引用本文： 王云, 胡楊, 沈誠, 王鑫, 周盛川, 車國衛. 肺淋巴上皮樣癌的診治. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2016, 23(5): 472-475. doi: 10.7507/1007-4848.20160111 復制
肺淋巴上皮樣癌（Lymphoepithelial-like carcinoma，LELC）是一種罕見的肺部原發性的惡性腫瘤，也稱泡狀核細胞癌[1]。1987年首次出現了對LELC的報道[2]。此類病例在我國華南省份、香港和臺灣地區較為多見。本文總結8例肺淋巴上皮樣癌患者的資料，對發病年齡、臨床表現、發病部位、手術方式和診治療效進行討論，以期提高對對該病的診斷與治療水平。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
回顧性分析我院2006年1月至2014年12月我院收治的8例肺淋巴上皮樣癌患者的臨床資料（表 1），其中男4例、女4例，年齡57（48～67）歲。患者首發癥狀為咳嗽、咳痰3例，胸痛1例。體檢行胸部X線片發現4例。有長期吸煙史的患者5例，其臨床癥狀與其他肺部疾病無明顯不同。8例患者中，5例位于右側肺葉，3例位于左側肺葉。其中，位于右肺上葉后段1例，右肺中葉3例，均為中央型；右肺下葉背段近肺門者1例。位于左肺上葉2例，其中1例位于尖段，1例位于后段；左肺下葉后基底段1例。4例行纖維支氣管鏡檢查，結果如下：2例病理學檢測結果明確，其中1例發現右肺下葉與中葉的嵴有癌細胞侵犯；余2例刷片及活檢均未找到。
表1
8例患者臨床資料
4例進行了纖維支氣管鏡檢查，其中3例鏡下表現為支氣管內菜花樣新生物阻塞。
1.2 手術方法
8例患者中，4例患者行胸腔鏡肺葉切除術，4例行開胸肺葉切除術。4例行胸腔鏡肺葉切除術的患者中，2例行左肺上葉切除術，1例行左肺下葉切除術，1例行右肺下葉切除術。術前麻醉插管，手術均按照胸外科常規標準操作進行。在開胸手術組中，患者4發病部位位于右肺下葉背段且術前經纖維支氣管鏡檢查發現侵犯右肺下葉與中葉的嵴，因此行右肺中葉和下葉聯合切除。其手術流程為：取患者健側臥位，經氣管靜脈吸入復合麻醉，經胸部第4肋間作一長約16 cm左右的切口，直視下切除病灶肺葉、清掃周圍淋巴結。關胸前置入胸腔閉式引流管，術畢。胸腔鏡手術流程為：取患者健側臥位，經氣管靜脈吸入復合麻醉。于患者側腋中線第7或8肋間作一切口為觀察孔，置入胸腔鏡觀察胸腔內情況，明確腫瘤大小、部位等情況。于腋前線第4肋間作一切口為主操作孔，腋后線第9肋間作一切口為副操作孔。各肺葉切除次序同開胸手術，在鏡下進行血管與支氣管的處理及淋巴結的清掃。從觀察孔置入胸腔閉式引流管，術畢。8例均行系統淋巴結清掃術，術后入胸外科ICU監護治療。
2 結果
胸腔鏡手術患者平均手術時間為93.75 min，平均住院時間為4.5 d；而開胸手術患者平均手術時間為106.25 min，平均住院時間為5.25 d。8例術后組織學診斷均為淋巴上皮樣癌。癌細胞較大，胞漿中等量，淡染或弱嗜酸性，核呈泡狀，核仁明顯紅染，形成大小不等的片狀或巢狀，核分裂像易見。癌組織中可見不同程度淋巴細胞、漿細胞浸潤及纖維性間質包繞，部分區域可見出血及壞死。在病理分期中，ⅠA期（T1 N0 M0） 1例，ⅠB期（T2a N0 M0） 3例，ⅡB期（T2b N1 M0） 1例，ⅢA期（T2N2M0） 3例。免疫組化以Ck5/6陽性率（62.5%）、愛潑斯坦-巴爾病毒受體（EBER）陽性率（100%）和P63陽性率（62.5%）表達最為突出。胸部CT可見孤立的團塊狀軟組織陰影，直徑1～4 cm不等，部分增強后可見不均勻強化，腫塊邊界清楚。圖 1為患者4的胸部CT圖，其病灶位于右肺中葉，腫塊大小約2.1 cm×2.0 cm×1.4 cm。
