肺動脈高壓屬于肺高血壓疾病的一種。目前，對其發病機制的研究越來越深入，同時也推動著肺動脈高壓治療方法的發展。肺動脈高壓的治療方案應是具備個體化及系統化特征的，絕非單一藥物可以治療的。其治療方式包括：一般治療、非特異性藥物治療、靶向藥物治療、NO吸入治療、基因治療、介入與手術治療。本文對肺動脈高壓的主要治療方法進行了系統回顧，為臨床治療提供思路及依據。
引用本文： 張國富, 劉宏宇. 肺動脈高壓治療的進展. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2015, 22(12): 1157-1162. doi: 10.7507/1007-4848.20150287 復制
肺高血壓（pulmonary hypertension，PH）是一大類病情復雜、臨床預后極差的疾病。但目前對肺動脈高壓（pulmonary arterial hypertension，PAH）的治療已成體系。雖然經過數十年的發展，如今臨床上治療肺動脈高壓方法較多，取得了顯著進展及效果，使PAH患者生活質量、存活率明顯改善，但是惡性進展程度及最終死亡率依然較高，與癌癥的死亡率相近。以往治療思想主要針對于血管收縮及舒張物質失衡，希望通過使肺血管舒張得到較好臨床效果，但事與愿違。在PAH發病機制研究中，有研究提出并得到證實的原理，即肺血管平滑肌的增殖與凋亡失衡。因此，我們試圖在這方面尋找突破口，使治療PAH成為可能。此篇綜述意在總結分析以往的治療方法，探討治療發展的新方向。
1 肺高血壓定義及分類
1.1 定義
PH是一大類以肺動脈壓力增高，伴或不伴有小肺動脈病變（血管收縮及重構）為特征的肺血管疾病，慢性進展，臨床預后極差。正常人mPAP （肺動脈平均壓）為（14±3） mm Hg，最高不超過20 mm Hg。目前PH診斷標準：在海平面狀態下，靜息時，右心導管檢查肺動脈平均壓（mPAP） ≥25 mm Hg。PAH是指肺動脈血壓增高，而肺靜脈壓力正常。其主要原因是小肺動脈原發病變或其他的相關疾病導致肺動脈阻力增加，表現為肺動脈壓力升高而肺靜脈壓正常，跨肺壓差正常[1]。
1.2 發病機制
PH發病原因及機制復雜，是多因素相繼或共同作用的結果，最終表現為肺小血管的收縮及血管壁重建。通過對各種引起PH的病因進行總結，國外學者將致病途徑分為以下幾類[2]：血管收縮因子、鈣信號分子、炎癥介質、生長因子、骨形態發生蛋白受體2（BMPR2）突變和代謝功能障礙。各種病因通過上訴幾種致病途徑導致肺血管出現漸進、不可逆的病理變化，肺血管阻力增高，進而形成肺動脈高壓。現有治療藥物也是通過上訴途徑而研制的。
1.3 分類
PH可根據病因、病理學、病理生理學等特點和治療方法的不同進行分類[1-2]。1973年世界衛生組織召開的第一次原發性PAH會議將PH分為原發性PAH和繼發性PAH兩大類。1998年法國Evian會議根據PH的病理學特點、治療方法的不同將PH分為五大類，2003年威尼斯會議對Evian診斷分類標準進行了重新修訂。2008年在美國Dana Point舉行的第四次世界PH會議經過討論達成共識，對PH的診斷分類進行更新（表 1）。隨即中華醫學會心血管病分會及國內相關領域專家參考國際標準共同對我國肺高血壓診治指南進行修訂更新。
下面僅介紹關于PAH的治療國內外新進展。肺動脈高壓治療絕非一種簡單的治療方法，而是要求在嚴格的診斷、分類，評估之后，應在包括生活習慣、飲食、心理狀態等方面作出積極調整，并完善一般支持、特異及聯合、介入與手術等治療方案。及時對臨床效果做出反饋，調整治療，方可得到滿意臨床效果。
2 治療措施
2.1 一般治療措施
