引用本文： 劉鴻昊, 姚星星, 李圣博, 焦周陽, 許建威, 高柯, 劉超. 主動脈瓣置換術后人工瓣膜-患者不匹配現象臨床結果比較. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2016, 23(2): 137-141. doi: 10.7507/1007-4848.20160031 復制
主動脈瓣病變是我國目前最常見的成人心臟疾病之一，其發病早、病史長、遷延不愈，給患者和家庭帶來嚴重的負擔，并威脅著患者的生命和生活質量，主動脈瓣病變患者一旦出現癥狀，內科治療效果不佳，行主動脈瓣置換（aortic valve replacement，AVR）可以明顯改善預后，促進左室功能的轉歸[1]，而人工瓣膜-患者不匹配（prosthesis-patient mismatch，PPM）是AVR術后再狹窄最常見的原因，是指人工瓣膜的瓣口面積相對于患者的體表面積過小，其對AVR術后的影響備受爭議[2]。雖然我們在手術過程中按照嚴格的瓣膜選擇步驟及手術縫合方式操作，但仍不能完全消除不匹配現象的發生。現通過對我院單純主動脈瓣置換患者進行回顧性分析了解主動脈瓣置換術后PPM導致的早期臨床結果，探討PPM對術后患者血流動力學改變、死亡率及心血管不良事件發生的影響。
1 資料與方法
1.1 臨床資料和分組
將2012年1月至2014年1月在我院因主動脈瓣狹窄病變實施單純主動脈瓣置換術的89例患者納入本研究，患者臨床資料見表 1。納入標準：因主動脈瓣狹窄病變入院，并實施單純主動脈瓣置換手術，多瓣膜置換或已存在人工瓣膜在另一位置患者除外。主動脈瓣狹窄病變納入標注：心臟彩超示重度主動脈狹窄，有臨床癥狀或無臨床癥狀但同時需行冠狀動脈旁路移植術（CABG）、主動脈手術或其他心臟瓣膜手術或合并左室收縮功能下降（射血分數EF < 50%）；重度主動脈狹窄合并以下表現之一：運動試驗異常；迅速進展可能性大；主動脈瓣瓣口面積 < 0.6 cm2；平均跨瓣壓差大于60 mm Hg；跨瓣流速大于5.0 m/s；中度主動脈瓣狹窄同時需行CABG、主動脈手術或其他心臟瓣膜手術；需行CABG的輕度狹窄，同時中到重度的瓣膜鈣化。
表1
患者臨床資料(例)
以有效開口面積指數（effective orifice area index，EOAI)≤0.85 cm2/m2為界將患者分為匹配組和不配組，其中匹配組64例，男48例、女16（25%），年齡（58.1±10.4）歲；不匹配組25例，男10例、女15例，年齡（65.3±12.8）歲，比較兩組血流動力學情況、死亡率、心血管不良事件發生情況，心血管不良事件定義為心血管病變死亡、猝死、出現心絞痛、暈厥或心衰癥狀。
1.2 手術方法和監測指標
手術方法：在常規淺低溫體外循環下進行，應用4 ℃冷晶體停搏液經左右冠狀動脈開口插管順行灌注，每間隔30 min左右灌注1次，切開主動脈，切除病變瓣葉，保留瓣緣約0.2 cm，均采用間斷褥式縫合固定植入瓣膜。
監測指標：PPM定義為人工瓣膜有效開口面積指數≤0.85 cm2/m2。有效開口面積指數是指有效開口面積（effective orifice area，EOA）與體表面積（body surface area，BSA）比值，而EOA通過超聲心動圖測定，利用公式EOA=（左室流出道直徑×0.785×左室流出道時間速度積分）÷跨瓣時間速度積分[3]。記錄兩組患者有效開口面積指數、主動脈瓣流速、跨瓣壓差、平均跨瓣壓差、左心室功能等數據。
