心臟機械瓣膜置換術后患者需終身抗凝治療，血栓栓塞及抗凝相關的出血事件仍占機械瓣膜置換術后并發癥的絕大部分，大多數則發生于術后半年之內。因此，術后早期的抗凝治療尤為重要。目前國內外指南主要針對術后遠期抗凝治療方案的制定，對于早期的抗凝治療方案尚未達成共識。本文結合近年國內外相關抗凝研究，對心臟機械瓣膜置換術后早期患者的抗凝治療方案的現狀進行綜述。
引用本文： 何帆, 肖錫俊. 心臟機械瓣膜置換術后早期患者抗凝治療的進展. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2017, 24(11): 896-901. doi: 10.7507/1007-4848.201511034 復制
心臟機械瓣膜置換術后患者需終身抗凝治療以預防血栓及栓塞事件的發生，而抗凝不足及過度均會導致抗凝相關的血栓栓塞及出血的發生風險。盡管瓣膜設計的不斷改善使其具有更長的耐久性、更好的血流動力學特性以及更低的促凝特性，從而使患者術后心臟血流量增加、血流瘀滯減少、血栓栓塞發生率降低，血栓栓塞及抗凝相關的出血事件發生仍占機械瓣膜置換術后并發癥的 75% 左右，大多數則發生于術后半年之內，繼后風險會降低且保持穩定[1-2]，因此，術后早期抗凝治療尤為重要。然而目前大多數指南主要闡述機械瓣置換術后遠期抗凝方案，而對于患者術后早期階段的最佳抗凝治療方案研究較少，盡管一些方案已經被提出，但未達成共識[3]。本文對心臟機械瓣膜置換術后早期患者抗凝治療方案現狀進行綜述。
1 機械瓣置換術后患者早期血栓形成的機制
機械瓣置換術后血栓即開始形成附著于瓣膜表面，當血液開始通過瓣口時，瓣周破損組織及沉積在瓣膜表面的纖維蛋白原激活血小板，導致血小板沉積及集聚[1]；另一方面，血小板對于人工機械瓣膜所形成的剪切力非常敏感，血小板持續被激活和沉積，從而導致血栓形成[4]。手術后由于機械瓣膜本身固有的凝血活性及瓣環周圍組織的作用，凝血因子也直接被激活，導致纖維蛋白的形成[5]。跨瓣區域湍流的形成使血流局部切邊率較高，心內膜的結構遭到破壞，抵御血栓的能力降低；而瓣口流出道血液的再循環區域使血流處于瘀滯狀態，從而使激活的血小板及凝血因子集聚，形成血栓[6]。
2 影響早期血栓形成的因素
機械瓣置換術早期血栓形成的可能原因可歸結于以下幾個方面。第一，患者的瓣膜病本身伴有其他危險因素，如合并心房纖顫、巨大左房、左室功能不全及術前有血栓栓塞病史[7]。第二，機械瓣置換術后起始階段心臟內的表面、瓣膜縫環及縫合打結的區域不完全的內膜化。因為瓣膜表面內膜化能夠起到有效防止血栓形成的保護作用，但內膜化完全形成可能需要 1 年甚至更長時間[8-9]。研究認為，機械瓣膜術后正在生長的宿主內皮細胞及成熟的血小板纖維蛋白的缺乏可以促使術后早期血栓形成，增加血栓栓塞事件的發生率[8-9]。第三，非生理性的血液流動。第四，患者術后采用不適當的抗凝治療強度以及對抗凝監測的依從性欠佳。研究發現，主動脈瓣置換（AVR）及二尖瓣置換（MVR） 術后患者血栓栓塞風險分別從術后早期的 16%/患者-年、21%/患者-年降至術后 5 年的 1.4%/患者-年和 2.5%/患者-年，他們認為機械瓣置換術后患者早期更易形成血栓的原因可能與術后早期較難達到抗凝穩定狀態有關，其術后 6 個月的血栓栓塞的風險較繼后高達 7 倍以上，尤其是術后 1 個月內其血栓栓塞的風險較術后半年以后高出 10 倍左右[10-11]。機械瓣膜置換術后的不充分抗凝是促使血栓栓塞事件發生的因素之一[12]，而術后不規律地復查則較易導致抗凝不充分，因此機械瓣置換術后嚴格的抗凝監測及適當的抗凝管理對于預防患者血栓栓塞事件的發生是必要的。第五，患者術后早期心功能及肝臟血供得到改善、攝入富含維生素 K 食物的增加及相關藥物的影響使維生素 K 依賴性凝血因子合成增加，從而增加血栓栓塞的發生風險[13]。第六，患者術后服用一些藥物也可能對華法林的抗凝作用產生影響。
3 機械瓣置換術后患者早期的抗凝方法