圖1
患者4胸部CT
本研究末次隨訪時間為2014年12月，隨訪最長36個月，中位隨訪時間為18.5個月，全組無失訪者。本研究中有2例患者分別在術后1年內出現腦及對側肺轉移。
3 討論
肺淋巴上皮樣癌是一種非常少見的肺部原發性惡性腫瘤。文獻報道其多見于亞洲人群，發病率約為0.15%～3.6%[3-4]。諸多研究提示該病與皰疹病毒（Epstein-Barr，EB）感染密切相關[5]。張冬坤等[6]報道11例肺LELC患者中EB病毒編碼小RNA和EB病毒血清檢測率分別為88.9%和77.8%，由此可以考慮亞洲人肺LELC與EB病毒感染有相關性。同時，也有研究發現LELC的發生與患者所接觸的環境有關，尤其是長期接觸二氧化硅粉塵的患者[7]。
肺LELC臨床癥狀無明顯特異性，主要臨床表現為咳嗽、咯血、發熱、胸痛或胸悶，部分患者伴有長期吸煙史。胸部影像學表現上，LELC多表現為邊界清晰的圓形腫物陰影，偶可見胸腔積液的情況。相關文獻提示早期位于外周直徑小于3.5 cm的腫塊易于被電子計算機斷層掃描（computed tomography，CT）發現[8-9]。對于中晚期的腫塊，可表現出不均勻強化、腫塊邊界清楚，同時伴有淋巴結的腫大[10-11]。根據最近Cheng[12]的研究提示，正電子發射計算機斷層顯像-電子計算機斷層掃描（PET-CT）在LELC影像學表現上仍具有一定局限性。其報道的1例患者行PET-CT檢查后發現標準攝取值（SUV）小于2.5。術中可見病灶通常為界限清楚的圓形、灰白色質硬腫塊。晚期病變易侵及大血管及支氣管。由于中心型在此類疾病中較為多見，此研究中通過術前行纖維支氣管鏡活檢便有3例患者得到確診。
LELC診斷主要依靠病理組織學檢查及免疫組化染色，診斷時需與鼻咽部轉移癌、惡性黑色素瘤等仔細鑒別。組織學上的特點主要是在炎癥細胞的背景下有大量的上皮細胞，尤以淋巴細胞為主。結合本組資料，免疫組化特點提示EBER在8例患者中均有表達，表達率100%。CK7、CK5/6分別得表達陽性率也達到了12.5%和62.5%，P63陽性表達率也為62.5%。其中，EBER陽性是最有力的診斷依據。
按照美國癌癥聯合協會肺癌的分期標準，對于臨床診斷為Ⅰ、Ⅱ和ⅢA期的患者接受手術治療，而對于臨床診斷為ⅢB、 Ⅳ期的患者則接受姑息性化療、放療或二者聯用。相關研究發現，LELC對化療治療效果較敏感。Chan等[13]報告了治療9例肺LELC患者的情況，接受姑息性化療的7例患者中，疾病緩解期3～6個月，總體生存期5～26個月。Ooi等[11]報道了3例未行手術治療的LELC患者的具體治療方式。化療方案是5-氟尿嘧啶+甲酰四氫葉酸+卡鉑的四周期治療，同時其中一例患者還補充了放療。3例患者中，2例的腫塊明顯縮小約50%，1例患者變化不明顯。
Han等[14]對26例LELC患者及84例非LELC患者進行隨訪觀察，其2年生存率79.9%，5年生存率53.5%，提示預后好于非LELC類型肺癌（P < 0.05）。生存率尤其較肺腺鱗癌和大細胞癌較高，但是沒有單獨對腺癌或者鱗癌進行比較的相關數據。同時，有研究顯示該病的預后情況可能與腫瘤的復發和壞死程度相關[15-20]。
總之，肺LELC臨床表現沒有特異性，在臨床診治過程中容易誤診，診斷的關鍵在于病史結合胸部CT等影像學檢查以及纖維支氣管鏡檢查，必要時可通過行手術活檢明確診斷。同時，肺LELC對化療效果敏感。對中晚期肺LELC患者、無法行手術治療患者，可考慮采用綜合治療。加強對肺LELC的認識是減少誤診的重要手段，但目前由于肺LELC病例數太少，臨床上仍多為經驗性治療，因此，未來在實際工作中還需要大樣本前瞻性臨床研究。