1.3 統計學分析
數據應用SPSS 17.0軟件處理，計量資料以均數±標準差（
2 結果
2.1 兩組患者的臨床結果
25例（28.1%）患者有一定程度PPM。其中，嚴重PPM患者為2例，平均EOAI為（0.77±0.19）cm2/m2；64例（71.9%）患者無PPM，平均EOAI為（1.08±0.21）cm2/m2。死亡患者6例，無失訪病人，隨訪率93.3%，平均隨訪時間為11個月，其中術后每3個月隨訪一次，兩組間性別、體表面積、體重指數（BMI）、瓣膜類型（生物瓣的置換）差異有統計學意義（表 2）。
表2
兩組患者臨床資料比較[不匹配組和匹配組院內各死亡1例，分別死亡于心功能衰竭和肺炎。兩組患者在住院時間上差異有統計學意義（P < 0.05）。
心臟彩超顯示：兩組主動脈瓣流速、平均壓差、最大壓差相比，匹配組明顯降低，兩組差異有統計學意義（P < 0.05）；匹配組左室功能高于不匹配組，但差異無統計學意義（P > 0.05，表 4）
表3
兩組患者住院期間統計資料比較[
表4
兩組彩色超聲心動圖結果比較（死亡患者6例，其中不匹配組死亡4例，匹配組死亡2例。通過使用Kaplan-Meier法和log-rank檢驗對比分析（圖 1），匹配組死亡率低于不匹配組，差異有統計學意義（P=0.027）。
圖1
兩組患者生存曲線比較
注：兩組生存率比較，1組為右非PPM組，2組為PPM配組，log-rank檢驗，
2.2 心血管不良事件和心功能分級結果
術后隨訪過程中，匹配組出現心血管不良事件3例，不匹配組出現心血管不良事件10例（表 5）。通過使用Kaplan-Meier法和log-rank檢驗對比分析（圖 2），兩組患者在心血管不良事件生存率統計學差異顯著（P < 0.001），人工瓣膜-患者不匹配現象對心血管不良事件的發生有顯著影響。在隨訪過程中，存活患者匹配組心功能分級（NYHA）Ⅲ～Ⅳ級2例，匹配組心功能分級（NYHA）Ⅲ～Ⅳ級4人。
表5
心血管不良事件發生情況（例/%）
圖2
兩組患者生存曲線比較
注：兩組患者在心血管不良事件生存率比較，1組為非PPM組，2組為PPM組，log-rank檢驗，
3 討論
主動脈瓣置換作為主動脈瓣病變的治療方式已經愈發成熟安全，研究示過去10年主動脈瓣置換手術死亡率降低了24%[4-5]，但PPM現象在瓣膜置換后仍可能出現。PPM這一概念已被探討30多年，其對患者生存率、臨床癥狀的發生及生存質量等影響極具爭議。錢希明等[6]在研究中發現老年患者主動脈瓣置換術生活質量和死亡率的改善程度似乎與PPM不相關，認為PPM對主動脈瓣置換術后臨床結果的影響仍然是一個有爭議的問題；而Mohty等[7]卻認為PPM會影響患者的心功能恢復，甚至影響遠期的生存質量和生存率，與我們所得出研究結果一致。之所以出現不同的研究結果，可能與PPM產生的原因、所研究對象、應用的PPM標準及計算EOAI方法不同或病例數不同有關[8]。在本次研究中，非不匹配組死亡率低于不匹配組，差異有統計學意義（P=0.027），可認為PPM會導致患者早期死亡率的增加，PPM對患者早期存活率有負面影響，這與Moon等[9]研究研究結果相似。