目前國際上相關指南對于機械瓣置換術后患者的遠期抗凝治療均作了詳細的闡述，然而對于機械瓣置換術后早期的抗凝治療管理方法卻未達成共識。盡管目前許多新型抗凝藥物如達比加群、利伐沙班等在減少顱內出血及心肌梗死方法顯示出了較華法林更好的優越性，然而由于其使用過量會導致不可逆的出血、對肝腎功能的損害、無法準確監測以及高昂的成本使其不可能很快成為抗凝治療的首要選擇[14-16]。維生素 K 拮抗劑華法林因其服用方便、價格低廉、作用時間長、副作用相對較小且可控等優點而廣泛應用于臨床。華法林進入體內后約 90 min 就達到吸收高峰，但由于其所作用的凝血因子半衰期的不同，華法林要達到完全的抗凝效應仍需要 4～7 d[17-18]，因此，對于機械瓣置換術后早期患者的抗凝治療，在其華法林的抗凝效應完全發揮之前，國內外最常采用的抗凝治療方案主要有：（1）單用華法林；（2）肝素+華法林（術后早期數小時內使用肝素，術后第 1 d 開始華法林+肝素治療直至 INR 達到目標范圍停止使用肝素）；（3）低分子肝素+華法林（術后早期數小時使用低分子肝素，術后第 1 d 開始華法林+肝素治療直至 INR 達到目標范圍停止使用低分子肝素）；（4）阿司匹林+華法林[19-20]。盡管每種方案被廣泛地應用于臨床，但是究竟何種方案為最優的抗凝治療方案，不同專家的觀點存在分歧。
3.1 單獨使用華法林
Ageno 等認為：相比于華法林聯合應用肝素的早期抗凝風險，機械瓣置換術后患者其早期抗凝單獨使用華法林則最為安全[21]；他們將瓣膜置換術后患者隨機分為兩組，兩組患者自術后開始每天分別給予不同劑量的華法林治療（試驗組給予華法林 2.5 mg/d，對照組給予華法林 5 mg/d），每天監測患者的 INR 值及有無抗凝相關并發癥，結果發現對照組患者 INR 值達到治療范圍的時間較試驗組患者早（1.98 d vs. 2.72 d，P<0.000 1）；然而對照組中 95.8% 的患者出現用藥過量，49.6% 的患者至少停藥 1 d，其術后第 5 d 的平均 INR 值與目標 INR 值之間的差值更大；在觀察期間，兩組患者均未發生出血事件，而盡管抗凝期間未使用肝素，兩組患者并未出現血栓栓塞事件。因此，他們認為較低劑量的華法林可以減少患者過度抗凝導致的出血事件，未聯合使用肝素抗凝治療并未增加患者的血栓栓塞事件。Passaglia 等[22]進行的一項 Meta 分析發現，單獨接受口服抗凝藥組患者比聯合應用口服抗凝藥+低分子肝素組患者出血率明顯降低（5.5%，95%CI 2.9～10.4 vs. 1.8%，95% CI 1.0～3.3；P=0.042）。因此單用華法林進行抗凝治療可以有效減少機械瓣置換術患者早期的出血事件及抗凝相關的并發癥。然而由于華法林達到完全的抗凝作用需要 4～7 d 的時間，所以在這個單用華法林進行抗凝治療可能并不是預防機械瓣置換術后患者早期出現血栓栓塞并發癥的最佳方案。
3.2 肝素+華法林
肝素是由兩種多糖交替連接而成的多聚體，其與抗凝血酶結合促進凝血酶與凝血因子的失活從而起到抗凝作用。由于瓣膜置換術后早期階段血栓形成的風險很高，瓣膜置換后心內血栓很快就開始形成[1, 4-6, 11]，因此國內外專家建議患者手術后 24 h 之內即開始給予肝素治療，術后第 1 d 開始使用口服華法林[19]。Joseph 等將 1 777 例機械瓣置換術后早期患者分為兩組，一組給予治療劑量的肝素靜脈注射，另一組給予預防劑量的肝素靜脈注射，結果發現兩組患者血栓栓塞風險差異無統計學意義（1.8% vs. 2.1%，P=0.81），而治療劑量組患者（5.4%）的出血風險是預防劑量組患者（1.9%）的 2.5～3 倍（P=0.001）[23]。Thulin 等對 510 例機械瓣置換手術患者的抗凝臨床經驗進行了報道，所納入的患者在術后第1 d早上給予靜脈注射 10 mg 的華法林鈉，隨后給予口服華法林及靜脈注射肝素直至患者的國際標準化比值（INR）檢測值達到治療范圍，結果發現患者術后前 3 個月的血栓栓塞發生率僅有 0.2%，而僅有 1.3% 的患者出現了心包積血及心臟壓塞[24]。因此他們認為所選擇的抗凝方案對于預防患者術后血栓栓塞及出血并發癥非常重要。而第七次 ACCP 會議關于抗血栓的治療指南指出，瓣膜手術患者若有合并其他血栓栓塞風險的因素，術后抗凝可推薦使用預防劑量的肝素[25]。然而由于肝素具有不可預測的藥物代謝動力學特性，需要更加頻繁地對部分活化凝血酶原時間（APTT）進行檢測，并且肝素具有明顯的誘導血小板減少的副作用，一些患者對肝素會產生明顯的抵抗作用，因此一定程度上限制了其在臨床上的應用[26-27]。
3.3 低分子肝素+華法林
