引用本文： 王嶸, 高長青, 肖蒼松, 吳揚, 王加利, 李佳春, 駱藎, 張濤, 馬蘭. HTK液與含血心臟停搏液對復雜冠狀動脈病變合并左心功能不全心肌保護作用的病例對照研究. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2016, 23(10): 954-959. doi: 10.7507/1007-4848.20160229 復制
良好的心肌保護是各種體外循環心臟直視手術取得成功的最基本要求。心肌保護液通過保存心肌能量儲備、降低滲透性和電解質失衡以及緩解酸中毒來提高心肌對缺血-再灌注損傷的耐受。根據其組成成分，心肌保護液可分為：① 仿細胞外液停搏液，其鈉鈣離子接近細胞外液水平，主要通過高鉀去極化作用使心臟停跳；② 仿細胞內液停搏液，為低鈉無鈣溶液，離子接近細胞內液水平，主要通過減少鈣離子內流消除動作電位而實現心臟停跳。臨床大多數晶體停搏液和含血心臟停搏液為仿細胞外液停搏液，而仿細胞內液停搏液的代表為組氨酸-色氨酸-酮戊二酸（histidine-tryptophane-ketoglutarate，HTK）液。究竟何種停搏液能夠為心臟手術提供最佳的心肌保護效果一直是臨床存在爭議的問題。
左主干或三支病變等復雜冠狀動脈病變合并左心功能不全是冠心病患者中的高危人群。盡管冠狀動脈旁路移植術（coronary artery bypass grafting，CABG）是治療該類患者的有效方法，但由于冠狀動脈病變嚴重，術中停搏液灌注受自身冠狀動脈狹窄的影響較為明顯，容易出現心肌保護不充分的問題，同時基礎心功能差，圍術期低心排血量綜合征及惡性心律失常等并發癥發生率高[1]，因此術中心肌保護策略包括停搏液的選擇顯得更為重要。已有大量研究對比分析了不同停搏液在CABG術中的心肌保護效果，但對于復雜冠狀動脈病變合并左心功能不全這一高危患者群體尚無專門的研究[2-5]。我科于2012年5月起引入HTK心肌保護液代替含血心臟停搏液在臨床常規使用，現就兩種停搏液對復雜冠狀動脈病變合并左心功能不全患者的心肌保護效果進行對比分析。
1 資料與方法
1.1 臨床資料和分組
2003年1月至2013年7月2 132例缺血性心臟病患者在我院接受單純CABG術，回顧性分析其中227例復雜冠狀動脈病變合并左心功能不全患者的臨床資料。納入標準：① 缺血性心臟病接受體外循環心臟停跳下CABG；② 術前超聲心動圖提示左心室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF）≤50%；③ 冠狀動脈造影顯示為左主干和/或三支病變。排除標準：① 術前超聲心動圖LVEF≥50%；② 冠狀動脈造影符合手術指征但患者一般情況難以耐受外科手術；③ 合并其他心內手術如二尖瓣或主動脈瓣置換或左心室室壁瘤切除等。2012年5月后我科所有手術全部采用HTK液代替原有的含血心臟停搏液進行心肌保護，因此根據術中使用的停搏液將全部研究對象分為HTK液組（n=89）和含血心臟停搏液組（n=138）。
1.2 手術方法
氣管內插管靜脈復合全身麻醉，留置漂浮導管測肺動脈壓和心排血量。正中開胸，游離左乳內動脈（LIMA）和大隱靜脈（SVG）備用。常規經主動脈和右心房/上下腔靜脈插管建立體外循環，阻斷升主動脈后，HTK液組經主動脈根部單次順行性灌注HTK液（30 ml/kg），灌注流量25～35 ml/min，開始采用高流量高壓力灌注，心臟完全停跳后，降低流量，維持灌注時間5～8 min。含血心臟停搏液組經主動脈根部首次順行性灌注4 : 1含血心臟停搏液20～25 ml/kg，灌注流量30～35 ml/min，灌注壓力140～160 mm Hg，其后每20～30 min復灌200 ml。