引用本文： 盧笛, 馮思陽, 蔡開燦. 食管癌圍術期的規范化診療. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2016, 23(6): 527-531. doi: 10.7507/1007-4848.20160127 復制
由于食管癌疾病譜的地域特殊性，美國NCCN指南似乎無法完全滿足我國現有需求，而食管癌第7版TNM分期較第6版做出了巨大的改進[1]，根據病理類型分開分期，更加適合不同地區的差異性疾病譜。我國赫捷院士牽頭編寫的食管癌規范化診治指南充分結合我國國情，為國人的食管癌診療水平起到了推動作用，該指南已在2013年發布了第2版[2]。
但我們發現在日常的臨床診療工作中，食管癌的第7版TNM分期雖然變化巨大，更加精確，但推廣度不高，分期診斷不規范的現象很常見，而對于相應的圍術期輔助治療概念就更加混亂。例如，在與本專業高年資醫生及學者進行了深入探討、對相應食管癌診療規范進行了小范圍調查后，我們發現大部分業內人士甚至仍將鎖骨上淋巴結和腹腔干淋巴結轉移當做遠處轉移及手術禁忌。類似的現象還體現在教科書、研究生畢業論文及一些公開發表的文獻中：人民衛生出版社出版的第8版《外科學》 教材是我國應用最廣泛的外科學教材之一，其中食管癌章節引用的第7版TNM分期仍將鎖骨上淋巴結及腹腔干淋巴結轉移定義為遠處轉移[3]；北京協和醫學院2011年的一份碩士畢業論文對食管癌第6版分期與第7版分期進行比較研究，其中的表4亦將鎖骨上淋巴結和腹腔干淋巴結轉移歸為遠處轉移[4]。
1 食管癌分期的變化
全球食管癌病例協作組（Worldwide Esophageal Cancer Collaboration，WECC）于2006年成立，由來自3個洲5個國家的13個大中心組成，這其中也包括我國大陸地區的一個中心及我國香港地區的一個中心。該組織納入了4 627例行食管癌切除術患者，這些患者均未接受過任何誘導或輔助治療，并通過對這些患者進行隨訪觀察建立了一套新的分期系統，也就是2009年美國癌癥聯合會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）與國際抗癌聯盟（Union for International Cancer Control，UICC）共同發布的第7版食管癌TNM分期，該版本在原第6版分期的基礎上做出了較大的修改和調整[1]。
1.1 重新定義Tis和T4
Tis在新版分期中被定義為重度不典型增生，并且還包括了曾經被稱為原位癌的非侵襲性上皮性腫瘤。
T4為食管腫瘤侵犯周圍結構，被劃分為T4a和T4b，前者為侵犯手術可切除結構，包括胸膜、心包或膈肌，后者為侵犯手術不可切除結構，包括主動脈、椎體、器官等。
1.2 重新定義N
重新定義食管癌區域淋巴結為包括自頸部一直到腹腔伴行食管周圍的淋巴結，共分為20組，需要指出的是，新版將第7版中被劃分為遠處轉移的鎖骨上淋巴結（第1組）和腹腔淋巴結（第20組）均歸為區域淋巴結，而原發腫瘤所在位置與這些淋巴結的遠近并不影響對這些淋巴結的劃分。
另外，根據區域淋巴結轉移數目劃分N級別：N0為無區域淋巴結轉移，N1為1～2枚區域淋巴結轉移，N2為3～6枚區域淋巴結轉移，N3為大于等于7枚淋巴結轉移。
1.3 重新定義M
廢除了原版的M1a和M1b劃分，僅根據是否有遠處轉移定義為M0和M1。
1.4 在原TNM分期基礎上增加了癌細胞分化程度（G）和癌細胞組織類型（H）兩個分期因素
Gx、G1、G2、G3、G4分別代表不確定、高分化癌、中分化癌、低分化癌、未分化癌，并將G4按G3對待。
H1、H2分別代表鱗狀細胞癌、腺癌。
對于鱗狀細胞癌而言，相同的TNM，G1、G2、G3及原發腫瘤所在位置的差別主要會影響患者Ⅰ期及Ⅱ期的劃分；同樣的，對于腺癌而言，相同的TNM，G1、G2、G3的差別也會影響患者Ⅰ期及ⅡA期的劃分。
1.5 重新定義食管胃交界癌及其TNM分期