肺動脈高壓患者日常活動通常明顯受限，不適當的活動可能加速病情進展，發生急性心臟衰竭和暈厥、甚至猝死。但同時相關研究指出適當的體育鍛煉可顯著提高患者活動耐力、生活質量，患者應根據自身情況保持適當的活動量，這對于改善生活質量、延緩病情惡化是非常必要的。在PH發病機制中，乏氧是其發生及進展要因素之一。家庭長期氧療可改善機體乏氧狀態。在乏氧時，及時給與吸氧可以明顯改善患者狀態，避免病情惡化，也是一種非常實用、經濟的治療選擇[3]。
2.2 非特異性藥物治療
PAH患者長期右心壓力負荷過重時可出現肝淤血，腹水等右心衰竭癥狀及體征，適度的低鹽飲食及輔助適量利尿劑可明顯改善臨床癥狀[4]。治療過程中需監測腎功能及離子情況，防止嚴重并發癥發生。在對PAH患者病理標本的研究中，發現了原位血栓形成和血栓再通情況，血栓形成是PAH病情進展的重要危險因素。目前，抗凝治療的臨床效果已在特定人群中得到證實[5]。國際標準化比值（international mormalized ratio，INR）應根據病情等維持在適合范圍內。病情嚴重或病史較長患者，右心甚至全心功能明顯受損。此時，如服用洋地黃類強心藥物，則可以在短時間內增加心臟輸出量，改善臨床癥狀，合并房性快速性心律失常患者尤其適合[6]。但對于心功能較差及嚴重低氧血癥者應慎重考慮，治療過程中應注意其副作用及中毒可能。眾所周知鈣離子是包括肺動脈平滑肌在內的肌細胞發揮收縮作用的主要離子。如阻斷鈣離子進入平滑肌細胞內，平滑肌細胞則會適度舒張，從而在一定程度上降低肺血管阻力。1990年，Rich等通過前瞻性研究發現，高劑量的鈣通道阻滯劑可以顯著改善對急性血管擴張實驗有反應的患者臨床預后，但鈣通道阻滯劑并不適合所有患者。
2.3 靶向藥物治療
隨著PAH發病機理研究的不斷深入，目前認為內皮素、一氧化氮和環前列腺素水平異常為PAH三個主要發病原因[7]。根據基礎研究、動物實驗及臨床研究，目前已研制出多種共三大類的靶向治療藥物：環前列腺素及其類似物、5型磷酸二酯酶抑制劑和內皮素受體拮抗劑。這些藥物可以明顯改善患者臨床癥狀、提高生存率、延緩病情進展，使治療肺動脈高壓成為可能，但是也存在著種種不足及嚴重的副作用。國外在研究病理機制及治療過程中也發現了其他可能存在的發病機制及途徑，如基因、轉錄因子、信號傳導等途徑。下面簡單介紹三類主流靶向藥物及其他處于研究階段的治療方案。
2.3.1 前列環素類藥物
內皮源性前列腺素（PGI2），是一種由內皮細胞產生的花生四烯酸。PGI2生理作用主要是通過使細胞內環磷酸腺苷增加實現[8]，可以使全身包括肺血管擴張、血小板聚集抑制劑。此外，還可有抗增殖、抗血栓形成的作用。有研究發現肺動脈高壓時，血管內皮細胞產生的前列環素減少[9]。進而為臨床應用提供了有力依據。
2.3.1.1 依前列醇
1980年依前列醇是第一種用于PAH的靜脈注射的前列腺素類藥物。McLaughlin 等[10]通過對162例PAH患者的隨訪證實了治療組的存活率明顯優于對照組。由于其半衰期不足5 min，需要注射泵通過留置的中心靜脈導管連續靜脈輸注。因為依前列醇使用復雜、價格昂貴、副作用大，可導致頭痛、下頜疼痛和胃腸道紊亂等不良癥狀[11]，雖然其臨床效果明顯，但是難以成為理想的治療藥物。此后，伊洛前列素、曲前列素、貝前列素等藥物相繼在國外上市并取得一定療效。
2.3.1.2 伊洛前列素（萬他維）
伊洛前列素（萬他維）是一種可以吸入的降肺動脈壓力藥物。其化學性質較依前列醇穩定，并可選擇性擴張肺血管，肺血管舒張效可持續近45 min。Olschewski等[12]通過對比研究證實了其在改善PAH患者心功能、提高活動耐力、改善預后等方面具有良好效果。我國于2006年引進用于治療PAH患者，但其遠期預后效果還需長期隨訪。
2.3.1.3 貝前列素鈉