對順行性灌注完畢心電仍有活動者，兩組均可在完成每個靜脈橋吻合口后經橋血管灌注停搏液。全組患者LIMA橋常規與左前降支吻合，靜脈橋的吻合方式在研究區間內有所變化。2010年前的手術病例，遠端吻合口多數采用序貫吻合，近端吻合口在心臟復跳后使用側壁鉗完成。2010年后，靜脈橋遠端吻合口多數采用單支橋分別吻合技術，近端吻合多數在一次阻斷下完成。在停機前及關胸前使用即時超聲血流儀測定動脈橋及靜脈橋血流以評價吻合口通暢情況。全部手術均由3位有經驗的冠狀動脈外科醫師完成（CABG年手術量＞100例）。
1.3 觀察指標
收集兩組患者人口學資料、歐洲心臟手術風險評估系統（European system for cardiac operative risk evaluation，EuroSCORE）Ⅱ危險因素以及各項圍手術期指標，包括術前術后左心室舒張期末內徑（left ventricular end diastolic dimension，LVEDD）、LVEF、二尖瓣反流程度、體外循環（cardiopulmonary bypass，CPB）時間、主動脈阻斷時間、吻合口數量等。分析以下指標來比較兩種停搏液的心肌保護效果。主要評價指標為：住院死亡、新發心房顫動、室速室顫、圍術期心肌梗死、低心排血量綜合征、延遲拔管；次要評價指標為：自動復跳率、停機后肺動脈壓力、停機后血管活性藥物＞5 μg ? kg-1 ? min-1。所有數據由雙人錄入，雙人核對一致率＞95%。
1.4 統計學分析
采用SPSS 19.0統計學軟件對數據進行分析。正態分布的計量資料用均數±標準差（X±s）表示，組間比較采用t檢驗。計數資料均為二分類變量，用率和百分比表示，組間比較采用卡方檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 基線資料比較
兩組患者人口學資料及EuroSCOREⅡ危險因素見表 1。含血心臟停搏液組女性患者比例顯著高于HTK液組（18.1% vs. 4.5%，t=9.009，P=0.004），而HTK液組腎功能不全患者比例顯著高于含血心臟停搏液組（53.9% vs. 32.6%，t=11.156，P=0.003），兩組其他術前基線資料比較差異均無統計學意義。兩組冠狀動脈病變程度及術前心功能指標均差異無統計學意義（表 2）。
表1
人口學資料及EuroSCOREⅡ危險因素[X±s /例（%）]
表2
術前術后影像學指標[X±s /例（%）]
2.2 手術結果
兩組術后心功能指標差異無統計學意義（表 2）。手術相關指標見表 3。HTK液組在CPB時間[（105.18±25.96） min vs. （96.58±34.13） min，t=-2.149，P=0.033]、主動脈阻斷時間[（74.24±21.19） min vs. （61.62±24.78），t=-3.960，P=0.000]、停機后肺動脈壓力[（27.00±7.00）mm Hg vs. （25.00±8.00） mm Hg，t=-2.507，P=0.013] 以及停機后多巴胺用量≥5 μg ? kg-1 ? min-1比例（30.3%vs. 17.8%，χ2=4.661，P=0.031）等方面顯著高于含血心臟停搏液組，但自動復跳率含血心臟停搏液組與HTK液組之間差異無統計學意義（58.7% vs. 62.9%，χ2=0.404，P=0.525）。圍術期不良事件見表 4。兩組在手術死亡及圍術期嚴重并發癥方面差異均無統計學意義（P＞0.05）。
表3
手術及圍術期指標（X±s）
表4
圍術期不良事件[例（%）]
3 討論