食管胃交界區指食管胃解剖交界線（esophagogastric junction，EGJ）上方5 cm的遠端食管和EGJ下方5 cm近端胃的解剖區域。該部位惡性腫瘤的診療一直存在較大爭議。既往對此部位采用的Siewert分型（Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型）既不實用也無預后判斷價值，第7版分期不再使用該分型，重新規定為：腫瘤位于EGJ上方或侵犯EGJ的腫瘤均按食管下段癌進行TNM分期，而腫瘤發生于EGJ下方5 cm內的近端胃但未侵犯EGJ則稱為賁門癌，需按胃癌進行TNM分期。
2 食管胃結合部腫瘤的外科爭議
對于食管胃結合部腫瘤，從診斷分期到治療均存在很大的爭議，特別是對于可手術切除患者，從圍術期輔助治療到手術方案的制定均受患者的主診醫生及醫療機構診療水平的影響較大，該領域相關的比較兩種手術方式的隨機對照臨床試驗（randomized clinical trial，RCT）研究也較少，因此學術界一直存在爭論。經胸入路較經腹經膈肌入路手術創傷更大，但暴露更清楚，淋巴結清掃更徹底，而經腹入路圍術期死亡率更低，患者術后恢復更快。
新英格蘭醫學雜志（The New England Journal of Medicine，NEJM）在2002年刊登的一項來自荷蘭阿姆斯特丹大學的雙中心RCT提示，經胸入路的圍術期死亡率更高，兩種入路的遠期生存率差異沒有統計學意義，但經胸手術組具有更優遠期生存療效的趨勢[5]，并于2007年在外科學年鑒雜志（Annals of Surgery，Ann Surg）上發表了完整的5年隨訪數據，支持以上結論[6]。
以上是來自歐洲的數據，對于亞洲人群，一項來自日本的研究也給出了答案。柳葉刀腫瘤學雜志（Lancet Oncology）及英國外科學雜志（British Journal of Surgery）分別于2006年和2015年刊登的一項來自日本臨床腫瘤研究組（GCSSG/JCOG）的多中心RCT，結果表明左開胸組較經腹經膈肌組患者生存獲益更少，雖然差異無統計學意義，即對肺靜脈水平以下的縱隔淋巴結系統清掃并未給患者帶來長期獲益，且圍術期死亡率更高[7-8]。
這兩項RCT研究對兩種入路圍術期并發癥的評價是一致的，但對遠期效果卻持相反態度。在目前可檢索到的該領域最新的一篇薈萃分析中，作者將3項RCT和10項觀察性研究的結果進行合并發現兩種入路方式的遠期生存獲益差異無統計學意義，但開胸手術的圍術期風險及耐受性較差[9]。該結論似乎也調和了上述的矛盾，那么在遠期療效等同的情況下，圍術期并發癥少、耐受性更好的術式自然更受青睞。不過上述的幾個大型研究比較的術式均為開放術式，但隨著微創技術的不斷進步和普及，術后并發癥越來越少，患者恢復越來越快，對胸腔鏡和腹腔鏡兩種術式的食管癌手術進行比較的RCT將有助于我們重新評估選擇術式。我們也在此呼吁開展我國范圍內比較這兩種微創術式圍術期風險和遠期生存療效的多中心RCT研究。
3 淋巴結清掃的重新認識
3.1 重新定義與N分級
第7版TNM分期重新定義食管癌區域淋巴結為包括自頸部一直到腹腔伴行食管周圍的淋巴結，并且用淋巴結個數進行N分級（N0為無區域淋巴結轉移，N1為1～2枚區域淋巴結轉移，N2為3～6枚區域淋巴結轉移，N3為大于等于7枚淋巴結轉移）[1]。
在新版分期發布后，有一些后續研究結果也支持了這項關于淋巴結劃分的變化。中山大學腫瘤醫院在2014年發表的一項針對國人食管鱗狀細胞癌患者頸部淋巴結轉移與預后關系的研究表明可將該部位淋巴結歸為區域淋巴結[10]。福建省腫瘤醫院2014年發表的一項有頸部淋巴結轉移的食管鱗狀細胞癌患者的回顧性研究發現：患者的遠期生存率與淋巴結轉移的數目有關即N分期，而頸部淋巴結轉移并不像其他遠處器官轉移的預后那么差[11]。日本學者于去年發表在Ann Surg上的一項研究認為鎖骨上淋巴結不應該被視為食管癌手術治療的禁忌癥，經過新輔助化療亦可達到較理想的療效[12]。
