引用本文： 喬韡華, 劉鵬, 史嘉瑋, 王寅, 董念國. 二尖瓣狹窄合并小左心室患者二尖瓣置換術后左心室形態及收縮功能變化的系統評價與Meta分析. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2016, 23(6): 589-594. doi: 10.7507/1007-4848.20160141 復制
風濕性二尖瓣狹窄在我國是一種常見的心臟瓣膜病變，其中慢性重度二尖瓣狹窄患者晚期易合并小左心室[1]。小左心室的診斷主要依靠超聲心動圖，其診斷標準為：左心室舒張期末容積指數（left ventricle end-diastolic volume index，LVEDVI） ≤ 60 ml/m2
或左心室舒張期末內徑（left ventricle end-diastolic diameter，LVEDD）≤ 40 mm[2]。小左心室心臟瓣膜病屬于危重心臟瓣膜病，目前其治療手段以行瓣膜置換術為主。該類患者瓣膜置換術后心臟形態及功能的恢復情況值得重視。因小左心室病例較少，缺乏多中心、大樣本量的研究對其進行評價，本研究利用Meta分析方法對已發表的有關二尖瓣狹窄合并小左心室患者二尖瓣置換術后的相關研究結果進行定量合并，旨在為該類患者術后左心室形態及收縮功能的變化提供循證學證據。
1 資料與方法
1.1 納入和排除標準[3 ]
1.1.1 納入標準
研究對象為二尖瓣狹窄合并小左心室的患者（術前超聲心動圖示LVEDVI≤60 ml/m2或LVEDD≤40 mm）；手術方式為二尖瓣置換術，可合并其他手術如主動脈瓣置換術、三尖瓣成形術、左心房血栓清除術、左心房折疊術、冠狀動脈旁路移植術等；研究內容為二尖瓣置換術后心室形態及功能變化；研究類型包括隨機對照研究、病例對照研究、隊列研究等；文中報告數據完整，能直接或間接提供統計指標計算心室形態及功能變化，包括術前和術后LVEDVI、LVEDD、左心室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF）、左心室短軸縮短率（left ventricular fraction shortening，LVFS）。
1.1.2 排除文獻標準
重復發表的文獻（選擇其中質量最好的一篇）；報告數據不完整；無法提取相關數據。
1.2 文獻檢索
采用電子檢索方式在萬方數據庫(Wangfang)、維普中文科技期刊數據庫（VIP Database for Chinese Technical Periodicals，VIP）和中國期刊全文數據庫(China National Knowledge Infrastructure，CNKI)，以及PubMed、Elsevier Science Direct和Cochrane Library數據庫進行檢索，中文檢索詞為小左室、小左心室、左室縮小、二尖瓣狹窄，英文檢索詞為mitral stenosis、small left ventricle。同時輔以文獻追溯法以盡可能獲得全部有關二尖瓣狹窄合并小左心室患者二尖瓣置換術后心臟形態及功能變化的研究。檢索時間為每個數據庫建庫至2015年1月。
1.3 文獻質量評價與數據提取
由兩名研究員獨立進行質量評估，遇到意見分歧時通過討論并征求第三方意見解決。質量評價采用Newcastle-Ottawa量表[4]進行，質量評價的內容：（1）研究人群選擇（4分）；（2）組間可比性（2分）；（3）暴露因素的測量（3分）。剔除不符合要求的文獻后按照制定的資料提取表分別從納入文獻中提取數據，主要包括作者、發表時間、研究類型、入選病例數、患者一般情況、隨訪內容、隨訪時間等。
1.4 統計學分析