肺淋巴上皮樣癌（Lymphoepithelial-like carcinoma，LELC）是一種罕見的肺部原發性的惡性腫瘤，也稱泡狀核細胞癌[1]。1987年首次出現了對LELC的報道[2]。此類病例在我國華南省份、香港和臺灣地區較為多見。本文總結8例肺淋巴上皮樣癌患者的資料，對發病年齡、臨床表現、發病部位、手術方式和診治療效進行討論，以期提高對對該病的診斷與治療水平。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
回顧性分析我院2006年1月至2014年12月我院收治的8例肺淋巴上皮樣癌患者的臨床資料（表 1），其中男4例、女4例，年齡57（48～67）歲。患者首發癥狀為咳嗽、咳痰3例，胸痛1例。體檢行胸部X線片發現4例。有長期吸煙史的患者5例，其臨床癥狀與其他肺部疾病無明顯不同。8例患者中，5例位于右側肺葉，3例位于左側肺葉。其中，位于右肺上葉后段1例，右肺中葉3例，均為中央型；右肺下葉背段近肺門者1例。位于左肺上葉2例，其中1例位于尖段，1例位于后段；左肺下葉后基底段1例。4例行纖維支氣管鏡檢查，結果如下：2例病理學檢測結果明確，其中1例發現右肺下葉與中葉的嵴有癌細胞侵犯；余2例刷片及活檢均未找到。
表1
8例患者臨床資料
4例進行了纖維支氣管鏡檢查，其中3例鏡下表現為支氣管內菜花樣新生物阻塞。
1.2 手術方法
8例患者中，4例患者行胸腔鏡肺葉切除術，4例行開胸肺葉切除術。4例行胸腔鏡肺葉切除術的患者中，2例行左肺上葉切除術，1例行左肺下葉切除術，1例行右肺下葉切除術。術前麻醉插管，手術均按照胸外科常規標準操作進行。在開胸手術組中，患者4發病部位位于右肺下葉背段且術前經纖維支氣管鏡檢查發現侵犯右肺下葉與中葉的嵴，因此行右肺中葉和下葉聯合切除。其手術流程為：取患者健側臥位，經氣管靜脈吸入復合麻醉，經胸部第4肋間作一長約16 cm左右的切口，直視下切除病灶肺葉、清掃周圍淋巴結。關胸前置入胸腔閉式引流管，術畢。胸腔鏡手術流程為：取患者健側臥位，經氣管靜脈吸入復合麻醉。于患者側腋中線第7或8肋間作一切口為觀察孔，置入胸腔鏡觀察胸腔內情況，明確腫瘤大小、部位等情況。于腋前線第4肋間作一切口為主操作孔，腋后線第9肋間作一切口為副操作孔。各肺葉切除次序同開胸手術，在鏡下進行血管與支氣管的處理及淋巴結的清掃。從觀察孔置入胸腔閉式引流管，術畢。8例均行系統淋巴結清掃術，術后入胸外科ICU監護治療。
2 結果
胸腔鏡手術患者平均手術時間為93.75 min，平均住院時間為4.5 d；而開胸手術患者平均手術時間為106.25 min，平均住院時間為5.25 d。8例術后組織學診斷均為淋巴上皮樣癌。癌細胞較大，胞漿中等量，淡染或弱嗜酸性，核呈泡狀，核仁明顯紅染，形成大小不等的片狀或巢狀，核分裂像易見。癌組織中可見不同程度淋巴細胞、漿細胞浸潤及纖維性間質包繞，部分區域可見出血及壞死。在病理分期中，ⅠA期（T1 N0 M0） 1例，ⅠB期（T2a N0 M0） 3例，ⅡB期（T2b N1 M0） 1例，ⅢA期（T2N2M0） 3例。免疫組化以Ck5/6陽性率（62.5%）、愛潑斯坦-巴爾病毒受體（EBER）陽性率（100%）和P63陽性率（62.5%）表達最為突出。胸部CT可見孤立的團塊狀軟組織陰影，直徑1～4 cm不等，部分增強后可見不均勻強化，腫塊邊界清楚。圖 1為患者4的胸部CT圖，其病灶位于右肺中葉，腫塊大小約2.1 cm×2.0 cm×1.4 cm。