除了上述亞洲人群食管鱗狀細胞癌的數據外，歐洲學者早在第7版TNM分期面世前就提出了區域淋巴結轉移的數目與食管癌預后有明確的相關性[13]，而這一點也在美國人群的研究中得到證實，并且發現手術中清掃的淋巴結越多，預后可能越好[14]。綜上所述，N分期級別與區域淋巴結轉移數目相關，且手術中清掃的淋巴結數目在歐美人群中與預后有正相關關系，雖然病理類型構成存在差別，但在亞洲人群中這個關系也同樣存在。
3.2 淋巴結清掃
來自臺灣地區及大陸的回顧性研究都發現食管鱗癌淋巴結清掃的數目與預后有明確關系，而且為了達到療效的最大化，甚至建議清掃超過29～40個淋巴結為宜[15-16]。對于胃食管結合部腺癌，也有類似的研究結果：來自四川大學華西醫院的陳龍奇教授團隊在胸外科年鑒雜志（The Annals of Thoracic Surgery）上發表的一項關于Siewert II型食管腺癌的研究提示應該常規清掃8M、8L、16、17和G3淋巴結，且清掃的淋巴結數目與預后有明確關系[17]。
這樣看來，似乎淋巴結清掃越多遠期預后越好，但是清掃范圍越大創傷也越大，圍術期的并發癥發生率及死亡率也越高，有時候還需要我們進一步權衡。今年年初日本學者剛剛發表的一項納入了3 000例患者的回顧性研究表明，對不同部位不同T分期的所有可手術的食管癌患者進行了三野清掃，不論腫瘤處于上中下任一段食管，上縱隔淋巴結清掃是必須的，但頸清掃和腹腔清掃在某些情況下并不是那么重要[18]。因此，如果可以開展針對食管癌患者進行選擇性淋巴結區域清掃的相關RCT研究似乎可以為我們進行手術方式的選擇提供更多高級別的證據，使患者在創傷最小的前提下獲得最大療效。
3.3 圍術期輔助治療
3.3.1 術前放化療
目前已有較多的研究表明術前放療或術前化療在不增加圍術期死亡風險的基礎上提高遠期生存率。而且有研究表明術前聯合放化療的療效更佳。
2012年ENJM上刊登的一篇來自荷蘭的單中心RCT，即CROSS研究，比較了術前放化療（卡鉑+紫杉醇+40 Gy放療）與單純手術并發現，兩組患者圍術期死亡率相同，術前放化療組患者的遠期生存獲益明顯，且針對病理類型進行亞組分析后發現鱗癌患者較腺癌患者獲益更加顯著[19]。這項研究也奠定了新輔助放化療在食管癌綜合治療領域的地位。
中山大學腫瘤醫院牽頭的一項國內的多中心食管鱗癌RCT發現在中期（1～2年）隨訪中新輔助放化療組（長春花堿+順鉑+40 Gy）患者生存獲益更多，雖然差異無統計學意義，但隨著隨訪時間的延長[20]，我們期待更加振奮人心的結果。
類似的RCT研究不少，Lancet Oncology雜志在2011年刊登的一篇關于食管癌新輔助放化療療效RCT的Meta分析表明：新輔助放化療與單純手術比較能顯著提高患者的遠期生存率，且針對病理類型進行的亞組分析也支持該結論[21]。
目前我國指南推薦術前化療的常用方案為鉑類+5-氟尿嘧啶或鉑類+紫杉醇，2～4個周期，前者似乎更加經典，但越來越多的證據表明后者可能更好。推薦的術前輔助放射劑量多為40 Gy/4周。去年年底一項由臺灣學者報道的網狀Meta分析表明：對于術前放化療，鉑類+紫杉醇方案的效果可能更好[22]。
從上述的幾項重磅研究可以看出，應用傳統鉑類+5-氟尿嘧啶方案對于食管鱗狀細胞癌患者的獲益優于食管腺癌，且從生物學特性來看，后者可能更接近胃癌，那么對食管腺癌術前患者應用胃癌的主流化療方案有可能優于傳統鉑類+5-氟尿嘧啶及鉑類+紫杉醇方案。來自英國的NEOSCOPE研究已于2012年啟動，主要比較術前奧沙利鉑+希羅達方案與紫杉醇+卡鉑方案為基礎的術前放化療對食管腺癌患者的療效，我們持續關注其進一步療效報道。我國河北醫科大學附四院在去年發表的一項小型RCT表明以奧沙利鉑+希羅達方案為基礎的術前新輔助放化療可以有效提高胃食管結合部腺癌的R0切除率且具有足夠的安全性，長期隨訪結果有待進一步報道[23]。因此，將胃癌新輔助化療方案應用于我國食管腺癌患者并與傳統方案進行比較的RCT亟待展開。