貝前列素鈉是目前唯一的口服前列環素類藥物，其理化性質穩定。在Gali等[13]在臨床研究中發現其長期應用可以明顯提高患者活動耐量。但由于其臨床應用時間尚不足，還需大樣本、長期隨訪結果作為依據。由于其價格低與其他藥物聯合治療時效果佳，遂目前應用廣泛。
2.3.1.4 Selexipag
雖然目前可選擇的前列環素類藥物種類較多，效果明顯，但是由于作用受體廣泛，副作用多，使得臨床應用及效果受到影響。Simonneau[14]是一種高度選擇性的口服IP受體激動劑，其高度的選擇性及水解后的長效活性代謝產物，使其區別于貝前列環素及伊洛前列素等傳統藥物，其擴張血管的效應明顯增強。由于它不作用于其他前列腺素類受體，從而避免了胃腸道等不良反應。
2.3.2 5型磷酸二酯酶抑制劑
5型磷酸二酯酶抑制劑包括西地那非、他達那非和伐地那非。磷酸二酯酶抑制劑分為多種亞型，其中5型是通過抑制磷酸二酯酶活性，降低第二信使（cAMP）的水解，增高細胞內cAMP濃度，而具有血管擴張作用。歐美已將西地那非和他達那非用于PAH治療。我國學者亦證實西地那非安全可靠、臨床效果明顯。PAH患者的活動耐量、心功能及血流動力學等指標明顯提高，并且患者對此藥耐受性良好，目前應用廣泛。但是其價格普遍昂貴，大多數患者難以承受，另外也存在著諸多并發癥，使其在臨床使用有所限制。
2.3.3 內皮素受體拮抗劑
內皮素（ET）主要由血管內皮細胞合成、分泌，是調節心血管功能的重要因子，對維持基礎血管張力與心血管系統穩態起重要作用，是當今所知的最強的縮血管物質，作用時間持久。在PH發病機制中發現ET影響作用巨大，給予內皮素受體拮抗劑后，肺動脈壓力明顯下降，并取得一定臨床效果[15]。目前，國外已有非選擇性內皮素受體拮抗劑波生坦和選擇性內皮素A受體拮劑安立生坦上市。
2.3.3.1 波生坦
波生坦已在國外應用多年。Rubin等均通過各自臨床試驗證實了波生坦可改善PAH患者臨床癥狀和血流動力學指標，延緩疾病惡化、進展[16-17]。我國學者研究證實，波生坦臨床效果明顯且患者的耐受性良好。但是此藥存在嚴重肝損傷可能，遂用藥需要檢測肝功[18-19]。
2.3.3.2 安立生坦
安立生坦作為選擇性內皮素受-A拮抗劑，Gali等[20]臨床研究表明可以有效改善IPAH、CTD和HIV相關性PAH患者的臨床癥狀、延緩疾病惡化速度，并且副作用明顯減輕，對肝功能損害較波生坦有所改善，但是存在外周組織水腫等副作用。
2.3.3.3 馬西替坦
馬西替坦是近幾年新研制出的治療PAH的有效藥物，它是一種口服的雙重內皮素受體拮抗劑，由于其優異的理化性質，使其具有了較強的組織穿透能力，藥效明顯增強、作用持久。關于馬西替坦在PAH患者發病率和死亡率與內皮素受體拮抗劑在肺動脈高壓提高臨床療效研究[21]（SERAPHIN）的研究結果也已經發表，結果顯示10 mg的馬西替坦可使患者發病率及死亡率下降達45%，而且患者對其具有較好耐受性，內皮素受體拮抗劑獨具特點的不良事件（肝轉氨酶升高和外周水腫）的發生率與安慰劑組無明顯差異。馬替西坦已成為已知途徑新的靶向治療藥物。
2.3.4 新發現途徑的靶向治療PAH藥物
上訴已知途徑的靶向治療藥物的臨床效果已得到很好確認。當聯合應用時既可以減少藥物劑量又可以減少并發癥的發生，臨床效果明顯提高。但仍有較大空間提高與完善，最終需要研制出作用效果優異、副作用小、價格低廉的藥物。下面就近幾年新發現途徑的靶向治療PAH藥物做簡單介紹。
2.3.4.1 法舒地爾
法舒地爾為Rho激酶抑制劑。Rho激酶是三磷酸鳥苷結合蛋白激酶Rho效應器，Rho激酶信號途徑在多種細胞功能中發揮著重要的作用，如：血管平滑肌細胞收縮，肌動蛋白細胞骨架的形成，胞質分裂和基因表達等。這些都有可能是參與心血管疾病的發病機制。諸多研究已證實PAH動物模型的Rho激酶通路被過度激活，是PAH患者發病機制中的一個重要環節，目前已有小樣本臨床研究發現使用Rho激酶抑制劑可降低肺動脈壓力并逆轉肺血管重構[22-23]。靜脈注射法舒地爾(fasudil)可降低PAH患者的肺血管阻力，對PAH患者的急性血流動力學影響與吸入伊洛前列素相似。有關Rho激酶抑制劑長期輸注治療PAH的臨床試驗正在進行中。Rho激酶抑制劑已成為較有潛力的治療藥物。