PPM是人工瓣膜有效開口面積相對較小，導致人工瓣膜相對狹窄，其產生的臨床癥狀和血流動力學改變也和主動脈瓣狹窄相似，有報道提示PPM可導致患者出現血流動力學不穩、左室功能損傷[10-11]。本次研究中兩組主動脈瓣流速、平均壓差、最大壓差相比，匹配組明顯降低（P < 0.05），可見患者在出現PPM后，等同于再次出現主動脈瓣狹窄病變，仍然會出現因心血管病變死亡、猝死、心絞痛、暈厥或再次出現心衰癥狀。同時，在隨訪過程中我們發現部分PPM患者會出現平臥后呼吸困難、肝大淤血、腹水等心衰臨床表現，導致患者術后生活質量降低，而我們將這些可能出現的臨床癥狀定義為心血管不良事件的發生，目前極少研究探討PPM對心血管不良事件的影響，通過使用Kaplan-Meier法和log-rank檢驗對比分析數據，我們發現人工心臟瓣膜-患者不匹配會增加患者心血管不良事件發生率，這也與Tasca等[12]研究的結果相似。
術后效果和生存率作為評價手術的標準已被共識，目前生活質量作為新的評價標準也逐漸被認可，然而PPM對患者運動耐受和生活質量的影響則以術后心功能分級（NYHA）及心血管不良事件的發生體現。本研究中發現不匹配患者術后出現心絞痛、暈厥、再次出現心衰癥狀等影響生活的臨床癥狀發生率都明顯高于匹配患者，這是由于左心室肥厚是主動脈瓣病變的重要病理生理改變，也是引起AVR術后的獨立危險因素。一般AVR術后，由于左室流出道阻塞的解除或減輕，左室重量指數逐漸減少，心功能在較短的時間即可恢復。但PPM患者由于有效開口面積的相對減少，不能解除左室流出道的狹窄，遺留異常的跨瓣壓差，增加左心室的后負荷，影響心室重構[13]。同時，PPM不但導致術后殘余高跨瓣壓差，影響左心室肥厚的恢復，而且還影響冠狀動脈血流，從而導致心肌細胞供血不足，進一步加重心肌損害，對于嚴重PPM患者，術后心功能下降，出現充血性心力衰竭，進而導致反復出現臨床癥狀，甚至導致難治性心衰的發生率增加[14]。臨床癥狀或心衰的發生明顯可降低患者生活質量，Jessica等[15]在對80～89歲的老年AVR患者的跟蹤隨訪中發現其生存率明顯提高，但其生活質量情況及心理障礙患者數量卻不明確。因此，對于不匹配患者遠期生活質量還有待進一步隨訪及探究，而PPM是影響主動脈瓣置換術后患者生存率及心血管不良事件發生的一個負面影響因素，特別是嚴重PPM。對患者基本資料統計過程中，我們發現體表面積、BMI、生物瓣的置換在兩組間差異是有統計學意義的，可見由于部分患者身高低、體重小，狹窄病變導致瓣環縮小，不得不植入瓣口面積小的人工瓣膜，從而導致了PPM的發生。由于不匹配現象的發生常見，明確其發生的影響因素，給予積極的預防，如針對小主動脈瓣環患者，臨床上不斷推出新型人工心臟瓣膜，主要包括無支架生物瓣和環上瓣等。除應用新型人工心臟瓣膜外，防治術后PPM的發生，還可以應用擴大主動脈瓣環的AVR等。同時，有報道指出，在主動脈瓣置換時同期行部分室間隔切除可降低跨瓣壓差、減低主動脈瓣流速，使術后左室功能得到更好恢復[16-17]。Benedetto等[18]認為腎素-血管緊張素抑制劑的聯合應用可降低PPM患者跨瓣壓差和左室壓力，國內亦有研究報告β-受體阻滯劑等負性肌力藥物能降低主動脈瓣置換術后殘存的心室內壓力階差，并可加速改善左心室重塑，有利于患者術后心功能的恢復[19]，但上述國內外藥物及手術應用的具體效果和遠期療效在臨床上還有待確定。
本研究結果顯示人工瓣膜-患者不匹配現象會影響術后患者血流動力學改變，可導致術后心衰的發生，同時使患者早期死亡率及心血管不良事件發生率增加，術前需積極預防，選擇合適大小瓣膜，術后需給予藥物維持治療，促進心功能恢復，并按要求口服華法林，維持國際標準化比率為1.5～2.0[20]，避免出現腦血管意外，提高患者術后生存率、手術效果及生存質量。本研究為單一中心小樣本研究且受到一定的限制，隨訪時間較短，對于不匹配患者遠期臨床效果和治療措施還有待進一步隨訪及探究。