對原始數據進行整理后，采用R2.15.3軟件進行Meta分析。以術前和術后LVEDVI、LVEDD、LVEF和LVFS的均數差（mean differences，MD）為效應指標，計算各研究及合并數據在手術前后的變化及其95％confidence interval (CI)，并繪制森林圖，展示各研究結果及其特征。計算I2值對異質性進行定量分析，即當I2≤50%時，表示組內各研究間無明顯統計學異質性，采用固定效應模型進行數據合并；當I2≤50%時，則說明存在明顯的異質性，選用隨機效應模型合并效應量。發表性偏倚評估采用Egger檢驗計算P值，P<0.05為差異有統計學意義，表明Meta分析的漏斗圖是不對稱的，存在發表偏倚，反之則不存在發表偏倚。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
本次研究共檢索到相關文獻1 328篇。按照納入和排除標準，通過剔除重復文獻，篩選文獻摘要，對篩選的文獻仔細閱讀全文，最后納入Meta分析的文獻共8篇，均為回顧性隊列研究文獻，累計患者446例。納入文獻的基本信息見表 1。入選的文獻均為高質量的中文文獻，質量評價結果見表 2。
表1
納入文獻的基本特征
表2
納入文獻的質量評價
2.2 Meta分析結果
2.2.1 術后2周內左心室形態變化
LVEDVI術后2周內較術前升高14.51 ml/m2 [95%CI （-22.78，-6.25），P<0.01，圖 1]，LVEDD術后2周內較術前升高4.88 mm [95%CI （-1.09,10.85），P=0.11，圖 2]。異質性檢驗I2分別為95.6%和86.6%，因此均采用隨機效應模型進行數據合并。前者的發表性偏倚Egger檢驗P值為0.19，差異無統計學意義，表明Meta分析的漏斗圖是對稱的，不存在發表性偏倚。后者因文獻數量少，無法行Egger檢驗。
圖1
術后2周內與術前比較LVEDVI變化的森林圖
圖2
術后2周內與術前比較LVEDD變化的森林圖
2.2.2 術后2周內左室收縮功能變化
LVEF術后2周內較術前下降3.05% [95%CI （-3.02%,9.12%），P=0.32，圖 3]，LVFS術后2周內較術前升高1.16% [95%CI （-4.83%,2.50%），P=0.53，圖 4）]。異質性檢驗I2分別為90.3%和88%，因而均采用隨機效應模型進行數據合并。發表性偏倚Egger檢驗P值分別為0.84和0.92，差異無統計學意義，表明Meta分析的漏斗圖對稱，不存在發表偏倚。
圖3
術前與術后2周LVEF變化的森林圖
圖4
術后2周內與術前比較LVFS變化的森林圖
2.2.3 術后半年左心室形態變化
LVEDVI術后半年較術前升高16.11 ml/m2 [95%CI （-20.32，-11.90）， P<0.01，圖 5]，LVEDD術后半年較術前升高10.56 mm [95%CI （-11.52，-9.60 ），P<0.01，圖 6]。異質性檢驗I2分別為82.1%和0，因而分別采用隨機效應模型和固定效應模型進行數據合并。發表性偏倚Egger檢驗P值分別為0.44和0.09，差異無統計學意義，表明Meta分析的漏斗圖是對稱的，不存在發表偏倚。
圖5
術后半年與術前比較LVEDVI變化的森林圖
圖6
術后半年與術前比較LVEDD變化的森林圖
2.2.4 術后半年左心室收縮功能變化
LVEF術后半年較術前升高7.69% [95%CI （-17.18%，1.80%），P=0.11，圖 7]，LVFS術后半年較術前升高-6.21% [95%CI （-10.07%，-2.36%），P<0.01，圖 8]。異質性檢驗I2分別為96.4%和77.9%，因而均采用隨機效應模型進行數據合并。發表性偏倚Egger檢驗P值分別為0.31和0.34，差異無統計學意義，表明Meta分析的漏斗圖是對稱的，不存在發表偏倚。