3.3.2 術后輔助化療
我國食管癌診治指南指出：對于術后病理提示淋巴結陽性或者淋巴結陰性但T3～4患者、高危T2，建議行術后輔助化療。對于R1及R2切除患者，建議術后輔助放化療。
來自日本的JCOG9204研究為食管鱗癌的術后輔助化療奠定了基礎，使用鉑類+5-氟尿嘧啶方案輔助化療后生存獲益明顯[24]。
目前該領域大多將食管鱗癌與食管腺癌統一而論，而傳統方案使鱗癌獲益的支持證據較充分，對于食管腺癌患者，開展比較使用胃癌術后輔助方案與傳統方案的生存獲益的多中心RCT研究亦將對食管腺癌患者術后輔助化療領域帶來新的影響。
3.3.3 圍術期輔助化療
歐美國家更傾向于使用圍術期化療方案。2006年英國學者發表在NEJM上的一項對于胃、胃食管結合部及食管腺癌的RCT研究表明，術前3周期化療（ECF方案，即表柔比星+順鉑+氟尿嘧啶）加術后3周期化療較單純接受手術治療的患者，生存獲益更加顯著[25]。2011年法國學者在美國臨床腫瘤學雜志（Journal of Clinical Oncology，JCO）上發表的一項對于胃、胃食管結合部及食管腺癌患者使用傳統鉑類+5-氟尿嘧啶方案進行圍術期化療的RCT研究表明，圍術期化療較單純手術獲益更多[26]。這兩項來自歐洲的RCT研究奠定了食管腺癌圍術期輔助化療的治療基礎，在歐美國家應用較多。
3.3.4 比較與展望
以上各種輔助治療方案與單純手術的療效差異比較均有高級別證據的支持，但這三種輔助治療的效果有無差異也是一個值得思考的問題。來自日本的JCOG9907研究發現食管鱗癌患者接受新輔助治療比接受術后輔助治療者獲益更大，這也許可以為我們制定綜合治療方案起到啟示作用[27]。因此，術前輔助、術后輔助、圍術期輔助這三種輔助治療形式的優劣比較有待進一步深入探討。
4 討論
4.1 食管分段方法
第7版食管癌TNM分期在對食管進行分段的規定上較第6版變化不大，已解剖標志分段為準，以胸廓入口、奇靜脈下緣、下肺靜脈為界劃分為頸段、上段、中段、下段食管，而通過解剖標志劃分對于制定手術方式及選擇綜合治療方案具有指導意義，但臨床上由于檢查方式的選擇，更多是根據食管癌所在位置距離門齒的距離來分段，第7版指南也給出了相應的參考界定值，分別是15 cm、20 cm、25 cm、30 cm，但由于人體的身高差別大，胸腔長度差別大，那么食管長度差別也很大，而且不同版本的外科學教材和專著上對于使用距門齒距離界定分段的數值也不統一，所以不推薦根據距門齒距離進行分段。另一方面，食管分段方式能否根據淋巴引流途徑進行改進也是一個迫切需要解決的問題，這樣對于選擇性精準化的淋巴結清掃似乎會有更大的意義。
4.2 淋巴結分期
第7版食管癌TNM分期在N分期上做出了巨大的改動，重新定義了區域淋巴結，并首次將區域淋巴結轉移的個數用來進行N分期，這對于食管癌分期是標志性的進步，而且有大樣本的臨床數據做支持，但是由于食管走行從頸部經胸腔到達腹腔，周圍解剖毗鄰關系變化明顯，其淋巴引流較位置跨度較小的器官更為復雜，因此目前僅根據區域淋巴結轉移數目進行N分期似乎還有進步的空間，且應在明確食管淋巴引流的基礎上重新評估。另一方面，該N分期是在大樣本臨床隨訪資料的研究基礎上建立的，具有一定的區分度，但是，并沒有逆推其轉移的具體來源途徑，且沒有考慮跳躍性轉移等其他轉移的可能方式，因此，深入研究食管癌的淋巴轉移途徑及機制將會為該疾病的診治做出巨大的貢獻。
著名的英國哲學家、數理邏輯學家、歷史學家伯特蘭·羅素曾經說過：“我們所需要的，不是相信某種說法或信仰的意愿，而是探究的意愿。這兩者截然相反。”應用于醫學研究領域，我們首先要熟練掌握本專業的研究成果積累，同時具有批判和發展的眼光，在此基礎上進一步探索和創新。誠然，人類對疾病的認識還過于膚淺，但如果我們無法繼承前人的研究成果，不具備嚴謹的傳承意識，又怎么在前期基礎上進一步探索、前進呢？