主動脈瓣病變是我國目前最常見的成人心臟疾病之一，其發病早、病史長、遷延不愈，給患者和家庭帶來嚴重的負擔，并威脅著患者的生命和生活質量，主動脈瓣病變患者一旦出現癥狀，內科治療效果不佳，行主動脈瓣置換（aortic valve replacement，AVR）可以明顯改善預后，促進左室功能的轉歸[1]，而人工瓣膜-患者不匹配（prosthesis-patient mismatch，PPM）是AVR術后再狹窄最常見的原因，是指人工瓣膜的瓣口面積相對于患者的體表面積過小，其對AVR術后的影響備受爭議[2]。雖然我們在手術過程中按照嚴格的瓣膜選擇步驟及手術縫合方式操作，但仍不能完全消除不匹配現象的發生。現通過對我院單純主動脈瓣置換患者進行回顧性分析了解主動脈瓣置換術后PPM導致的早期臨床結果，探討PPM對術后患者血流動力學改變、死亡率及心血管不良事件發生的影響。
1 資料與方法
1.1 臨床資料和分組
將2012年1月至2014年1月在我院因主動脈瓣狹窄病變實施單純主動脈瓣置換術的89例患者納入本研究，患者臨床資料見表 1。納入標準：因主動脈瓣狹窄病變入院，并實施單純主動脈瓣置換手術，多瓣膜置換或已存在人工瓣膜在另一位置患者除外。主動脈瓣狹窄病變納入標注：心臟彩超示重度主動脈狹窄，有臨床癥狀或無臨床癥狀但同時需行冠狀動脈旁路移植術（CABG）、主動脈手術或其他心臟瓣膜手術或合并左室收縮功能下降（射血分數EF < 50%）；重度主動脈狹窄合并以下表現之一：運動試驗異常；迅速進展可能性大；主動脈瓣瓣口面積 < 0.6 cm2；平均跨瓣壓差大于60 mm Hg；跨瓣流速大于5.0 m/s；中度主動脈瓣狹窄同時需行CABG、主動脈手術或其他心臟瓣膜手術；需行CABG的輕度狹窄，同時中到重度的瓣膜鈣化。
表1
患者臨床資料(例)
以有效開口面積指數（effective orifice area index，EOAI)≤0.85 cm2/m2為界將患者分為匹配組和不配組，其中匹配組64例，男48例、女16（25%），年齡（58.1±10.4）歲；不匹配組25例，男10例、女15例，年齡（65.3±12.8）歲，比較兩組血流動力學情況、死亡率、心血管不良事件發生情況，心血管不良事件定義為心血管病變死亡、猝死、出現心絞痛、暈厥或心衰癥狀。
1.2 手術方法和監測指標
手術方法：在常規淺低溫體外循環下進行，應用4 ℃冷晶體停搏液經左右冠狀動脈開口插管順行灌注，每間隔30 min左右灌注1次，切開主動脈，切除病變瓣葉，保留瓣緣約0.2 cm，均采用間斷褥式縫合固定植入瓣膜。
監測指標：PPM定義為人工瓣膜有效開口面積指數≤0.85 cm2/m2。有效開口面積指數是指有效開口面積（effective orifice area，EOA）與體表面積（body surface area，BSA）比值，而EOA通過超聲心動圖測定，利用公式EOA=（左室流出道直徑×0.785×左室流出道時間速度積分）÷跨瓣時間速度積分[3]。記錄兩組患者有效開口面積指數、主動脈瓣流速、跨瓣壓差、平均跨瓣壓差、左心室功能等數據。
1.3 統計學分析
數據應用SPSS 17.0軟件處理，計量資料以均數±標準差（
2 結果
2.1 兩組患者的臨床結果