圖7
術后半年與術前比較LVEF變化的森林圖
圖8
術后半年與術前比較LVFS變化的森林圖
3 討論
二尖瓣狹窄并小左心室心臟瓣膜病屬于危重瓣膜病，國內病例較多，國外鮮有報道。隨著人們生活水平的提高、營養狀況的改善、醫療衛生條件的進步以及抗生素的廣泛應用，風濕熱、風濕性心臟病的發病率呈下降趨勢[13]，但目前我國成人心臟瓣膜病的病因構成仍以風濕性心臟病為主[14]。在風濕性心臟病中，以二尖瓣狹窄最為常見。小左心室被認為是慢性二尖瓣狹窄后左室容量負荷（前負荷）減少產生的一種適應性改變，左心室長期慢性充盈不足，做功相應減少，心排血量降低，引起部分心肌纖維化及不同程度的廢用性萎縮，導致小左心室的發生[15]，超聲心動圖表現為患者LVEDVI及LVEDD明顯變小。亦有學者認為長期風濕性二尖瓣病變，如二尖瓣瓣葉纖維化、肥厚、僵硬、攣縮和腱索、乳頭肌融合與縮短造成左心室幾何形態的改變以及順應性降低，是引起左心室容量和舒張期末直徑減小的主要原因[16]。目前二尖瓣狹窄合并小左心室患者的治療以瓣膜置換術為主，但其圍手術期死亡率及術后并發癥發生率均較高[1, 17]，因此該類患者二尖瓣置換術后心臟形態及功能的恢復情況值得關注。
因小左心室病例較少，目前缺乏多中心、大樣本量的研究對小左心室患者二尖瓣置換術心臟形態及功能變化進行系統的評價，故本文采用Meta分析對其進行定量合并。Meta分析是對以往的結果進行定量合并的統計分析方法，通過Meta分析可以對同類研究結果進行定量綜合，能達到增大樣本量、改進和提高統計學檢驗功效的目的[18]。本研究共納入8篇文獻，均為中文文獻，累計總病例數為446例。Meta分析結果顯示，二尖瓣狹窄合并小左心室患者二尖瓣置換術后2周內LVEDVI即顯著升高14.51 ml/m2，半年時升高更加明顯（升高16.11 ml/m2）；LVEDD術后2周內升高，半年時顯著升高10.56 mm，說明該類患者術后左心室形態得到了較好的恢復。小左心室患者行二尖瓣置換術后解除了二尖瓣的梗阻，增加了二尖瓣瓣口面積及左心室的回心血量，從而引起左心室進行性擴大，LVEDVI在術后2周內即有顯著的升高，半年時升高更加明顯并恢復至正常水平。二尖瓣狹窄患者左心室收縮功能下降與前負荷下降有關，但左心室心肌功能多正常[19]，這為術后心功能恢復奠定基礎。
相比術前，LVFS術后2周內無顯著變化，半年后顯著升高6.21%，說明該類患者術后左室收縮功能恢復良好。LVEF術后2周內下降3.05%，術后半年升高7.69%，但差異無統計學意義。術后近期心功能指標改變不明顯的原因考慮為：（1）二尖瓣狹窄合并小左心室患者術前LVEF和LVFS基線值多在正常或輕度降低范圍，所以手術前后變化不明顯；（2）盡管LVEF和LVFS基線測值多在正常范圍，但該類患者因其病程較長、術前心肌不同程度受累、心肌儲備功能明顯下降[20]，加之術中手術創傷及心肌缺血-再灌注術損傷 ，因此術后近期內左心室收縮功能改善不明顯，甚至可能有所下降；（3）結果也與心臟彩色超聲心動圖結果受主觀因素影響及LVEF與LVFS的敏感性、特異性不同有關[21]。術后半年時，隨著左心室回心血量的增加及左心室形態的恢復，左心室收縮功能亦得到改善[22]。
本Meta分析的結果提示小左心室心臟瓣膜病患者二尖瓣置換術后半年LVEDVI、LVEDD、LVEF、LVFS均有不同程度的改善，表明該類患者行二尖瓣置換術對于小左心室的形態及功能恢復有利。本研究由兩名研究員對入選文獻進行了嚴格的質量控制，納入文獻均為高質量文獻。但由于入選文獻數量較少，隨訪時間不一，入選文獻間存在一定的異質性，進而在一定程度上影響了該Meta分析的結果。因此，尚需進行更多高質量的研究來加以證實。本研究通過Meta分析僅對二尖瓣狹窄合并小左心室患者術后左心室形態及功能變化進行了分析，而該類患者圍手術期死亡率及并發癥發生率還需進一步研究。這些問題的解決有助于我們更好地評價小左心室心臟瓣膜病患者的手術療效，從而為臨床醫生做出合適的治療決策提供循證學依據。