2.3.4.2 Riociguat
Riociguat[24-25]是近期美國FDA剛剛批準應用于臨床的治療PAH的新型藥物。鳥苷酸環化酶（GC）可以催化三磷酸鳥苷（GTP）生成具有細胞第二信使作用的環鳥苷酸（cGMP）,而cGMP又可以作用于信號傳遞的下游元件（蛋白激酶G、cGMP門控離子通道等）參與血管舒縮、抑制血小板聚集及對細胞的增殖與凋亡進行調節。GC分可溶性（sGC）與顆粒性兩類酶，sGC又是NO-cGMP通路中的關鍵酶。Riociguat是sGC的激動劑，它可以通過NO途徑及增加細胞內環鳥苷酸濃度達到血管舒張的作用。共445例的一項對Riociguat進行研究的Ⅲ期試驗--PAHsGC-刺激試驗（PATENT-1）得出了積極結論。Riociguat在6分鐘步行距離（6MWD）、肺血管阻力、功能分級、Borg評分等方面表現令人滿意，而且患者對其治療耐受良好。
2.3.4.3 伊馬替尼
Montani等[26] 2011年發表的文章證實C-kit細胞、肥大細胞等在人類PAH疾病發生發展過程中，對血管的重構起重要作用。Perros等研究顯示血小板源生長因子（PDGF）具有促進肺動脈平滑肌細胞的增殖和遷移等功能,遂推斷PDGF在肺動脈高壓的進展中發揮重要作用。伊馬替尼最初是為治療慢性粒細胞白血病而研制的Bcr-abl酪氨酸激酶抑制劑。后來人們發現其同時具有抑制C-kit與PDGF的作用。在與波生坦、西地那非、伊洛前列素的對比試驗中[27]，經過6個月的治療，其在6MWD及功能恢復方面變現出優異特點，但其在死亡率及病程進展方面沒有什么優勢。
2.4 NO吸入治療
研究已證明NO可激活鳥苷酸環化酶使平滑肌細胞中cGMP濃度增加，從而可使肺血管平滑細胞達到舒張目的。如經呼吸道吸入NO可特異性作用于肺內小血管，從而降低肺血管阻力和肺動脈壓，達到降低肺動脈壓力作用。吸入NO過久可出現嚴重不良反應，目前無長期臨床應用的隨訪資料，國內外均不建議長期使用。另有研究證明如適當補充體內L-精氨酸可使NO的合成增加，因為精氨酸是合成NO的底物之一，其逐漸成為一種輔助性治療方法[28]。
2.5 基因治療肺動脈高壓
隨著基因治療技術迅猛發展，基因也被嘗試應用于PAH治療，成為目前PAH治療熱點。目前，利用基因轉移方式將目的基因表達于肺血管或某些臟器，使體內循環系統內舒張血管物質明顯升高或生成具有抑制PAH進展的因子，從而達到降低肺動脈壓力的治療目的。相關基因包括：NOS基因、PGIS基因、ANP基因、降鈣素基因相關肽、VEGF基因等。基因治療明顯改善了大鼠的肺動脈高壓，有望成為PAH的有效治療途徑。Hunter與Campion等學者[29-30]均成功利用腺病毒介導將eNOs基因轉入小鼠的肺中，使血漿eNOS水平明顯升高，肺動脈壓力較對照組明顯降低。Suhara等[31]通過對大鼠的動物實驗研究成功將人PGIS基因轉染動物模型大鼠的肝內。測得血漿PGIS水平、存活率等指標明顯高于對照組。Wang與 Zhang等[32]近期發表的文章證實MicroRNA-124對肺血管成纖維細胞的增生、遷移、炎性表型的表達起著重要作用，并且發現在PAH患者中MicroRNA-124表達明顯異常，為基因治療提出另一種可能。雖然基因治療還處于動物實驗階段，且基因載體、轉移途徑、操控性等方面還存在很多困難，但是其意義重大、前景廣闊，未來必定成為治療PAH趨勢。
2.6 介入與手術治療