低分子肝素是肝素通過化學的或者酶的降解作用而分離出來的代謝產物，與只需要每天皮下注射一次低分子肝素而不需要頻繁地進行實驗室檢查[26]；另一方面，使用低分子肝素具有更少的血小板減少、更少的出血以及更快的達到抗凝作用、縮短住院時間及減少治療費用等優點，因此一些外科醫生推薦將低分子肝素應用于機械瓣置換術后患者早期的抗凝治療[27]。Spyropoulos 等[28]對 245 例機械瓣置換術后需長期口服抗凝藥物的患者進行的一項隨機對照研究發現，同期使用治療劑量的肝素組患者與同期使用治療劑量的低分子肝素組患者相比較，兩組的血栓栓塞率相似而出血風險前者是后者的 1.5～2 倍。Kindo 等[29]進行的一項分析中發現：機械瓣置換手術患者術后早期給予肝素，其血栓栓塞事件及出血事件的發生率分別為 0.9%～11.0% 和 1.8%～10.0%，而使用低分子肝素組患者中，其血栓栓塞事件及出血事件的發生率分別為 0.0%～4.3% 及 0.8%～10.0%，相比應用肝素患者，應用低分子肝素組患者的血栓栓塞及出血率有減少的趨勢。另一項關于機械瓣置換術后患者早期抗凝的病例對照研究中，29 例試驗組患者給予低分子肝素（1 mg/kg q 12 h），34 例對照組患者給予靜脈肝素，試驗組患者無血栓栓塞事件發生而對照組患者出現 2 例（6%）血栓栓塞事件（P=0.50），試驗組與對照組均發生 3 例出血事件（10.0% vs. 9%，P=1.000），試驗組患者的住院時間相比對照組患者明顯縮短（7.8±4.0vs. 18.1±11.6，P<0.000 1）[30]。因此，機械瓣置換術后患者早期口服華法林抗凝的同時使用低分子肝素是安全、可行及有效的，且可以達到更好的預測作用及更快的抗凝作用。然而由于缺乏大樣本的隨機對照試驗、其在肥胖患者體內的藥物代謝動力學以及抗Ⅹ因子活性等差異限制了低分子肝素在機械瓣置換術后早期患者的應用，而對于伴有嚴重腎功能不全的患者，嚴禁使用低分子肝素[31]。
3.4 阿司匹林+華法林
阿司匹林由于具有對血小板聚集的抑制作用而用于預防手術后深靜脈血栓和肺栓塞的形成。目前有研究指出機械瓣置換術后患者口服華法林抗凝的同時加用小劑量的阿司匹林（80～100 mg/d）可以降低血栓栓塞事件的發生率、心血管事件的發生率及死亡率[32]。美國心臟病學會/美國心臟協會（ACC/AHA）指南也推薦對于機械瓣置換手術或伴有血栓栓塞危險因素的生物瓣置換手術患者每天服用華法林的同時加用 75～100 mg 劑量的阿司匹林[20]，不僅可以進一步減少血栓栓塞形成的風險而且減少了其他心血管疾病的死亡率[33]。然而國外一項對 2 428 例人工瓣膜置換術患者的抗血栓治療的分析結果發現華法林聯合抗血小板藥物可以使血栓栓塞事件的發生率減少 57%，而出血事件的發生率則增加 58%[34]。因此歐洲心臟病協會（ESC）2012 年指南考慮到阿司匹林可能導致嚴重出血并發癥而對其應用顯得更加保守，僅建議特定的患者使用阿司匹林（如機械瓣置換術同時合并動脈粥樣硬化或者術前合并血栓栓塞的患者）[31]。
盡管很多抗凝方案應用于機械瓣置換術后患者早期的抗凝治療，然而各種方案均有其各自的優缺點，因此臨床醫生要根據患者自身情況的不同來選擇適合患者的治療方案。
4 機械瓣置換術后患者目標 INR 的選擇
由于華法林抗凝治療的安全劑量窗較窄，使用不足或過量所導致的血栓栓塞及出血對于患者均是災難性的，而華法林治療所導致的不良事件在抗凝治療的初始階段更為常見。因此，合適的抗凝治療強度對于預防患者出現抗凝相關并發癥極為重要。到目前為止，INR 仍然是評價患者華法林抗凝治療的金標準[35]。由于患者種群、飲食習慣、置入瓣膜種類、位置及臨床醫生經驗等各因素的差異，不同國家、地區及醫生所采用的目標 INR 范圍不同。相關臨床研究結果顯示，由于新一代的機械瓣膜具有更合理的血流動力學特性及更好的血液相容性，手術后所選擇的目標 INR 范圍可明顯降低。一些大中心在臨床中將目標 INR 范圍降低至 1.5～2.5，結果發現：相比目標 INR2.0～3.0 ，其出血率明顯減少，而血栓栓塞事件的發生率差異無統計學意義[33, 36-37]。