風濕性二尖瓣狹窄在我國是一種常見的心臟瓣膜病變，其中慢性重度二尖瓣狹窄患者晚期易合并小左心室[1]。小左心室的診斷主要依靠超聲心動圖，其診斷標準為：左心室舒張期末容積指數（left ventricle end-diastolic volume index，LVEDVI） ≤ 60 ml/m2
或左心室舒張期末內徑（left ventricle end-diastolic diameter，LVEDD）≤ 40 mm[2]。小左心室心臟瓣膜病屬于危重心臟瓣膜病，目前其治療手段以行瓣膜置換術為主。該類患者瓣膜置換術后心臟形態及功能的恢復情況值得重視。因小左心室病例較少，缺乏多中心、大樣本量的研究對其進行評價，本研究利用Meta分析方法對已發表的有關二尖瓣狹窄合并小左心室患者二尖瓣置換術后的相關研究結果進行定量合并，旨在為該類患者術后左心室形態及收縮功能的變化提供循證學證據。
1 資料與方法
1.1 納入和排除標準[3 ]
1.1.1 納入標準
研究對象為二尖瓣狹窄合并小左心室的患者（術前超聲心動圖示LVEDVI≤60 ml/m2或LVEDD≤40 mm）；手術方式為二尖瓣置換術，可合并其他手術如主動脈瓣置換術、三尖瓣成形術、左心房血栓清除術、左心房折疊術、冠狀動脈旁路移植術等；研究內容為二尖瓣置換術后心室形態及功能變化；研究類型包括隨機對照研究、病例對照研究、隊列研究等；文中報告數據完整，能直接或間接提供統計指標計算心室形態及功能變化，包括術前和術后LVEDVI、LVEDD、左心室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF）、左心室短軸縮短率（left ventricular fraction shortening，LVFS）。
1.1.2 排除文獻標準
重復發表的文獻（選擇其中質量最好的一篇）；報告數據不完整；無法提取相關數據。
1.2 文獻檢索
采用電子檢索方式在萬方數據庫(Wangfang)、維普中文科技期刊數據庫（VIP Database for Chinese Technical Periodicals，VIP）和中國期刊全文數據庫(China National Knowledge Infrastructure，CNKI)，以及PubMed、Elsevier Science Direct和Cochrane Library數據庫進行檢索，中文檢索詞為小左室、小左心室、左室縮小、二尖瓣狹窄，英文檢索詞為mitral stenosis、small left ventricle。同時輔以文獻追溯法以盡可能獲得全部有關二尖瓣狹窄合并小左心室患者二尖瓣置換術后心臟形態及功能變化的研究。檢索時間為每個數據庫建庫至2015年1月。
1.3 文獻質量評價與數據提取
由兩名研究員獨立進行質量評估，遇到意見分歧時通過討論并征求第三方意見解決。質量評價采用Newcastle-Ottawa量表[4]進行，質量評價的內容：（1）研究人群選擇（4分）；（2）組間可比性（2分）；（3）暴露因素的測量（3分）。剔除不符合要求的文獻后按照制定的資料提取表分別從納入文獻中提取數據，主要包括作者、發表時間、研究類型、入選病例數、患者一般情況、隨訪內容、隨訪時間等。
1.4 統計學分析