PAH患者疾病后期，經上述綜合治療后效果往往不明顯、存活率低、預后極差，這時可試行房間隔造瘺術、肺移植、心肺聯合移植等外科治療方法，從而挽救患者生命。但是目前存在手術風險大、供體缺乏、移植排斥反應、后續治療費用高等諸多因素。此項治療的發展，還需克服上訴問題。實際臨床工作中應合理利用醫療資源，嚴格掌握外科手術指征。
3 小結
上訴治療方法效果明確、療效肯定，但治療機理全部集中于擴張肺血管或使循環系統中舒張血管物質升高從而達到治療目的。但是最終在降低死亡率方面難以滿意。在研究PAH發病機理過程中，有人提出了“細胞增殖與凋亡失衡”學說，推測其對PAH的形成及維持進展具有重要作用。有研究顯示，一方面PAH患者體內血管內皮生長因子（VEGF）、PDGF、EGF、5-HT、內皮素等表達顯著高于正常[33-35]。上訴因子均被證實可刺激血管內皮細胞異常增殖、細胞外物質增多及沉積甚至可導致肺臟纖維化，最終造成肺血管嚴重重構，肺血管壓力增高，PAH形成。另一方面，PAH患者肺組織內調控細胞凋亡相關因子異常，如：Bcl2家族基因、survivin抑制凋亡蛋白表達增強。陶清國等[36]在動物實驗中證實了Bcl2家族基因中抑制細胞凋亡的Bcl2基因表達增加。另有實驗利用免疫組化方法證明了其表達異常。Bcl2基因可以使肺血管內皮及平滑肌細胞增生、凋亡減少，在PAH形成機制中作用顯著，國內學者陳曉波等[37]利用硫化氫通過對PCNA、Bc-l2的調節作用，使乏氧性PAH大鼠平均肺動脈壓（mPAP）、肺動脈相對中膜厚度（RMT）和相對中膜面積（RMA）較對照組存在具有顯著統計學差異。國外學者McMurtry[38]在動物實驗中發現PAH動物體內survivin抑制凋亡蛋白表達明顯增強，而在正常對照組卻未發現其表達。從而證明了survivin抑制凋亡蛋白在促進PAH形成的重要作用。
綜上所述，治療肺動脈高壓還可以從細胞凋亡及增殖方面出發，可能會得到意想不到的效果，但是如何在臨床使增殖的肺血管平滑肌細胞凋亡，如何做到靶向治療，如何控制及通過何種啟動凋亡機制等方面難題還有待研究。如果成功，那么肺動脈高壓得到治愈也不是完全沒有可能。
肺高血壓（pulmonary hypertension，PH）是一大類病情復雜、臨床預后極差的疾病。但目前對肺動脈高壓（pulmonary arterial hypertension，PAH）的治療已成體系。雖然經過數十年的發展，如今臨床上治療肺動脈高壓方法較多，取得了顯著進展及效果，使PAH患者生活質量、存活率明顯改善，但是惡性進展程度及最終死亡率依然較高，與癌癥的死亡率相近。以往治療思想主要針對于血管收縮及舒張物質失衡，希望通過使肺血管舒張得到較好臨床效果，但事與愿違。在PAH發病機制研究中，有研究提出并得到證實的原理，即肺血管平滑肌的增殖與凋亡失衡。因此，我們試圖在這方面尋找突破口，使治療PAH成為可能。此篇綜述意在總結分析以往的治療方法，探討治療發展的新方向。
1 肺高血壓定義及分類
1.1 定義
PH是一大類以肺動脈壓力增高，伴或不伴有小肺動脈病變（血管收縮及重構）為特征的肺血管疾病，慢性進展，臨床預后極差。正常人mPAP （肺動脈平均壓）為（14±3） mm Hg，最高不超過20 mm Hg。目前PH診斷標準：在海平面狀態下，靜息時，右心導管檢查肺動脈平均壓（mPAP） ≥25 mm Hg。PAH是指肺動脈血壓增高，而肺靜脈壓力正常。其主要原因是小肺動脈原發病變或其他的相關疾病導致肺動脈阻力增加，表現為肺動脈壓力升高而肺靜脈壓正常，跨肺壓差正常[1]。
1.2 發病機制