歐洲關于瓣膜性疾病的指南指出，對于伴有人工瓣膜血栓形成或者合并相關危險因素（如合并房顫、二尖瓣置換、三尖瓣置換、術前合并血栓栓塞病史、術后伴有二尖瓣狹窄、左室功能不全等）的患者，其選擇的最佳目標 INR 范圍為 2.5～4.0[31]，ACC/AHA 指南中對于使用雙葉瓣或 Medtronic Hall 瓣且不伴有相關風險因素的機械瓣主動脈瓣置換術患者推薦的目標 INR 范圍為 2.0～3.0，而對于置換 Starr-Edwards 瓣或者碟瓣且不伴有相關風險因素的機械瓣主動脈瓣置換術患者推薦的目標 INR 范圍為 2.5～3.5，對于機械瓣二尖瓣置換手術推薦的目標 INR 范圍為 3.0～4.0[20]。由于種族差異，黃種人口服華法林后的抗凝效應主要通過抑制體內維生素 K 依賴性凝血因子最后一步活化過程中的合成酶，較高目標 INR 的抗凝治療易造成明顯的出血傾向[38]。因此，選擇低水平目標 INR 范圍對于黃種人的抗凝治療是合適的。日本的一項研究發現，對于預防瓣膜性心房顫動的日本患者血栓栓塞事件的發生同時不增加出血事件的發生，1.6～2.6 的目標 INR 范圍是最佳選擇[39]。國內的一項研究發現，對于行機械瓣置換術的中國患者，術后抗凝所致的出血是最主要的并發癥，低劑量的抗凝治療（INR 1.4～2.0）可以顯著減少出血且有效地預防血栓栓塞的發生，由于 INR 檢測值在術后 1 個月內并不穩定，因此在此階段頻繁地監測 INR 值是很重要的[40]。目前國內多數對于機械瓣置換術后的早期抗凝研究也均采用了低水平目標 INR 值，但由于患者的地理位置、飲食習慣及醫生的臨床經驗等因素的不同，即使患者的 INR 檢測值在目標 INR 范圍內，也有部分患者會出現血栓栓塞及出血的并發癥，因此目前對于適合于中國人的最佳目標 INR 范圍并不清楚。
5 影響華法林抗凝作用的相關因素
在臨床抗凝治療過程中我們會發現調整不同患者的華法林劑量使之達到穩定狀態是非常困難的，造成這種抗凝治療差異的原因很多，主要分為非遺傳因素及遺傳因素[41]。
5.1 非遺傳因素
患者因素已經被證實能夠影響患者的華法林劑量需求，這包括年齡、性別、體重指數、體表面積、冠心病、心力衰竭、糖尿病，其他患者因素包括甲狀腺疾病、肝功能低下以及惡性腫瘤等；而環境因素包括藥物、飲酒、飲食等因素影響，藥物一方面可以通過減少腸道的吸收、改變華法林的清除或者競爭性地與蛋白結合來影響華法林的藥物代謝動力學，另一方面可以通過抑制維生素 K 依賴性凝血因子的合成或者增加這些因子的清除來影響華法林的藥效學[41-42]。除了這些因素之外，使用阿司匹林、氯匹格雷等抗血小板藥物抑制血小板的生成從而進一步增加華法林相關性出血的發生率。
5.2 遺傳因素
盡管現在已經非常明確非遺傳因素對于華法林抗凝作用產生影響，但不同患者對華法林劑量的差異很大一部分原因仍然無法解釋。最近的研究已經將華法林抗凝作用的影響集中到基因的問題上，尤其是 CYP2C9 和 VKORC1 基因多態性是影響華法林抗凝重要的遺傳因素。研究發現，華法林是由 S-華法林和 R-華法林組成的消旋體，這兩種形式的華法林均通過不同的細胞色素 P450 酶代謝為無活性的產物，而 CYP2C9 多態性對于華法林的代謝、劑量及抗凝作用的影響最大，其中 CYP2C9 的兩個亞型 CYP2C9*2 和*3 能夠解釋 60%～70% 的華法林抗凝活性[41, 43]。然而 CYP2C9*2 和*3 兩個亞型只發現與高加索人群所需較低的華法林劑量關系密切，而對其他人群尤其是非裔美國人的影響較小[44]。VKORC 將維生素 K 環氧化物轉化為氫醌式，進而參與到維生素 K 依賴性凝血因子Ⅱ、Ⅳ、Ⅸ、Ⅹ的活化，而 VKORC1 是其中的一個重要成分，其在肝臟維生素 K 循環中起重要作用，也是華法林結合的一個靶點，其基因突變導致華法林與其結合力降低，抗凝作用減弱[42, 45]。研究發現由于種族的差異，亞洲人群 VKORC1-1639AA、GA、GG 基因型頻率分別為 80.4%，18.3% 和 1.3%，而高加索人群則分別為 16.3%、48.9% 和 36.7%，VKORC1-1639 主要以 AA 型居多，其變異使患者所需華法林用藥劑量顯著增加，因此亞洲人群的華法林用藥劑量明顯低于高加索人[46-47]。近年來，其他的一些基因如 CYP4F2 也已經被發現與華法林抗凝作用有關系，研究證實 CYP4F2 可以解釋 2%～7% 的華法林劑量差異[48-49]。