HTK液于20世紀70年代進入臨床，最初被應用于各種臟器移植的供體保護中，隨后作為心肌保護液被應用于包括CABG在內的各種心臟直視手術中[6-7]。作為仿細胞內液停搏液，HTK液通過抑制鈣離子內流消除動作電位而實現心臟停跳。HTK液主要成分包括組氨酸、色氨酸、酮戊二酸和甘露醇，其中組氨酸作為緩沖液對抗缺血期的酸中毒，色氨酸發揮膜穩定作用，酮戊二酸增加再灌注期間的能量合成，而甘露醇可清除自由基[7]。已有研究證明HTK液可延長心肌耐受缺血的時間并降低術后心律失常及低心排血量綜合征發生率，縮短患者ICU停留時間[8-9]。由于使用簡單而且效果確切--單次灌注即可獲得2~3 h的心臟停跳時間，保證了手術過程的連續性，HTK液成為各種耗時較長的新生兒心臟手術、大血管手術或微創瓣膜手術的良好選擇[10-12]。
已有一系列前瞻性隨機對照研究（randomized controlled trial，RCT）比較了不同心臟停搏液在CABG手術中的心肌保護效果，但絕大多數存在樣本量小、隨機方法不明確、心肌保護策略多樣（順灌或/和逆灌、冷血或溫血、持續或間斷）等不足。針對以上RCT研究的兩項大型Meta分析也由于研究時代不同以及納入研究差異等因素未能得出一致的結論[2-3]。Guru等[2]對34項比較含血心臟停搏液與晶體停搏液的RCT研究進行Meta分析，結果發現含血心臟停搏液顯著降低了術后低心排血量綜合征發生率，而手術死亡及圍術期心肌梗死發生率相近，因此該研究認為含血心臟停搏液心肌保護效果優于晶體停搏液。而Sá等[3]對36項RCT研究的Meta分析卻發現含血心臟停搏液與晶體停搏液對手術死亡、圍術期心肌梗死及低心排血量綜合征等術后早期結果并無顯著影響。以上兩項Meta分析的主要問題在于：Guru等盡管主要納入了比較CABG手術的RCT研究，但所有晶體停搏液均非HTK液；Sa等的研究納入了少數HTK液與含血心臟停搏液的比較，但36項研究中有12項為非CABG手術，對研究結論可能會帶來影響。針對以上問題，Edelman等[4]進行了HTK液與仿細胞外液心肌保護液對比研究的系統評價，研究結果未發現二者之間在術后早期不良事件方面有顯著差異（手術死亡、圍術期心肌梗死及低心排血量綜合征）。但該系統綜述納入的14項對比研究中僅4項為CABG手術，且CABG手術的納入對象并非左心功能不全患者，因此其結論尚不能推廣到復雜冠狀動脈病變合并左心功能不全這一高危亞組群體。
與以往研究不同，本研究所有入組對象均為復雜冠狀動脈病變合并左心功能不全的患者，盡管含血心臟停搏液組患者入組時間跨度較大，但所有患者均使用4 : 1冷血停搏液，灌注方式均采用順灌結合橋灌的方式，在研究周期內保持一致。我們的研究結果顯示，盡管HTK液組患者體外循環及主動脈阻斷時間長于含血心臟停搏液組，但在住院死亡率及圍術期相關并發癥方面，兩組之間并未顯示出顯著差異，體現了HTK液在長時間心臟停跳情況下的心肌保護優勢。HTK液組停機后肺動脈壓力偏高及多巴胺使用量偏大與其體外循環時間及主動脈阻斷時間偏長有關，這一結果并未對術后早期死亡及并發癥產生影響。文獻報道在開放主動脈后心室顫動發生率方面HTK液通常高于含血心臟停搏液[13]，我們的研究未發現這一差異，可能與左心功能不全患者整體自動復跳率偏低（58.7% vs. 62.9%）有關。
作為單中心回顧性研究，本研究存在以下局限性需要在今后的研究中加以改進：① 樣本量偏小，國外資料顯示接受CABG治療的缺血性心臟病合并左心功能不全的比例總體偏低，占同期CABG總體手術量的8%～16% [14-16]，國內此方面研究較少，總體比例在4%左右[17-19]；② 為納入盡可能多的樣本導致研究周期偏長，而研究周期內術者的增加及手術習慣的差別導致兩組之間在吻合口數目、體外循環時間及阻斷時間等基線資料方面存在差異，因此無法直接比較兩種停搏液之間的優劣，但并不妨礙得出本研究結論；③ 兩組患者在女性比例及腎功能不全比例方面存在顯著差異，但由于本研究重點為兩種停搏液的心肌保護效果，因此以上差異對研究結果并無直接影響。