PH發病原因及機制復雜，是多因素相繼或共同作用的結果，最終表現為肺小血管的收縮及血管壁重建。通過對各種引起PH的病因進行總結，國外學者將致病途徑分為以下幾類[2]：血管收縮因子、鈣信號分子、炎癥介質、生長因子、骨形態發生蛋白受體2（BMPR2）突變和代謝功能障礙。各種病因通過上訴幾種致病途徑導致肺血管出現漸進、不可逆的病理變化，肺血管阻力增高，進而形成肺動脈高壓。現有治療藥物也是通過上訴途徑而研制的。
1.3 分類
PH可根據病因、病理學、病理生理學等特點和治療方法的不同進行分類[1-2]。1973年世界衛生組織召開的第一次原發性PAH會議將PH分為原發性PAH和繼發性PAH兩大類。1998年法國Evian會議根據PH的病理學特點、治療方法的不同將PH分為五大類，2003年威尼斯會議對Evian診斷分類標準進行了重新修訂。2008年在美國Dana Point舉行的第四次世界PH會議經過討論達成共識，對PH的診斷分類進行更新（表 1）。隨即中華醫學會心血管病分會及國內相關領域專家參考國際標準共同對我國肺高血壓診治指南進行修訂更新。
下面僅介紹關于PAH的治療國內外新進展。肺動脈高壓治療絕非一種簡單的治療方法，而是要求在嚴格的診斷、分類，評估之后，應在包括生活習慣、飲食、心理狀態等方面作出積極調整，并完善一般支持、特異及聯合、介入與手術等治療方案。及時對臨床效果做出反饋，調整治療，方可得到滿意臨床效果。
2 治療措施
2.1 一般治療措施
肺動脈高壓患者日常活動通常明顯受限，不適當的活動可能加速病情進展，發生急性心臟衰竭和暈厥、甚至猝死。但同時相關研究指出適當的體育鍛煉可顯著提高患者活動耐力、生活質量，患者應根據自身情況保持適當的活動量，這對于改善生活質量、延緩病情惡化是非常必要的。在PH發病機制中，乏氧是其發生及進展要因素之一。家庭長期氧療可改善機體乏氧狀態。在乏氧時，及時給與吸氧可以明顯改善患者狀態，避免病情惡化，也是一種非常實用、經濟的治療選擇[3]。
2.2 非特異性藥物治療
PAH患者長期右心壓力負荷過重時可出現肝淤血，腹水等右心衰竭癥狀及體征，適度的低鹽飲食及輔助適量利尿劑可明顯改善臨床癥狀[4]。治療過程中需監測腎功能及離子情況，防止嚴重并發癥發生。在對PAH患者病理標本的研究中，發現了原位血栓形成和血栓再通情況，血栓形成是PAH病情進展的重要危險因素。目前，抗凝治療的臨床效果已在特定人群中得到證實[5]。國際標準化比值（international mormalized ratio，INR）應根據病情等維持在適合范圍內。病情嚴重或病史較長患者，右心甚至全心功能明顯受損。此時，如服用洋地黃類強心藥物，則可以在短時間內增加心臟輸出量，改善臨床癥狀，合并房性快速性心律失常患者尤其適合[6]。但對于心功能較差及嚴重低氧血癥者應慎重考慮，治療過程中應注意其副作用及中毒可能。眾所周知鈣離子是包括肺動脈平滑肌在內的肌細胞發揮收縮作用的主要離子。如阻斷鈣離子進入平滑肌細胞內，平滑肌細胞則會適度舒張，從而在一定程度上降低肺血管阻力。1990年，Rich等通過前瞻性研究發現，高劑量的鈣通道阻滯劑可以顯著改善對急性血管擴張實驗有反應的患者臨床預后，但鈣通道阻滯劑并不適合所有患者。
2.3 靶向藥物治療
隨著PAH發病機理研究的不斷深入，目前認為內皮素、一氧化氮和環前列腺素水平異常為PAH三個主要發病原因[7]。根據基礎研究、動物實驗及臨床研究，目前已研制出多種共三大類的靶向治療藥物：環前列腺素及其類似物、5型磷酸二酯酶抑制劑和內皮素受體拮抗劑。這些藥物可以明顯改善患者臨床癥狀、提高生存率、延緩病情進展，使治療肺動脈高壓成為可能，但是也存在著種種不足及嚴重的副作用。國外在研究病理機制及治療過程中也發現了其他可能存在的發病機制及途徑，如基因、轉錄因子、信號傳導等途徑。下面簡單介紹三類主流靶向藥物及其他處于研究階段的治療方案。
2.3.1 前列環素類藥物