總之，對于機械瓣置換術后患者早期的抗凝治療，目前多推薦采用低強度的抗凝水平，然而何時、以何種方式進行抗凝治療需要綜合考慮多方面的因素，包括患者因素、地理因素、經濟狀況、受教育程度、基因因素以及臨床醫生的經驗，這樣一方面相應地減少了患者的經濟負擔，另一方面最大程度地避免了術后抗凝相關并發癥的發生，提高了患者的生活質量。
心臟機械瓣膜置換術后患者需終身抗凝治療以預防血栓及栓塞事件的發生，而抗凝不足及過度均會導致抗凝相關的血栓栓塞及出血的發生風險。盡管瓣膜設計的不斷改善使其具有更長的耐久性、更好的血流動力學特性以及更低的促凝特性，從而使患者術后心臟血流量增加、血流瘀滯減少、血栓栓塞發生率降低，血栓栓塞及抗凝相關的出血事件發生仍占機械瓣膜置換術后并發癥的 75% 左右，大多數則發生于術后半年之內，繼后風險會降低且保持穩定[1-2]，因此，術后早期抗凝治療尤為重要。然而目前大多數指南主要闡述機械瓣置換術后遠期抗凝方案，而對于患者術后早期階段的最佳抗凝治療方案研究較少，盡管一些方案已經被提出，但未達成共識[3]。本文對心臟機械瓣膜置換術后早期患者抗凝治療方案現狀進行綜述。
1 機械瓣置換術后患者早期血栓形成的機制
機械瓣置換術后血栓即開始形成附著于瓣膜表面，當血液開始通過瓣口時，瓣周破損組織及沉積在瓣膜表面的纖維蛋白原激活血小板，導致血小板沉積及集聚[1]；另一方面，血小板對于人工機械瓣膜所形成的剪切力非常敏感，血小板持續被激活和沉積，從而導致血栓形成[4]。手術后由于機械瓣膜本身固有的凝血活性及瓣環周圍組織的作用，凝血因子也直接被激活，導致纖維蛋白的形成[5]。跨瓣區域湍流的形成使血流局部切邊率較高，心內膜的結構遭到破壞，抵御血栓的能力降低；而瓣口流出道血液的再循環區域使血流處于瘀滯狀態，從而使激活的血小板及凝血因子集聚，形成血栓[6]。
2 影響早期血栓形成的因素
機械瓣置換術早期血栓形成的可能原因可歸結于以下幾個方面。第一，患者的瓣膜病本身伴有其他危險因素，如合并心房纖顫、巨大左房、左室功能不全及術前有血栓栓塞病史[7]。第二，機械瓣置換術后起始階段心臟內的表面、瓣膜縫環及縫合打結的區域不完全的內膜化。因為瓣膜表面內膜化能夠起到有效防止血栓形成的保護作用，但內膜化完全形成可能需要 1 年甚至更長時間[8-9]。研究認為，機械瓣膜術后正在生長的宿主內皮細胞及成熟的血小板纖維蛋白的缺乏可以促使術后早期血栓形成，增加血栓栓塞事件的發生率[8-9]。第三，非生理性的血液流動。第四，患者術后采用不適當的抗凝治療強度以及對抗凝監測的依從性欠佳。研究發現，主動脈瓣置換（AVR）及二尖瓣置換（MVR） 術后患者血栓栓塞風險分別從術后早期的 16%/患者-年、21%/患者-年降至術后 5 年的 1.4%/患者-年和 2.5%/患者-年，他們認為機械瓣置換術后患者早期更易形成血栓的原因可能與術后早期較難達到抗凝穩定狀態有關，其術后 6 個月的血栓栓塞的風險較繼后高達 7 倍以上，尤其是術后 1 個月內其血栓栓塞的風險較術后半年以后高出 10 倍左右[10-11]。機械瓣膜置換術后的不充分抗凝是促使血栓栓塞事件發生的因素之一[12]，而術后不規律地復查則較易導致抗凝不充分，因此機械瓣置換術后嚴格的抗凝監測及適當的抗凝管理對于預防患者血栓栓塞事件的發生是必要的。第五，患者術后早期心功能及肝臟血供得到改善、攝入富含維生素 K 食物的增加及相關藥物的影響使維生素 K 依賴性凝血因子合成增加，從而增加血栓栓塞的發生風險[13]。第六，患者術后服用一些藥物也可能對華法林的抗凝作用產生影響。
3 機械瓣置換術后患者早期的抗凝方法
目前國際上相關指南對于機械瓣置換術后患者的遠期抗凝治療均作了詳細的闡述，然而對于機械瓣置換術后早期的抗凝治療管理方法卻未達成共識。盡管目前許多新型抗凝藥物如達比加群、利伐沙班等在減少顱內出血及心肌梗死方法顯示出了較華法林更好的優越性，然而由于其使用過量會導致不可逆的出血、對肝腎功能的損害、無法準確監測以及高昂的成本使其不可能很快成為抗凝治療的首要選擇[14-16]。維生素 K 拮抗劑華法林因其服用方便、價格低廉、作用時間長、副作用相對較小且可控等優點而廣泛應用于臨床。華法林進入體內后約 90 min 就達到吸收高峰，但由于其所作用的凝血因子半衰期的不同，華法林要達到完全的抗凝效應仍需要 4～7 d[17-18]，因此，對于機械瓣置換術后早期患者的抗凝治療，在其華法林的抗凝效應完全發揮之前，國內外最常采用的抗凝治療方案主要有：（1）單用華法林；（2）肝素+華法林（術后早期數小時內使用肝素，術后第 1 d 開始華法林+肝素治療直至 INR 達到目標范圍停止使用肝素）；（3）低分子肝素+華法林（術后早期數小時使用低分子肝素，術后第 1 d 開始華法林+肝素治療直至 INR 達到目標范圍停止使用低分子肝素）；（4）阿司匹林+華法林[19-20]。盡管每種方案被廣泛地應用于臨床，但是究竟何種方案為最優的抗凝治療方案，不同專家的觀點存在分歧。