對原始數據進行整理后，采用R2.15.3軟件進行Meta分析。以術前和術后LVEDVI、LVEDD、LVEF和LVFS的均數差（mean differences，MD）為效應指標，計算各研究及合并數據在手術前后的變化及其95％confidence interval (CI)，并繪制森林圖，展示各研究結果及其特征。計算I2值對異質性進行定量分析，即當I2≤50%時，表示組內各研究間無明顯統計學異質性，采用固定效應模型進行數據合并；當I2≤50%時，則說明存在明顯的異質性，選用隨機效應模型合并效應量。發表性偏倚評估采用Egger檢驗計算P值，P<0.05為差異有統計學意義，表明Meta分析的漏斗圖是不對稱的，存在發表偏倚，反之則不存在發表偏倚。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
本次研究共檢索到相關文獻1 328篇。按照納入和排除標準，通過剔除重復文獻，篩選文獻摘要，對篩選的文獻仔細閱讀全文，最后納入Meta分析的文獻共8篇，均為回顧性隊列研究文獻，累計患者446例。納入文獻的基本信息見表 1。入選的文獻均為高質量的中文文獻，質量評價結果見表 2。
表1
納入文獻的基本特征
表2
納入文獻的質量評價
2.2 Meta分析結果
2.2.1 術后2周內左心室形態變化
LVEDVI術后2周內較術前升高14.51 ml/m2 [95%CI （-22.78，-6.25），P<0.01，圖 1]，LVEDD術后2周內較術前升高4.88 mm [95%CI （-1.09,10.85），P=0.11，圖 2]。異質性檢驗I2分別為95.6%和86.6%，因此均采用隨機效應模型進行數據合并。前者的發表性偏倚Egger檢驗P值為0.19，差異無統計學意義，表明Meta分析的漏斗圖是對稱的，不存在發表性偏倚。后者因文獻數量少，無法行Egger檢驗。
圖1
術后2周內與術前比較LVEDVI變化的森林圖
圖2
術后2周內與術前比較LVEDD變化的森林圖
2.2.2 術后2周內左室收縮功能變化
LVEF術后2周內較術前下降3.05% [95%CI （-3.02%,9.12%），P=0.32，圖 3]，LVFS術后2周內較術前升高1.16% [95%CI （-4.83%,2.50%），P=0.53，圖 4）]。異質性檢驗I2分別為90.3%和88%，因而均采用隨機效應模型進行數據合并。發表性偏倚Egger檢驗P值分別為0.84和0.92，差異無統計學意義，表明Meta分析的漏斗圖對稱，不存在發表偏倚。
圖3
術前與術后2周LVEF變化的森林圖
圖4
術后2周內與術前比較LVFS變化的森林圖
2.2.3 術后半年左心室形態變化
LVEDVI術后半年較術前升高16.11 ml/m2 [95%CI （-20.32，-11.90）， P<0.01，圖 5]，LVEDD術后半年較術前升高10.56 mm [95%CI （-11.52，-9.60 ），P<0.01，圖 6]。異質性檢驗I2分別為82.1%和0，因而分別采用隨機效應模型和固定效應模型進行數據合并。發表性偏倚Egger檢驗P值分別為0.44和0.09，差異無統計學意義，表明Meta分析的漏斗圖是對稱的，不存在發表偏倚。
圖5
術后半年與術前比較LVEDVI變化的森林圖
圖6
術后半年與術前比較LVEDD變化的森林圖
2.2.4 術后半年左心室收縮功能變化
LVEF術后半年較術前升高7.69% [95%CI （-17.18%，1.80%），P=0.11，圖 7]，LVFS術后半年較術前升高-6.21% [95%CI （-10.07%，-2.36%），P<0.01，圖 8]。異質性檢驗I2分別為96.4%和77.9%，因而均采用隨機效應模型進行數據合并。發表性偏倚Egger檢驗P值分別為0.31和0.34，差異無統計學意義，表明Meta分析的漏斗圖是對稱的，不存在發表偏倚。
圖7
術后半年與術前比較LVEF變化的森林圖
圖8
術后半年與術前比較LVFS變化的森林圖
3 討論