在此與各位同道共勉，希望能為食管癌第7版TNM分期的推廣及圍術期的規范化輔助治療盡一份微薄之力！
由于食管癌疾病譜的地域特殊性，美國NCCN指南似乎無法完全滿足我國現有需求，而食管癌第7版TNM分期較第6版做出了巨大的改進[1]，根據病理類型分開分期，更加適合不同地區的差異性疾病譜。我國赫捷院士牽頭編寫的食管癌規范化診治指南充分結合我國國情，為國人的食管癌診療水平起到了推動作用，該指南已在2013年發布了第2版[2]。
但我們發現在日常的臨床診療工作中，食管癌的第7版TNM分期雖然變化巨大，更加精確，但推廣度不高，分期診斷不規范的現象很常見，而對于相應的圍術期輔助治療概念就更加混亂。例如，在與本專業高年資醫生及學者進行了深入探討、對相應食管癌診療規范進行了小范圍調查后，我們發現大部分業內人士甚至仍將鎖骨上淋巴結和腹腔干淋巴結轉移當做遠處轉移及手術禁忌。類似的現象還體現在教科書、研究生畢業論文及一些公開發表的文獻中：人民衛生出版社出版的第8版《外科學》 教材是我國應用最廣泛的外科學教材之一，其中食管癌章節引用的第7版TNM分期仍將鎖骨上淋巴結及腹腔干淋巴結轉移定義為遠處轉移[3]；北京協和醫學院2011年的一份碩士畢業論文對食管癌第6版分期與第7版分期進行比較研究，其中的表4亦將鎖骨上淋巴結和腹腔干淋巴結轉移歸為遠處轉移[4]。
1 食管癌分期的變化
全球食管癌病例協作組（Worldwide Esophageal Cancer Collaboration，WECC）于2006年成立，由來自3個洲5個國家的13個大中心組成，這其中也包括我國大陸地區的一個中心及我國香港地區的一個中心。該組織納入了4 627例行食管癌切除術患者，這些患者均未接受過任何誘導或輔助治療，并通過對這些患者進行隨訪觀察建立了一套新的分期系統，也就是2009年美國癌癥聯合會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）與國際抗癌聯盟（Union for International Cancer Control，UICC）共同發布的第7版食管癌TNM分期，該版本在原第6版分期的基礎上做出了較大的修改和調整[1]。
1.1 重新定義Tis和T4
Tis在新版分期中被定義為重度不典型增生，并且還包括了曾經被稱為原位癌的非侵襲性上皮性腫瘤。
T4為食管腫瘤侵犯周圍結構，被劃分為T4a和T4b，前者為侵犯手術可切除結構，包括胸膜、心包或膈肌，后者為侵犯手術不可切除結構，包括主動脈、椎體、器官等。
1.2 重新定義N
重新定義食管癌區域淋巴結為包括自頸部一直到腹腔伴行食管周圍的淋巴結，共分為20組，需要指出的是，新版將第7版中被劃分為遠處轉移的鎖骨上淋巴結（第1組）和腹腔淋巴結（第20組）均歸為區域淋巴結，而原發腫瘤所在位置與這些淋巴結的遠近并不影響對這些淋巴結的劃分。
另外，根據區域淋巴結轉移數目劃分N級別：N0為無區域淋巴結轉移，N1為1～2枚區域淋巴結轉移，N2為3～6枚區域淋巴結轉移，N3為大于等于7枚淋巴結轉移。
1.3 重新定義M
廢除了原版的M1a和M1b劃分，僅根據是否有遠處轉移定義為M0和M1。
1.4 在原TNM分期基礎上增加了癌細胞分化程度（G）和癌細胞組織類型（H）兩個分期因素
Gx、G1、G2、G3、G4分別代表不確定、高分化癌、中分化癌、低分化癌、未分化癌，并將G4按G3對待。
H1、H2分別代表鱗狀細胞癌、腺癌。
對于鱗狀細胞癌而言，相同的TNM，G1、G2、G3及原發腫瘤所在位置的差別主要會影響患者Ⅰ期及Ⅱ期的劃分；同樣的，對于腺癌而言，相同的TNM，G1、G2、G3的差別也會影響患者Ⅰ期及ⅡA期的劃分。
1.5 重新定義食管胃交界癌及其TNM分期