3.1 單獨使用華法林
Ageno 等認為：相比于華法林聯合應用肝素的早期抗凝風險，機械瓣置換術后患者其早期抗凝單獨使用華法林則最為安全[21]；他們將瓣膜置換術后患者隨機分為兩組，兩組患者自術后開始每天分別給予不同劑量的華法林治療（試驗組給予華法林 2.5 mg/d，對照組給予華法林 5 mg/d），每天監測患者的 INR 值及有無抗凝相關并發癥，結果發現對照組患者 INR 值達到治療范圍的時間較試驗組患者早（1.98 d vs. 2.72 d，P<0.000 1）；然而對照組中 95.8% 的患者出現用藥過量，49.6% 的患者至少停藥 1 d，其術后第 5 d 的平均 INR 值與目標 INR 值之間的差值更大；在觀察期間，兩組患者均未發生出血事件，而盡管抗凝期間未使用肝素，兩組患者并未出現血栓栓塞事件。因此，他們認為較低劑量的華法林可以減少患者過度抗凝導致的出血事件，未聯合使用肝素抗凝治療并未增加患者的血栓栓塞事件。Passaglia 等[22]進行的一項 Meta 分析發現，單獨接受口服抗凝藥組患者比聯合應用口服抗凝藥+低分子肝素組患者出血率明顯降低（5.5%，95%CI 2.9～10.4 vs. 1.8%，95% CI 1.0～3.3；P=0.042）。因此單用華法林進行抗凝治療可以有效減少機械瓣置換術患者早期的出血事件及抗凝相關的并發癥。然而由于華法林達到完全的抗凝作用需要 4～7 d 的時間，所以在這個單用華法林進行抗凝治療可能并不是預防機械瓣置換術后患者早期出現血栓栓塞并發癥的最佳方案。
3.2 肝素+華法林
肝素是由兩種多糖交替連接而成的多聚體，其與抗凝血酶結合促進凝血酶與凝血因子的失活從而起到抗凝作用。由于瓣膜置換術后早期階段血栓形成的風險很高，瓣膜置換后心內血栓很快就開始形成[1, 4-6, 11]，因此國內外專家建議患者手術后 24 h 之內即開始給予肝素治療，術后第 1 d 開始使用口服華法林[19]。Joseph 等將 1 777 例機械瓣置換術后早期患者分為兩組，一組給予治療劑量的肝素靜脈注射，另一組給予預防劑量的肝素靜脈注射，結果發現兩組患者血栓栓塞風險差異無統計學意義（1.8% vs. 2.1%，P=0.81），而治療劑量組患者（5.4%）的出血風險是預防劑量組患者（1.9%）的 2.5～3 倍（P=0.001）[23]。Thulin 等對 510 例機械瓣置換手術患者的抗凝臨床經驗進行了報道，所納入的患者在術后第1 d早上給予靜脈注射 10 mg 的華法林鈉，隨后給予口服華法林及靜脈注射肝素直至患者的國際標準化比值（INR）檢測值達到治療范圍，結果發現患者術后前 3 個月的血栓栓塞發生率僅有 0.2%，而僅有 1.3% 的患者出現了心包積血及心臟壓塞[24]。因此他們認為所選擇的抗凝方案對于預防患者術后血栓栓塞及出血并發癥非常重要。而第七次 ACCP 會議關于抗血栓的治療指南指出，瓣膜手術患者若有合并其他血栓栓塞風險的因素，術后抗凝可推薦使用預防劑量的肝素[25]。然而由于肝素具有不可預測的藥物代謝動力學特性，需要更加頻繁地對部分活化凝血酶原時間（APTT）進行檢測，并且肝素具有明顯的誘導血小板減少的副作用，一些患者對肝素會產生明顯的抵抗作用，因此一定程度上限制了其在臨床上的應用[26-27]。
3.3 低分子肝素+華法林