25例（28.1%）患者有一定程度PPM。其中，嚴重PPM患者為2例，平均EOAI為（0.77±0.19）cm2/m2；64例（71.9%）患者無PPM，平均EOAI為（1.08±0.21）cm2/m2。死亡患者6例，無失訪病人，隨訪率93.3%，平均隨訪時間為11個月，其中術后每3個月隨訪一次，兩組間性別、體表面積、體重指數（BMI）、瓣膜類型（生物瓣的置換）差異有統計學意義（表 2）。
表2
兩組患者臨床資料比較[不匹配組和匹配組院內各死亡1例，分別死亡于心功能衰竭和肺炎。兩組患者在住院時間上差異有統計學意義（P < 0.05）。
心臟彩超顯示：兩組主動脈瓣流速、平均壓差、最大壓差相比，匹配組明顯降低，兩組差異有統計學意義（P < 0.05）；匹配組左室功能高于不匹配組，但差異無統計學意義（P > 0.05，表 4）
表3
兩組患者住院期間統計資料比較[
表4
兩組彩色超聲心動圖結果比較（死亡患者6例，其中不匹配組死亡4例，匹配組死亡2例。通過使用Kaplan-Meier法和log-rank檢驗對比分析（圖 1），匹配組死亡率低于不匹配組，差異有統計學意義（P=0.027）。
圖1
兩組患者生存曲線比較
注：兩組生存率比較，1組為右非PPM組，2組為PPM配組，log-rank檢驗，
2.2 心血管不良事件和心功能分級結果
術后隨訪過程中，匹配組出現心血管不良事件3例，不匹配組出現心血管不良事件10例（表 5）。通過使用Kaplan-Meier法和log-rank檢驗對比分析（圖 2），兩組患者在心血管不良事件生存率統計學差異顯著（P < 0.001），人工瓣膜-患者不匹配現象對心血管不良事件的發生有顯著影響。在隨訪過程中，存活患者匹配組心功能分級（NYHA）Ⅲ～Ⅳ級2例，匹配組心功能分級（NYHA）Ⅲ～Ⅳ級4人。
表5
心血管不良事件發生情況（例/%）
圖2
兩組患者生存曲線比較
注：兩組患者在心血管不良事件生存率比較，1組為非PPM組，2組為PPM組，log-rank檢驗，
3 討論
主動脈瓣置換作為主動脈瓣病變的治療方式已經愈發成熟安全，研究示過去10年主動脈瓣置換手術死亡率降低了24%[4-5]，但PPM現象在瓣膜置換后仍可能出現。PPM這一概念已被探討30多年，其對患者生存率、臨床癥狀的發生及生存質量等影響極具爭議。錢希明等[6]在研究中發現老年患者主動脈瓣置換術生活質量和死亡率的改善程度似乎與PPM不相關，認為PPM對主動脈瓣置換術后臨床結果的影響仍然是一個有爭議的問題；而Mohty等[7]卻認為PPM會影響患者的心功能恢復，甚至影響遠期的生存質量和生存率，與我們所得出研究結果一致。之所以出現不同的研究結果，可能與PPM產生的原因、所研究對象、應用的PPM標準及計算EOAI方法不同或病例數不同有關[8]。在本次研究中，非不匹配組死亡率低于不匹配組，差異有統計學意義（P=0.027），可認為PPM會導致患者早期死亡率的增加，PPM對患者早期存活率有負面影響，這與Moon等[9]研究研究結果相似。