內皮源性前列腺素（PGI2），是一種由內皮細胞產生的花生四烯酸。PGI2生理作用主要是通過使細胞內環磷酸腺苷增加實現[8]，可以使全身包括肺血管擴張、血小板聚集抑制劑。此外，還可有抗增殖、抗血栓形成的作用。有研究發現肺動脈高壓時，血管內皮細胞產生的前列環素減少[9]。進而為臨床應用提供了有力依據。
2.3.1.1 依前列醇
1980年依前列醇是第一種用于PAH的靜脈注射的前列腺素類藥物。McLaughlin 等[10]通過對162例PAH患者的隨訪證實了治療組的存活率明顯優于對照組。由于其半衰期不足5 min，需要注射泵通過留置的中心靜脈導管連續靜脈輸注。因為依前列醇使用復雜、價格昂貴、副作用大，可導致頭痛、下頜疼痛和胃腸道紊亂等不良癥狀[11]，雖然其臨床效果明顯，但是難以成為理想的治療藥物。此后，伊洛前列素、曲前列素、貝前列素等藥物相繼在國外上市并取得一定療效。
2.3.1.2 伊洛前列素（萬他維）
伊洛前列素（萬他維）是一種可以吸入的降肺動脈壓力藥物。其化學性質較依前列醇穩定，并可選擇性擴張肺血管，肺血管舒張效可持續近45 min。Olschewski等[12]通過對比研究證實了其在改善PAH患者心功能、提高活動耐力、改善預后等方面具有良好效果。我國于2006年引進用于治療PAH患者，但其遠期預后效果還需長期隨訪。
2.3.1.3 貝前列素鈉
貝前列素鈉是目前唯一的口服前列環素類藥物，其理化性質穩定。在Gali等[13]在臨床研究中發現其長期應用可以明顯提高患者活動耐量。但由于其臨床應用時間尚不足，還需大樣本、長期隨訪結果作為依據。由于其價格低與其他藥物聯合治療時效果佳，遂目前應用廣泛。
2.3.1.4 Selexipag
雖然目前可選擇的前列環素類藥物種類較多，效果明顯，但是由于作用受體廣泛，副作用多，使得臨床應用及效果受到影響。Simonneau[14]是一種高度選擇性的口服IP受體激動劑，其高度的選擇性及水解后的長效活性代謝產物，使其區別于貝前列環素及伊洛前列素等傳統藥物，其擴張血管的效應明顯增強。由于它不作用于其他前列腺素類受體，從而避免了胃腸道等不良反應。
2.3.2 5型磷酸二酯酶抑制劑
5型磷酸二酯酶抑制劑包括西地那非、他達那非和伐地那非。磷酸二酯酶抑制劑分為多種亞型，其中5型是通過抑制磷酸二酯酶活性，降低第二信使（cAMP）的水解，增高細胞內cAMP濃度，而具有血管擴張作用。歐美已將西地那非和他達那非用于PAH治療。我國學者亦證實西地那非安全可靠、臨床效果明顯。PAH患者的活動耐量、心功能及血流動力學等指標明顯提高，并且患者對此藥耐受性良好，目前應用廣泛。但是其價格普遍昂貴，大多數患者難以承受，另外也存在著諸多并發癥，使其在臨床使用有所限制。
2.3.3 內皮素受體拮抗劑
內皮素（ET）主要由血管內皮細胞合成、分泌，是調節心血管功能的重要因子，對維持基礎血管張力與心血管系統穩態起重要作用，是當今所知的最強的縮血管物質，作用時間持久。在PH發病機制中發現ET影響作用巨大，給予內皮素受體拮抗劑后，肺動脈壓力明顯下降，并取得一定臨床效果[15]。目前，國外已有非選擇性內皮素受體拮抗劑波生坦和選擇性內皮素A受體拮劑安立生坦上市。
2.3.3.1 波生坦
波生坦已在國外應用多年。Rubin等均通過各自臨床試驗證實了波生坦可改善PAH患者臨床癥狀和血流動力學指標，延緩疾病惡化、進展[16-17]。我國學者研究證實，波生坦臨床效果明顯且患者的耐受性良好。但是此藥存在嚴重肝損傷可能，遂用藥需要檢測肝功[18-19]。
2.3.3.2 安立生坦
安立生坦作為選擇性內皮素受-A拮抗劑，Gali等[20]臨床研究表明可以有效改善IPAH、CTD和HIV相關性PAH患者的臨床癥狀、延緩疾病惡化速度，并且副作用明顯減輕，對肝功能損害較波生坦有所改善，但是存在外周組織水腫等副作用。
2.3.3.3 馬西替坦