低分子肝素是肝素通過化學的或者酶的降解作用而分離出來的代謝產物，與只需要每天皮下注射一次低分子肝素而不需要頻繁地進行實驗室檢查[26]；另一方面，使用低分子肝素具有更少的血小板減少、更少的出血以及更快的達到抗凝作用、縮短住院時間及減少治療費用等優點，因此一些外科醫生推薦將低分子肝素應用于機械瓣置換術后患者早期的抗凝治療[27]。Spyropoulos 等[28]對 245 例機械瓣置換術后需長期口服抗凝藥物的患者進行的一項隨機對照研究發現，同期使用治療劑量的肝素組患者與同期使用治療劑量的低分子肝素組患者相比較，兩組的血栓栓塞率相似而出血風險前者是后者的 1.5～2 倍。Kindo 等[29]進行的一項分析中發現：機械瓣置換手術患者術后早期給予肝素，其血栓栓塞事件及出血事件的發生率分別為 0.9%～11.0% 和 1.8%～10.0%，而使用低分子肝素組患者中，其血栓栓塞事件及出血事件的發生率分別為 0.0%～4.3% 及 0.8%～10.0%，相比應用肝素患者，應用低分子肝素組患者的血栓栓塞及出血率有減少的趨勢。另一項關于機械瓣置換術后患者早期抗凝的病例對照研究中，29 例試驗組患者給予低分子肝素（1 mg/kg q 12 h），34 例對照組患者給予靜脈肝素，試驗組患者無血栓栓塞事件發生而對照組患者出現 2 例（6%）血栓栓塞事件（P=0.50），試驗組與對照組均發生 3 例出血事件（10.0% vs. 9%，P=1.000），試驗組患者的住院時間相比對照組患者明顯縮短（7.8±4.0vs. 18.1±11.6，P<0.000 1）[30]。因此，機械瓣置換術后患者早期口服華法林抗凝的同時使用低分子肝素是安全、可行及有效的，且可以達到更好的預測作用及更快的抗凝作用。然而由于缺乏大樣本的隨機對照試驗、其在肥胖患者體內的藥物代謝動力學以及抗Ⅹ因子活性等差異限制了低分子肝素在機械瓣置換術后早期患者的應用，而對于伴有嚴重腎功能不全的患者，嚴禁使用低分子肝素[31]。
3.4 阿司匹林+華法林
阿司匹林由于具有對血小板聚集的抑制作用而用于預防手術后深靜脈血栓和肺栓塞的形成。目前有研究指出機械瓣置換術后患者口服華法林抗凝的同時加用小劑量的阿司匹林（80～100 mg/d）可以降低血栓栓塞事件的發生率、心血管事件的發生率及死亡率[32]。美國心臟病學會/美國心臟協會（ACC/AHA）指南也推薦對于機械瓣置換手術或伴有血栓栓塞危險因素的生物瓣置換手術患者每天服用華法林的同時加用 75～100 mg 劑量的阿司匹林[20]，不僅可以進一步減少血栓栓塞形成的風險而且減少了其他心血管疾病的死亡率[33]。然而國外一項對 2 428 例人工瓣膜置換術患者的抗血栓治療的分析結果發現華法林聯合抗血小板藥物可以使血栓栓塞事件的發生率減少 57%，而出血事件的發生率則增加 58%[34]。因此歐洲心臟病協會（ESC）2012 年指南考慮到阿司匹林可能導致嚴重出血并發癥而對其應用顯得更加保守，僅建議特定的患者使用阿司匹林（如機械瓣置換術同時合并動脈粥樣硬化或者術前合并血栓栓塞的患者）[31]。
盡管很多抗凝方案應用于機械瓣置換術后患者早期的抗凝治療，然而各種方案均有其各自的優缺點，因此臨床醫生要根據患者自身情況的不同來選擇適合患者的治療方案。
4 機械瓣置換術后患者目標 INR 的選擇
由于華法林抗凝治療的安全劑量窗較窄，使用不足或過量所導致的血栓栓塞及出血對于患者均是災難性的，而華法林治療所導致的不良事件在抗凝治療的初始階段更為常見。因此，合適的抗凝治療強度對于預防患者出現抗凝相關并發癥極為重要。到目前為止，INR 仍然是評價患者華法林抗凝治療的金標準[35]。由于患者種群、飲食習慣、置入瓣膜種類、位置及臨床醫生經驗等各因素的差異，不同國家、地區及醫生所采用的目標 INR 范圍不同。相關臨床研究結果顯示，由于新一代的機械瓣膜具有更合理的血流動力學特性及更好的血液相容性，手術后所選擇的目標 INR 范圍可明顯降低。一些大中心在臨床中將目標 INR 范圍降低至 1.5～2.5，結果發現：相比目標 INR2.0～3.0 ，其出血率明顯減少，而血栓栓塞事件的發生率差異無統計學意義[33, 36-37]。歐洲關于瓣膜性疾病的指南指出，對于伴有人工瓣膜血栓形成或者合并相關危險因素（如合并房顫、二尖瓣置換、三尖瓣置換、術前合并血栓栓塞病史、術后伴有二尖瓣狹窄、左室功能不全等）的患者，其選擇的最佳目標 INR 范圍為 2.5～4.0[31]，ACC/AHA 指南中對于使用雙葉瓣或 Medtronic Hall 瓣且不伴有相關風險因素的機械瓣主動脈瓣置換術患者推薦的目標 INR 范圍為 2.0～3.0，而對于置換 Starr-Edwards 瓣或者碟瓣且不伴有相關風險因素的機械瓣主動脈瓣置換術患者推薦的目標 INR 范圍為 2.5～3.5，對于機械瓣二尖瓣置換手術推薦的目標 INR 范圍為 3.0～4.0[20]。