良好的心肌保護是各種體外循環心臟直視手術取得成功的最基本要求。心肌保護液通過保存心肌能量儲備、降低滲透性和電解質失衡以及緩解酸中毒來提高心肌對缺血-再灌注損傷的耐受。根據其組成成分，心肌保護液可分為：① 仿細胞外液停搏液，其鈉鈣離子接近細胞外液水平，主要通過高鉀去極化作用使心臟停跳；② 仿細胞內液停搏液，為低鈉無鈣溶液，離子接近細胞內液水平，主要通過減少鈣離子內流消除動作電位而實現心臟停跳。臨床大多數晶體停搏液和含血心臟停搏液為仿細胞外液停搏液，而仿細胞內液停搏液的代表為組氨酸-色氨酸-酮戊二酸（histidine-tryptophane-ketoglutarate，HTK）液。究竟何種停搏液能夠為心臟手術提供最佳的心肌保護效果一直是臨床存在爭議的問題。
左主干或三支病變等復雜冠狀動脈病變合并左心功能不全是冠心病患者中的高危人群。盡管冠狀動脈旁路移植術（coronary artery bypass grafting，CABG）是治療該類患者的有效方法，但由于冠狀動脈病變嚴重，術中停搏液灌注受自身冠狀動脈狹窄的影響較為明顯，容易出現心肌保護不充分的問題，同時基礎心功能差，圍術期低心排血量綜合征及惡性心律失常等并發癥發生率高[1]，因此術中心肌保護策略包括停搏液的選擇顯得更為重要。已有大量研究對比分析了不同停搏液在CABG術中的心肌保護效果，但對于復雜冠狀動脈病變合并左心功能不全這一高危患者群體尚無專門的研究[2-5]。我科于2012年5月起引入HTK心肌保護液代替含血心臟停搏液在臨床常規使用，現就兩種停搏液對復雜冠狀動脈病變合并左心功能不全患者的心肌保護效果進行對比分析。
1 資料與方法
1.1 臨床資料和分組
2003年1月至2013年7月2 132例缺血性心臟病患者在我院接受單純CABG術，回顧性分析其中227例復雜冠狀動脈病變合并左心功能不全患者的臨床資料。納入標準：① 缺血性心臟病接受體外循環心臟停跳下CABG；② 術前超聲心動圖提示左心室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF）≤50%；③ 冠狀動脈造影顯示為左主干和/或三支病變。排除標準：① 術前超聲心動圖LVEF≥50%；② 冠狀動脈造影符合手術指征但患者一般情況難以耐受外科手術；③ 合并其他心內手術如二尖瓣或主動脈瓣置換或左心室室壁瘤切除等。2012年5月后我科所有手術全部采用HTK液代替原有的含血心臟停搏液進行心肌保護，因此根據術中使用的停搏液將全部研究對象分為HTK液組（n=89）和含血心臟停搏液組（n=138）。
1.2 手術方法
氣管內插管靜脈復合全身麻醉，留置漂浮導管測肺動脈壓和心排血量。正中開胸，游離左乳內動脈（LIMA）和大隱靜脈（SVG）備用。常規經主動脈和右心房/上下腔靜脈插管建立體外循環，阻斷升主動脈后，HTK液組經主動脈根部單次順行性灌注HTK液（30 ml/kg），灌注流量25～35 ml/min，開始采用高流量高壓力灌注，心臟完全停跳后，降低流量，維持灌注時間5～8 min。含血心臟停搏液組經主動脈根部首次順行性灌注4 : 1含血心臟停搏液20～25 ml/kg，灌注流量30～35 ml/min，灌注壓力140～160 mm Hg，其后每20～30 min復灌200 ml。對順行性灌注完畢心電仍有活動者，兩組均可在完成每個靜脈橋吻合口后經橋血管灌注停搏液。全組患者LIMA橋常規與左前降支吻合，靜脈橋的吻合方式在研究區間內有所變化。2010年前的手術病例，遠端吻合口多數采用序貫吻合，近端吻合口在心臟復跳后使用側壁鉗完成。2010年后，靜脈橋遠端吻合口多數采用單支橋分別吻合技術，近端吻合多數在一次阻斷下完成。在停機前及關胸前使用即時超聲血流儀測定動脈橋及靜脈橋血流以評價吻合口通暢情況。全部手術均由3位有經驗的冠狀動脈外科醫師完成（CABG年手術量＞100例）。
