如Tamura 等[4]對729例轉移性NSCLC進行回顧性分析，結果顯示骨、肺、腦、腎上腺、肝臟以及淋巴結轉移發生機率分別為34.3%、32.1%、28.4%、16.7%、13.4%和9.5%。多因素分析顯示肝臟和腎上腺發生轉移的患者預后較差，而骨轉移和腦轉移的患者相對預后較好。我們對本組最常見單系統轉移的患者進行了進一步分析，結果顯示單系統肺轉移、腦轉移以及骨轉移組的OS率分別為50.0%、38.1%以及33.3%，組間差異無統計學意義（P=0.614）。考慮到轉移器官的多寡有可能會影響肺癌患者的預后，我們對發生單系統轉移患者與發生多系統轉移的患者預后進行比較，結果顯示兩組中位生存時間分別為43個月和29個月，單因素分析及多因素Cox回歸結果均證實轉移系統的多寡是預后的獨立預測因素。我們認為這可能是由于術后出現多系統轉移的非小細胞肺癌具有較強的遠處轉移傾向及侵襲能力，因此發生多系統轉移的患者預后較差。
NSCLC患者術后發生轉移的時間是本研究關注的另外一個重點。現有研究顯示NSCLC經根治性切除術后總的復發/轉移率為30%～70% [9-10]，其中80%的術后轉移發生在術后2年以內[11]，但對于非小細胞肺癌術后轉移發生時機早晚與預后之間的關系尚不完全清楚。
2014年Lan等[12]較早地對腫瘤術后發生復發/轉移對腫瘤預后的影響進行了分析，他們通過對395例根治性結腸切除術后發生復發和轉移的患者進行分析，發現早期出現復發或者轉移的患者預后與晚期出現復發或者轉移的患者無明顯差異。我們將發生術后轉移的94例患者人為分為G2（≤2年）和G2+組（＞2年）。其中早期轉移患者占所有轉移患者的46%，其中1年以內轉移的患者占早期轉移患者的56%；單因素分析顯示G2組中位生存時間為32個月，而G2+組中位生存時間為50個月，兩組差異通過Cox檢驗并無統計學意義。為了判斷復發時間與預后的關系，我們進一步進行了多因素分析，Cox回歸分析顯示術后發生轉移時間并不是非小細胞肺癌預后的獨立危險因素。考慮到我們的樣本量較小，雖然兩組中位生存時間差異無統計學意義，但數據顯示兩組中位生存時間分別為50個月和32個月，我們認為雖然轉移發生時間與預后并未無相關性，但本組46%的患者2年內發生轉移，1年以內發生轉移的患者占早期轉移患者的比例高達56%，有必要在術后1～2年內對患者進行嚴密的隨訪，對出現的轉移進行早期干預。
綜上所述，NSCLC根治性切除術后容易發生肺、骨骼以及腦轉移，術后發生多系統轉移的患者預后較差，提示我們術后第1～2年需要對肺、骨骼以及頭顱制定詳細的復查計劃，以盡早發現遠處轉移。