由于種族差異，黃種人口服華法林后的抗凝效應主要通過抑制體內維生素 K 依賴性凝血因子最后一步活化過程中的合成酶，較高目標 INR 的抗凝治療易造成明顯的出血傾向[38]。因此，選擇低水平目標 INR 范圍對于黃種人的抗凝治療是合適的。日本的一項研究發現，對于預防瓣膜性心房顫動的日本患者血栓栓塞事件的發生同時不增加出血事件的發生，1.6～2.6 的目標 INR 范圍是最佳選擇[39]。國內的一項研究發現，對于行機械瓣置換術的中國患者，術后抗凝所致的出血是最主要的并發癥，低劑量的抗凝治療（INR 1.4～2.0）可以顯著減少出血且有效地預防血栓栓塞的發生，由于 INR 檢測值在術后 1 個月內并不穩定，因此在此階段頻繁地監測 INR 值是很重要的[40]。目前國內多數對于機械瓣置換術后的早期抗凝研究也均采用了低水平目標 INR 值，但由于患者的地理位置、飲食習慣及醫生的臨床經驗等因素的不同，即使患者的 INR 檢測值在目標 INR 范圍內，也有部分患者會出現血栓栓塞及出血的并發癥，因此目前對于適合于中國人的最佳目標 INR 范圍并不清楚。
5 影響華法林抗凝作用的相關因素
在臨床抗凝治療過程中我們會發現調整不同患者的華法林劑量使之達到穩定狀態是非常困難的，造成這種抗凝治療差異的原因很多，主要分為非遺傳因素及遺傳因素[41]。
5.1 非遺傳因素
患者因素已經被證實能夠影響患者的華法林劑量需求，這包括年齡、性別、體重指數、體表面積、冠心病、心力衰竭、糖尿病，其他患者因素包括甲狀腺疾病、肝功能低下以及惡性腫瘤等；而環境因素包括藥物、飲酒、飲食等因素影響，藥物一方面可以通過減少腸道的吸收、改變華法林的清除或者競爭性地與蛋白結合來影響華法林的藥物代謝動力學，另一方面可以通過抑制維生素 K 依賴性凝血因子的合成或者增加這些因子的清除來影響華法林的藥效學[41-42]。除了這些因素之外，使用阿司匹林、氯匹格雷等抗血小板藥物抑制血小板的生成從而進一步增加華法林相關性出血的發生率。
5.2 遺傳因素
盡管現在已經非常明確非遺傳因素對于華法林抗凝作用產生影響，但不同患者對華法林劑量的差異很大一部分原因仍然無法解釋。最近的研究已經將華法林抗凝作用的影響集中到基因的問題上，尤其是 CYP2C9 和 VKORC1 基因多態性是影響華法林抗凝重要的遺傳因素。研究發現，華法林是由 S-華法林和 R-華法林組成的消旋體，這兩種形式的華法林均通過不同的細胞色素 P450 酶代謝為無活性的產物，而 CYP2C9 多態性對于華法林的代謝、劑量及抗凝作用的影響最大，其中 CYP2C9 的兩個亞型 CYP2C9*2 和*3 能夠解釋 60%～70% 的華法林抗凝活性[41, 43]。然而 CYP2C9*2 和*3 兩個亞型只發現與高加索人群所需較低的華法林劑量關系密切，而對其他人群尤其是非裔美國人的影響較小[44]。VKORC 將維生素 K 環氧化物轉化為氫醌式，進而參與到維生素 K 依賴性凝血因子Ⅱ、Ⅳ、Ⅸ、Ⅹ的活化，而 VKORC1 是其中的一個重要成分，其在肝臟維生素 K 循環中起重要作用，也是華法林結合的一個靶點，其基因突變導致華法林與其結合力降低，抗凝作用減弱[42, 45]。研究發現由于種族的差異，亞洲人群 VKORC1-1639AA、GA、GG 基因型頻率分別為 80.4%，18.3% 和 1.3%，而高加索人群則分別為 16.3%、48.9% 和 36.7%，VKORC1-1639 主要以 AA 型居多，其變異使患者所需華法林用藥劑量顯著增加，因此亞洲人群的華法林用藥劑量明顯低于高加索人[46-47]。近年來，其他的一些基因如 CYP4F2 也已經被發現與華法林抗凝作用有關系，研究證實 CYP4F2 可以解釋 2%～7% 的華法林劑量差異[48-49]。
總之，對于機械瓣置換術后患者早期的抗凝治療，目前多推薦采用低強度的抗凝水平，然而何時、以何種方式進行抗凝治療需要綜合考慮多方面的因素，包括患者因素、地理因素、經濟狀況、受教育程度、基因因素以及臨床醫生的經驗，這樣一方面相應地減少了患者的經濟負擔，另一方面最大程度地避免了術后抗凝相關并發癥的發生，提高了患者的生活質量。