食管胃交界區指食管胃解剖交界線（esophagogastric junction，EGJ）上方5 cm的遠端食管和EGJ下方5 cm近端胃的解剖區域。該部位惡性腫瘤的診療一直存在較大爭議。既往對此部位采用的Siewert分型（Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型）既不實用也無預后判斷價值，第7版分期不再使用該分型，重新規定為：腫瘤位于EGJ上方或侵犯EGJ的腫瘤均按食管下段癌進行TNM分期，而腫瘤發生于EGJ下方5 cm內的近端胃但未侵犯EGJ則稱為賁門癌，需按胃癌進行TNM分期。
2 食管胃結合部腫瘤的外科爭議
對于食管胃結合部腫瘤，從診斷分期到治療均存在很大的爭議，特別是對于可手術切除患者，從圍術期輔助治療到手術方案的制定均受患者的主診醫生及醫療機構診療水平的影響較大，該領域相關的比較兩種手術方式的隨機對照臨床試驗（randomized clinical trial，RCT）研究也較少，因此學術界一直存在爭論。經胸入路較經腹經膈肌入路手術創傷更大，但暴露更清楚，淋巴結清掃更徹底，而經腹入路圍術期死亡率更低，患者術后恢復更快。
新英格蘭醫學雜志（The New England Journal of Medicine，NEJM）在2002年刊登的一項來自荷蘭阿姆斯特丹大學的雙中心RCT提示，經胸入路的圍術期死亡率更高，兩種入路的遠期生存率差異沒有統計學意義，但經胸手術組具有更優遠期生存療效的趨勢[5]，并于2007年在外科學年鑒雜志（Annals of Surgery，Ann Surg）上發表了完整的5年隨訪數據，支持以上結論[6]。
以上是來自歐洲的數據，對于亞洲人群，一項來自日本的研究也給出了答案。柳葉刀腫瘤學雜志（Lancet Oncology）及英國外科學雜志（British Journal of Surgery）分別于2006年和2015年刊登的一項來自日本臨床腫瘤研究組（GCSSG/JCOG）的多中心RCT，結果表明左開胸組較經腹經膈肌組患者生存獲益更少，雖然差異無統計學意義，即對肺靜脈水平以下的縱隔淋巴結系統清掃并未給患者帶來長期獲益，且圍術期死亡率更高[7-8]。
這兩項RCT研究對兩種入路圍術期并發癥的評價是一致的，但對遠期效果卻持相反態度。在目前可檢索到的該領域最新的一篇薈萃分析中，作者將3項RCT和10項觀察性研究的結果進行合并發現兩種入路方式的遠期生存獲益差異無統計學意義，但開胸手術的圍術期風險及耐受性較差[9]。該結論似乎也調和了上述的矛盾，那么在遠期療效等同的情況下，圍術期并發癥少、耐受性更好的術式自然更受青睞。不過上述的幾個大型研究比較的術式均為開放術式，但隨著微創技術的不斷進步和普及，術后并發癥越來越少，患者恢復越來越快，對胸腔鏡和腹腔鏡兩種術式的食管癌手術進行比較的RCT將有助于我們重新評估選擇術式。我們也在此呼吁開展我國范圍內比較這兩種微創術式圍術期風險和遠期生存療效的多中心RCT研究。
3 淋巴結清掃的重新認識
3.1 重新定義與N分級
第7版TNM分期重新定義食管癌區域淋巴結為包括自頸部一直到腹腔伴行食管周圍的淋巴結，并且用淋巴結個數進行N分級（N0為無區域淋巴結轉移，N1為1～2枚區域淋巴結轉移，N2為3～6枚區域淋巴結轉移，N3為大于等于7枚淋巴結轉移）[1]。
在新版分期發布后，有一些后續研究結果也支持了這項關于淋巴結劃分的變化。中山大學腫瘤醫院在2014年發表的一項針對國人食管鱗狀細胞癌患者頸部淋巴結轉移與預后關系的研究表明可將該部位淋巴結歸為區域淋巴結[10]。福建省腫瘤醫院2014年發表的一項有頸部淋巴結轉移的食管鱗狀細胞癌患者的回顧性研究發現：患者的遠期生存率與淋巴結轉移的數目有關即N分期，而頸部淋巴結轉移并不像其他遠處器官轉移的預后那么差[11]。日本學者于去年發表在Ann Surg上的一項研究認為鎖骨上淋巴結不應該被視為食管癌手術治療的禁忌癥，經過新輔助化療亦可達到較理想的療效[12]。