PPM是人工瓣膜有效開口面積相對較小，導致人工瓣膜相對狹窄，其產生的臨床癥狀和血流動力學改變也和主動脈瓣狹窄相似，有報道提示PPM可導致患者出現血流動力學不穩、左室功能損傷[10-11]。本次研究中兩組主動脈瓣流速、平均壓差、最大壓差相比，匹配組明顯降低（P < 0.05），可見患者在出現PPM后，等同于再次出現主動脈瓣狹窄病變，仍然會出現因心血管病變死亡、猝死、心絞痛、暈厥或再次出現心衰癥狀。同時，在隨訪過程中我們發現部分PPM患者會出現平臥后呼吸困難、肝大淤血、腹水等心衰臨床表現，導致患者術后生活質量降低，而我們將這些可能出現的臨床癥狀定義為心血管不良事件的發生，目前極少研究探討PPM對心血管不良事件的影響，通過使用Kaplan-Meier法和log-rank檢驗對比分析數據，我們發現人工心臟瓣膜-患者不匹配會增加患者心血管不良事件發生率，這也與Tasca等[12]研究的結果相似。
術后效果和生存率作為評價手術的標準已被共識，目前生活質量作為新的評價標準也逐漸被認可，然而PPM對患者運動耐受和生活質量的影響則以術后心功能分級（NYHA）及心血管不良事件的發生體現。本研究中發現不匹配患者術后出現心絞痛、暈厥、再次出現心衰癥狀等影響生活的臨床癥狀發生率都明顯高于匹配患者，這是由于左心室肥厚是主動脈瓣病變的重要病理生理改變，也是引起AVR術后的獨立危險因素。一般AVR術后，由于左室流出道阻塞的解除或減輕，左室重量指數逐漸減少，心功能在較短的時間即可恢復。但PPM患者由于有效開口面積的相對減少，不能解除左室流出道的狹窄，遺留異常的跨瓣壓差，增加左心室的后負荷，影響心室重構[13]。同時，PPM不但導致術后殘余高跨瓣壓差，影響左心室肥厚的恢復，而且還影響冠狀動脈血流，從而導致心肌細胞供血不足，進一步加重心肌損害，對于嚴重PPM患者，術后心功能下降，出現充血性心力衰竭，進而導致反復出現臨床癥狀，甚至導致難治性心衰的發生率增加[14]。臨床癥狀或心衰的發生明顯可降低患者生活質量，Jessica等[15]在對80～89歲的老年AVR患者的跟蹤隨訪中發現其生存率明顯提高，但其生活質量情況及心理障礙患者數量卻不明確。因此，對于不匹配患者遠期生活質量還有待進一步隨訪及探究，而PPM是影響主動脈瓣置換術后患者生存率及心血管不良事件發生的一個負面影響因素，特別是嚴重PPM。對患者基本資料統計過程中，我們發現體表面積、BMI、生物瓣的置換在兩組間差異是有統計學意義的，可見由于部分患者身高低、體重小，狹窄病變導致瓣環縮小，不得不植入瓣口面積小的人工瓣膜，從而導致了PPM的發生。由于不匹配現象的發生常見，明確其發生的影響因素，給予積極的預防，如針對小主動脈瓣環患者，臨床上不斷推出新型人工心臟瓣膜，主要包括無支架生物瓣和環上瓣等。除應用新型人工心臟瓣膜外，防治術后PPM的發生，還可以應用擴大主動脈瓣環的AVR等。同時，有報道指出，在主動脈瓣置換時同期行部分室間隔切除可降低跨瓣壓差、減低主動脈瓣流速，使術后左室功能得到更好恢復[16-17]。Benedetto等[18]認為腎素-血管緊張素抑制劑的聯合應用可降低PPM患者跨瓣壓差和左室壓力，國內亦有研究報告β-受體阻滯劑等負性肌力藥物能降低主動脈瓣置換術后殘存的心室內壓力階差，并可加速改善左心室重塑，有利于患者術后心功能的恢復[19]，但上述國內外藥物及手術應用的具體效果和遠期療效在臨床上還有待確定。
本研究結果顯示人工瓣膜-患者不匹配現象會影響術后患者血流動力學改變，可導致術后心衰的發生，同時使患者早期死亡率及心血管不良事件發生率增加，術前需積極預防，選擇合適大小瓣膜，術后需給予藥物維持治療，促進心功能恢復，并按要求口服華法林，維持國際標準化比率為1.5～2.0[20]，避免出現腦血管意外，提高患者術后生存率、手術效果及生存質量。本研究為單一中心小樣本研究且受到一定的限制，隨訪時間較短，對于不匹配患者遠期臨床效果和治療措施還有待進一步隨訪及探究。