二尖瓣狹窄并小左心室心臟瓣膜病屬于危重瓣膜病，國內病例較多，國外鮮有報道。隨著人們生活水平的提高、營養狀況的改善、醫療衛生條件的進步以及抗生素的廣泛應用，風濕熱、風濕性心臟病的發病率呈下降趨勢[13]，但目前我國成人心臟瓣膜病的病因構成仍以風濕性心臟病為主[14]。在風濕性心臟病中，以二尖瓣狹窄最為常見。小左心室被認為是慢性二尖瓣狹窄后左室容量負荷（前負荷）減少產生的一種適應性改變，左心室長期慢性充盈不足，做功相應減少，心排血量降低，引起部分心肌纖維化及不同程度的廢用性萎縮，導致小左心室的發生[15]，超聲心動圖表現為患者LVEDVI及LVEDD明顯變小。亦有學者認為長期風濕性二尖瓣病變，如二尖瓣瓣葉纖維化、肥厚、僵硬、攣縮和腱索、乳頭肌融合與縮短造成左心室幾何形態的改變以及順應性降低，是引起左心室容量和舒張期末直徑減小的主要原因[16]。目前二尖瓣狹窄合并小左心室患者的治療以瓣膜置換術為主，但其圍手術期死亡率及術后并發癥發生率均較高[1, 17]，因此該類患者二尖瓣置換術后心臟形態及功能的恢復情況值得關注。
因小左心室病例較少，目前缺乏多中心、大樣本量的研究對小左心室患者二尖瓣置換術心臟形態及功能變化進行系統的評價，故本文采用Meta分析對其進行定量合并。Meta分析是對以往的結果進行定量合并的統計分析方法，通過Meta分析可以對同類研究結果進行定量綜合，能達到增大樣本量、改進和提高統計學檢驗功效的目的[18]。本研究共納入8篇文獻，均為中文文獻，累計總病例數為446例。Meta分析結果顯示，二尖瓣狹窄合并小左心室患者二尖瓣置換術后2周內LVEDVI即顯著升高14.51 ml/m2，半年時升高更加明顯（升高16.11 ml/m2）；LVEDD術后2周內升高，半年時顯著升高10.56 mm，說明該類患者術后左心室形態得到了較好的恢復。小左心室患者行二尖瓣置換術后解除了二尖瓣的梗阻，增加了二尖瓣瓣口面積及左心室的回心血量，從而引起左心室進行性擴大，LVEDVI在術后2周內即有顯著的升高，半年時升高更加明顯并恢復至正常水平。二尖瓣狹窄患者左心室收縮功能下降與前負荷下降有關，但左心室心肌功能多正常[19]，這為術后心功能恢復奠定基礎。
相比術前，LVFS術后2周內無顯著變化，半年后顯著升高6.21%，說明該類患者術后左室收縮功能恢復良好。LVEF術后2周內下降3.05%，術后半年升高7.69%，但差異無統計學意義。術后近期心功能指標改變不明顯的原因考慮為：（1）二尖瓣狹窄合并小左心室患者術前LVEF和LVFS基線值多在正常或輕度降低范圍，所以手術前后變化不明顯；（2）盡管LVEF和LVFS基線測值多在正常范圍，但該類患者因其病程較長、術前心肌不同程度受累、心肌儲備功能明顯下降[20]，加之術中手術創傷及心肌缺血-再灌注術損傷 ，因此術后近期內左心室收縮功能改善不明顯，甚至可能有所下降；（3）結果也與心臟彩色超聲心動圖結果受主觀因素影響及LVEF與LVFS的敏感性、特異性不同有關[21]。術后半年時，隨著左心室回心血量的增加及左心室形態的恢復，左心室收縮功能亦得到改善[22]。
本Meta分析的結果提示小左心室心臟瓣膜病患者二尖瓣置換術后半年LVEDVI、LVEDD、LVEF、LVFS均有不同程度的改善，表明該類患者行二尖瓣置換術對于小左心室的形態及功能恢復有利。本研究由兩名研究員對入選文獻進行了嚴格的質量控制，納入文獻均為高質量文獻。但由于入選文獻數量較少，隨訪時間不一，入選文獻間存在一定的異質性，進而在一定程度上影響了該Meta分析的結果。因此，尚需進行更多高質量的研究來加以證實。本研究通過Meta分析僅對二尖瓣狹窄合并小左心室患者術后左心室形態及功能變化進行了分析，而該類患者圍手術期死亡率及并發癥發生率還需進一步研究。這些問題的解決有助于我們更好地評價小左心室心臟瓣膜病患者的手術療效，從而為臨床醫生做出合適的治療決策提供循證學依據。