除了上述亞洲人群食管鱗狀細胞癌的數據外，歐洲學者早在第7版TNM分期面世前就提出了區域淋巴結轉移的數目與食管癌預后有明確的相關性[13]，而這一點也在美國人群的研究中得到證實，并且發現手術中清掃的淋巴結越多，預后可能越好[14]。綜上所述，N分期級別與區域淋巴結轉移數目相關，且手術中清掃的淋巴結數目在歐美人群中與預后有正相關關系，雖然病理類型構成存在差別，但在亞洲人群中這個關系也同樣存在。
3.2 淋巴結清掃
來自臺灣地區及大陸的回顧性研究都發現食管鱗癌淋巴結清掃的數目與預后有明確關系，而且為了達到療效的最大化，甚至建議清掃超過29～40個淋巴結為宜[15-16]。對于胃食管結合部腺癌，也有類似的研究結果：來自四川大學華西醫院的陳龍奇教授團隊在胸外科年鑒雜志（The Annals of Thoracic Surgery）上發表的一項關于Siewert II型食管腺癌的研究提示應該常規清掃8M、8L、16、17和G3淋巴結，且清掃的淋巴結數目與預后有明確關系[17]。
這樣看來，似乎淋巴結清掃越多遠期預后越好，但是清掃范圍越大創傷也越大，圍術期的并發癥發生率及死亡率也越高，有時候還需要我們進一步權衡。今年年初日本學者剛剛發表的一項納入了3 000例患者的回顧性研究表明，對不同部位不同T分期的所有可手術的食管癌患者進行了三野清掃，不論腫瘤處于上中下任一段食管，上縱隔淋巴結清掃是必須的，但頸清掃和腹腔清掃在某些情況下并不是那么重要[18]。因此，如果可以開展針對食管癌患者進行選擇性淋巴結區域清掃的相關RCT研究似乎可以為我們進行手術方式的選擇提供更多高級別的證據，使患者在創傷最小的前提下獲得最大療效。
3.3 圍術期輔助治療
3.3.1 術前放化療
目前已有較多的研究表明術前放療或術前化療在不增加圍術期死亡風險的基礎上提高遠期生存率。而且有研究表明術前聯合放化療的療效更佳。
2012年ENJM上刊登的一篇來自荷蘭的單中心RCT，即CROSS研究，比較了術前放化療（卡鉑+紫杉醇+40 Gy放療）與單純手術并發現，兩組患者圍術期死亡率相同，術前放化療組患者的遠期生存獲益明顯，且針對病理類型進行亞組分析后發現鱗癌患者較腺癌患者獲益更加顯著[19]。這項研究也奠定了新輔助放化療在食管癌綜合治療領域的地位。
中山大學腫瘤醫院牽頭的一項國內的多中心食管鱗癌RCT發現在中期（1～2年）隨訪中新輔助放化療組（長春花堿+順鉑+40 Gy）患者生存獲益更多，雖然差異無統計學意義，但隨著隨訪時間的延長[20]，我們期待更加振奮人心的結果。
類似的RCT研究不少，Lancet Oncology雜志在2011年刊登的一篇關于食管癌新輔助放化療療效RCT的Meta分析表明：新輔助放化療與單純手術比較能顯著提高患者的遠期生存率，且針對病理類型進行的亞組分析也支持該結論[21]。
目前我國指南推薦術前化療的常用方案為鉑類+5-氟尿嘧啶或鉑類+紫杉醇，2～4個周期，前者似乎更加經典，但越來越多的證據表明后者可能更好。推薦的術前輔助放射劑量多為40 Gy/4周。去年年底一項由臺灣學者報道的網狀Meta分析表明：對于術前放化療，鉑類+紫杉醇方案的效果可能更好[22]。
從上述的幾項重磅研究可以看出，應用傳統鉑類+5-氟尿嘧啶方案對于食管鱗狀細胞癌患者的獲益優于食管腺癌，且從生物學特性來看，后者可能更接近胃癌，那么對食管腺癌術前患者應用胃癌的主流化療方案有可能優于傳統鉑類+5-氟尿嘧啶及鉑類+紫杉醇方案。來自英國的NEOSCOPE研究已于2012年啟動，主要比較術前奧沙利鉑+希羅達方案與紫杉醇+卡鉑方案為基礎的術前放化療對食管腺癌患者的療效，我們持續關注其進一步療效報道。我國河北醫科大學附四院在去年發表的一項小型RCT表明以奧沙利鉑+希羅達方案為基礎的術前新輔助放化療可以有效提高胃食管結合部腺癌的R0切除率且具有足夠的安全性，長期隨訪結果有待進一步報道[23]。因此，將胃癌新輔助化療方案應用于我國食管腺癌患者并與傳統方案進行比較的RCT亟待展開。
3.3.2 術后輔助化療