圖1
患者4胸部CT
本研究末次隨訪時間為2014年12月，隨訪最長36個月，中位隨訪時間為18.5個月，全組無失訪者。本研究中有2例患者分別在術后1年內出現腦及對側肺轉移。
3 討論
肺淋巴上皮樣癌是一種非常少見的肺部原發性惡性腫瘤。文獻報道其多見于亞洲人群，發病率約為0.15%～3.6%[3-4]。諸多研究提示該病與皰疹病毒（Epstein-Barr，EB）感染密切相關[5]。張冬坤等[6]報道11例肺LELC患者中EB病毒編碼小RNA和EB病毒血清檢測率分別為88.9%和77.8%，由此可以考慮亞洲人肺LELC與EB病毒感染有相關性。同時，也有研究發現LELC的發生與患者所接觸的環境有關，尤其是長期接觸二氧化硅粉塵的患者[7]。
肺LELC臨床癥狀無明顯特異性，主要臨床表現為咳嗽、咯血、發熱、胸痛或胸悶，部分患者伴有長期吸煙史。胸部影像學表現上，LELC多表現為邊界清晰的圓形腫物陰影，偶可見胸腔積液的情況。相關文獻提示早期位于外周直徑小于3.5 cm的腫塊易于被電子計算機斷層掃描（computed tomography，CT）發現[8-9]。對于中晚期的腫塊，可表現出不均勻強化、腫塊邊界清楚，同時伴有淋巴結的腫大[10-11]。根據最近Cheng[12]的研究提示，正電子發射計算機斷層顯像-電子計算機斷層掃描（PET-CT）在LELC影像學表現上仍具有一定局限性。其報道的1例患者行PET-CT檢查后發現標準攝取值（SUV）小于2.5。術中可見病灶通常為界限清楚的圓形、灰白色質硬腫塊。晚期病變易侵及大血管及支氣管。由于中心型在此類疾病中較為多見，此研究中通過術前行纖維支氣管鏡活檢便有3例患者得到確診。
LELC診斷主要依靠病理組織學檢查及免疫組化染色，診斷時需與鼻咽部轉移癌、惡性黑色素瘤等仔細鑒別。組織學上的特點主要是在炎癥細胞的背景下有大量的上皮細胞，尤以淋巴細胞為主。結合本組資料，免疫組化特點提示EBER在8例患者中均有表達，表達率100%。CK7、CK5/6分別得表達陽性率也達到了12.5%和62.5%，P63陽性表達率也為62.5%。其中，EBER陽性是最有力的診斷依據。
按照美國癌癥聯合協會肺癌的分期標準，對于臨床診斷為Ⅰ、Ⅱ和ⅢA期的患者接受手術治療，而對于臨床診斷為ⅢB、 Ⅳ期的患者則接受姑息性化療、放療或二者聯用。相關研究發現，LELC對化療治療效果較敏感。Chan等[13]報告了治療9例肺LELC患者的情況，接受姑息性化療的7例患者中，疾病緩解期3～6個月，總體生存期5～26個月。Ooi等[11]報道了3例未行手術治療的LELC患者的具體治療方式。化療方案是5-氟尿嘧啶+甲酰四氫葉酸+卡鉑的四周期治療，同時其中一例患者還補充了放療。3例患者中，2例的腫塊明顯縮小約50%，1例患者變化不明顯。
Han等[14]對26例LELC患者及84例非LELC患者進行隨訪觀察，其2年生存率79.9%，5年生存率53.5%，提示預后好于非LELC類型肺癌（P < 0.05）。生存率尤其較肺腺鱗癌和大細胞癌較高，但是沒有單獨對腺癌或者鱗癌進行比較的相關數據。同時，有研究顯示該病的預后情況可能與腫瘤的復發和壞死程度相關[15-20]。
總之，肺LELC臨床表現沒有特異性，在臨床診治過程中容易誤診，診斷的關鍵在于病史結合胸部CT等影像學檢查以及纖維支氣管鏡檢查，必要時可通過行手術活檢明確診斷。同時，肺LELC對化療效果敏感。對中晚期肺LELC患者、無法行手術治療患者，可考慮采用綜合治療。加強對肺LELC的認識是減少誤診的重要手段，但目前由于肺LELC病例數太少，臨床上仍多為經驗性治療，因此，未來在實際工作中還需要大樣本前瞻性臨床研究。