1.3 觀察指標
收集兩組患者人口學資料、歐洲心臟手術風險評估系統（European system for cardiac operative risk evaluation，EuroSCORE）Ⅱ危險因素以及各項圍手術期指標，包括術前術后左心室舒張期末內徑（left ventricular end diastolic dimension，LVEDD）、LVEF、二尖瓣反流程度、體外循環（cardiopulmonary bypass，CPB）時間、主動脈阻斷時間、吻合口數量等。分析以下指標來比較兩種停搏液的心肌保護效果。主要評價指標為：住院死亡、新發心房顫動、室速室顫、圍術期心肌梗死、低心排血量綜合征、延遲拔管；次要評價指標為：自動復跳率、停機后肺動脈壓力、停機后血管活性藥物＞5 μg ? kg-1 ? min-1。所有數據由雙人錄入，雙人核對一致率＞95%。
1.4 統計學分析
采用SPSS 19.0統計學軟件對數據進行分析。正態分布的計量資料用均數±標準差（X±s）表示，組間比較采用t檢驗。計數資料均為二分類變量，用率和百分比表示，組間比較采用卡方檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 基線資料比較
兩組患者人口學資料及EuroSCOREⅡ危險因素見表 1。含血心臟停搏液組女性患者比例顯著高于HTK液組（18.1% vs. 4.5%，t=9.009，P=0.004），而HTK液組腎功能不全患者比例顯著高于含血心臟停搏液組（53.9% vs. 32.6%，t=11.156，P=0.003），兩組其他術前基線資料比較差異均無統計學意義。兩組冠狀動脈病變程度及術前心功能指標均差異無統計學意義（表 2）。
表1
人口學資料及EuroSCOREⅡ危險因素[X±s /例（%）]
表2
術前術后影像學指標[X±s /例（%）]
2.2 手術結果
兩組術后心功能指標差異無統計學意義（表 2）。手術相關指標見表 3。HTK液組在CPB時間[（105.18±25.96） min vs. （96.58±34.13） min，t=-2.149，P=0.033]、主動脈阻斷時間[（74.24±21.19） min vs. （61.62±24.78），t=-3.960，P=0.000]、停機后肺動脈壓力[（27.00±7.00）mm Hg vs. （25.00±8.00） mm Hg，t=-2.507，P=0.013] 以及停機后多巴胺用量≥5 μg ? kg-1 ? min-1比例（30.3%vs. 17.8%，χ2=4.661，P=0.031）等方面顯著高于含血心臟停搏液組，但自動復跳率含血心臟停搏液組與HTK液組之間差異無統計學意義（58.7% vs. 62.9%，χ2=0.404，P=0.525）。圍術期不良事件見表 4。兩組在手術死亡及圍術期嚴重并發癥方面差異均無統計學意義（P＞0.05）。
表3
手術及圍術期指標（X±s）
表4
圍術期不良事件[例（%）]
3 討論