我國食管癌診治指南指出：對于術后病理提示淋巴結陽性或者淋巴結陰性但T3～4患者、高危T2，建議行術后輔助化療。對于R1及R2切除患者，建議術后輔助放化療。
來自日本的JCOG9204研究為食管鱗癌的術后輔助化療奠定了基礎，使用鉑類+5-氟尿嘧啶方案輔助化療后生存獲益明顯[24]。
目前該領域大多將食管鱗癌與食管腺癌統一而論，而傳統方案使鱗癌獲益的支持證據較充分，對于食管腺癌患者，開展比較使用胃癌術后輔助方案與傳統方案的生存獲益的多中心RCT研究亦將對食管腺癌患者術后輔助化療領域帶來新的影響。
3.3.3 圍術期輔助化療
歐美國家更傾向于使用圍術期化療方案。2006年英國學者發表在NEJM上的一項對于胃、胃食管結合部及食管腺癌的RCT研究表明，術前3周期化療（ECF方案，即表柔比星+順鉑+氟尿嘧啶）加術后3周期化療較單純接受手術治療的患者，生存獲益更加顯著[25]。2011年法國學者在美國臨床腫瘤學雜志（Journal of Clinical Oncology，JCO）上發表的一項對于胃、胃食管結合部及食管腺癌患者使用傳統鉑類+5-氟尿嘧啶方案進行圍術期化療的RCT研究表明，圍術期化療較單純手術獲益更多[26]。這兩項來自歐洲的RCT研究奠定了食管腺癌圍術期輔助化療的治療基礎，在歐美國家應用較多。
3.3.4 比較與展望
以上各種輔助治療方案與單純手術的療效差異比較均有高級別證據的支持，但這三種輔助治療的效果有無差異也是一個值得思考的問題。來自日本的JCOG9907研究發現食管鱗癌患者接受新輔助治療比接受術后輔助治療者獲益更大，這也許可以為我們制定綜合治療方案起到啟示作用[27]。因此，術前輔助、術后輔助、圍術期輔助這三種輔助治療形式的優劣比較有待進一步深入探討。
4 討論
4.1 食管分段方法
第7版食管癌TNM分期在對食管進行分段的規定上較第6版變化不大，已解剖標志分段為準，以胸廓入口、奇靜脈下緣、下肺靜脈為界劃分為頸段、上段、中段、下段食管，而通過解剖標志劃分對于制定手術方式及選擇綜合治療方案具有指導意義，但臨床上由于檢查方式的選擇，更多是根據食管癌所在位置距離門齒的距離來分段，第7版指南也給出了相應的參考界定值，分別是15 cm、20 cm、25 cm、30 cm，但由于人體的身高差別大，胸腔長度差別大，那么食管長度差別也很大，而且不同版本的外科學教材和專著上對于使用距門齒距離界定分段的數值也不統一，所以不推薦根據距門齒距離進行分段。另一方面，食管分段方式能否根據淋巴引流途徑進行改進也是一個迫切需要解決的問題，這樣對于選擇性精準化的淋巴結清掃似乎會有更大的意義。
4.2 淋巴結分期
第7版食管癌TNM分期在N分期上做出了巨大的改動，重新定義了區域淋巴結，并首次將區域淋巴結轉移的個數用來進行N分期，這對于食管癌分期是標志性的進步，而且有大樣本的臨床數據做支持，但是由于食管走行從頸部經胸腔到達腹腔，周圍解剖毗鄰關系變化明顯，其淋巴引流較位置跨度較小的器官更為復雜，因此目前僅根據區域淋巴結轉移數目進行N分期似乎還有進步的空間，且應在明確食管淋巴引流的基礎上重新評估。另一方面，該N分期是在大樣本臨床隨訪資料的研究基礎上建立的，具有一定的區分度，但是，并沒有逆推其轉移的具體來源途徑，且沒有考慮跳躍性轉移等其他轉移的可能方式，因此，深入研究食管癌的淋巴轉移途徑及機制將會為該疾病的診治做出巨大的貢獻。
著名的英國哲學家、數理邏輯學家、歷史學家伯特蘭·羅素曾經說過：“我們所需要的，不是相信某種說法或信仰的意愿，而是探究的意愿。這兩者截然相反。”應用于醫學研究領域，我們首先要熟練掌握本專業的研究成果積累，同時具有批判和發展的眼光，在此基礎上進一步探索和創新。誠然，人類對疾病的認識還過于膚淺，但如果我們無法繼承前人的研究成果，不具備嚴謹的傳承意識，又怎么在前期基礎上進一步探索、前進呢？
在此與各位同道共勉，希望能為食管癌第7版TNM分期的推廣及圍術期的規范化輔助治療盡一份微薄之力！