HTK液于20世紀70年代進入臨床，最初被應用于各種臟器移植的供體保護中，隨后作為心肌保護液被應用于包括CABG在內的各種心臟直視手術中[6-7]。作為仿細胞內液停搏液，HTK液通過抑制鈣離子內流消除動作電位而實現心臟停跳。HTK液主要成分包括組氨酸、色氨酸、酮戊二酸和甘露醇，其中組氨酸作為緩沖液對抗缺血期的酸中毒，色氨酸發揮膜穩定作用，酮戊二酸增加再灌注期間的能量合成，而甘露醇可清除自由基[7]。已有研究證明HTK液可延長心肌耐受缺血的時間并降低術后心律失常及低心排血量綜合征發生率，縮短患者ICU停留時間[8-9]。由于使用簡單而且效果確切--單次灌注即可獲得2~3 h的心臟停跳時間，保證了手術過程的連續性，HTK液成為各種耗時較長的新生兒心臟手術、大血管手術或微創瓣膜手術的良好選擇[10-12]。
已有一系列前瞻性隨機對照研究（randomized controlled trial，RCT）比較了不同心臟停搏液在CABG手術中的心肌保護效果，但絕大多數存在樣本量小、隨機方法不明確、心肌保護策略多樣（順灌或/和逆灌、冷血或溫血、持續或間斷）等不足。針對以上RCT研究的兩項大型Meta分析也由于研究時代不同以及納入研究差異等因素未能得出一致的結論[2-3]。Guru等[2]對34項比較含血心臟停搏液與晶體停搏液的RCT研究進行Meta分析，結果發現含血心臟停搏液顯著降低了術后低心排血量綜合征發生率，而手術死亡及圍術期心肌梗死發生率相近，因此該研究認為含血心臟停搏液心肌保護效果優于晶體停搏液。而Sá等[3]對36項RCT研究的Meta分析卻發現含血心臟停搏液與晶體停搏液對手術死亡、圍術期心肌梗死及低心排血量綜合征等術后早期結果并無顯著影響。以上兩項Meta分析的主要問題在于：Guru等盡管主要納入了比較CABG手術的RCT研究，但所有晶體停搏液均非HTK液；Sa等的研究納入了少數HTK液與含血心臟停搏液的比較，但36項研究中有12項為非CABG手術，對研究結論可能會帶來影響。針對以上問題，Edelman等[4]進行了HTK液與仿細胞外液心肌保護液對比研究的系統評價，研究結果未發現二者之間在術后早期不良事件方面有顯著差異（手術死亡、圍術期心肌梗死及低心排血量綜合征）。但該系統綜述納入的14項對比研究中僅4項為CABG手術，且CABG手術的納入對象并非左心功能不全患者，因此其結論尚不能推廣到復雜冠狀動脈病變合并左心功能不全這一高危亞組群體。
與以往研究不同，本研究所有入組對象均為復雜冠狀動脈病變合并左心功能不全的患者，盡管含血心臟停搏液組患者入組時間跨度較大，但所有患者均使用4 : 1冷血停搏液，灌注方式均采用順灌結合橋灌的方式，在研究周期內保持一致。我們的研究結果顯示，盡管HTK液組患者體外循環及主動脈阻斷時間長于含血心臟停搏液組，但在住院死亡率及圍術期相關并發癥方面，兩組之間并未顯示出顯著差異，體現了HTK液在長時間心臟停跳情況下的心肌保護優勢。HTK液組停機后肺動脈壓力偏高及多巴胺使用量偏大與其體外循環時間及主動脈阻斷時間偏長有關，這一結果并未對術后早期死亡及并發癥產生影響。文獻報道在開放主動脈后心室顫動發生率方面HTK液通常高于含血心臟停搏液[13]，我們的研究未發現這一差異，可能與左心功能不全患者整體自動復跳率偏低（58.7% vs. 62.9%）有關。
作為單中心回顧性研究，本研究存在以下局限性需要在今后的研究中加以改進：① 樣本量偏小，國外資料顯示接受CABG治療的缺血性心臟病合并左心功能不全的比例總體偏低，占同期CABG總體手術量的8%～16% [14-16]，國內此方面研究較少，總體比例在4%左右[17-19]；② 為納入盡可能多的樣本導致研究周期偏長，而研究周期內術者的增加及手術習慣的差別導致兩組之間在吻合口數目、體外循環時間及阻斷時間等基線資料方面存在差異，因此無法直接比較兩種停搏液之間的優劣，但并不妨礙得出本研究結論；③ 兩組患者在女性比例及腎功能不全比例方面存在顯著差異，但由于本研究重點為兩種停搏液的心肌保護效果，因此以上差異對研究結果并無直接影響。