馬西替坦是近幾年新研制出的治療PAH的有效藥物，它是一種口服的雙重內皮素受體拮抗劑，由于其優異的理化性質，使其具有了較強的組織穿透能力，藥效明顯增強、作用持久。關于馬西替坦在PAH患者發病率和死亡率與內皮素受體拮抗劑在肺動脈高壓提高臨床療效研究[21]（SERAPHIN）的研究結果也已經發表，結果顯示10 mg的馬西替坦可使患者發病率及死亡率下降達45%，而且患者對其具有較好耐受性，內皮素受體拮抗劑獨具特點的不良事件（肝轉氨酶升高和外周水腫）的發生率與安慰劑組無明顯差異。馬替西坦已成為已知途徑新的靶向治療藥物。
2.3.4 新發現途徑的靶向治療PAH藥物
上訴已知途徑的靶向治療藥物的臨床效果已得到很好確認。當聯合應用時既可以減少藥物劑量又可以減少并發癥的發生，臨床效果明顯提高。但仍有較大空間提高與完善，最終需要研制出作用效果優異、副作用小、價格低廉的藥物。下面就近幾年新發現途徑的靶向治療PAH藥物做簡單介紹。
2.3.4.1 法舒地爾
法舒地爾為Rho激酶抑制劑。Rho激酶是三磷酸鳥苷結合蛋白激酶Rho效應器，Rho激酶信號途徑在多種細胞功能中發揮著重要的作用，如：血管平滑肌細胞收縮，肌動蛋白細胞骨架的形成，胞質分裂和基因表達等。這些都有可能是參與心血管疾病的發病機制。諸多研究已證實PAH動物模型的Rho激酶通路被過度激活，是PAH患者發病機制中的一個重要環節，目前已有小樣本臨床研究發現使用Rho激酶抑制劑可降低肺動脈壓力并逆轉肺血管重構[22-23]。靜脈注射法舒地爾(fasudil)可降低PAH患者的肺血管阻力，對PAH患者的急性血流動力學影響與吸入伊洛前列素相似。有關Rho激酶抑制劑長期輸注治療PAH的臨床試驗正在進行中。Rho激酶抑制劑已成為較有潛力的治療藥物。
2.3.4.2 Riociguat
Riociguat[24-25]是近期美國FDA剛剛批準應用于臨床的治療PAH的新型藥物。鳥苷酸環化酶（GC）可以催化三磷酸鳥苷（GTP）生成具有細胞第二信使作用的環鳥苷酸（cGMP）,而cGMP又可以作用于信號傳遞的下游元件（蛋白激酶G、cGMP門控離子通道等）參與血管舒縮、抑制血小板聚集及對細胞的增殖與凋亡進行調節。GC分可溶性（sGC）與顆粒性兩類酶，sGC又是NO-cGMP通路中的關鍵酶。Riociguat是sGC的激動劑，它可以通過NO途徑及增加細胞內環鳥苷酸濃度達到血管舒張的作用。共445例的一項對Riociguat進行研究的Ⅲ期試驗--PAHsGC-刺激試驗（PATENT-1）得出了積極結論。Riociguat在6分鐘步行距離（6MWD）、肺血管阻力、功能分級、Borg評分等方面表現令人滿意，而且患者對其治療耐受良好。
2.3.4.3 伊馬替尼
Montani等[26] 2011年發表的文章證實C-kit細胞、肥大細胞等在人類PAH疾病發生發展過程中，對血管的重構起重要作用。Perros等研究顯示血小板源生長因子（PDGF）具有促進肺動脈平滑肌細胞的增殖和遷移等功能,遂推斷PDGF在肺動脈高壓的進展中發揮重要作用。伊馬替尼最初是為治療慢性粒細胞白血病而研制的Bcr-abl酪氨酸激酶抑制劑。后來人們發現其同時具有抑制C-kit與PDGF的作用。在與波生坦、西地那非、伊洛前列素的對比試驗中[27]，經過6個月的治療，其在6MWD及功能恢復方面變現出優異特點，但其在死亡率及病程進展方面沒有什么優勢。
2.4 NO吸入治療
研究已證明NO可激活鳥苷酸環化酶使平滑肌細胞中cGMP濃度增加，從而可使肺血管平滑細胞達到舒張目的。如經呼吸道吸入NO可特異性作用于肺內小血管，從而降低肺血管阻力和肺動脈壓，達到降低肺動脈壓力作用。吸入NO過久可出現嚴重不良反應，目前無長期臨床應用的隨訪資料，國內外均不建議長期使用。另有研究證明如適當補充體內L-精氨酸可使NO的合成增加，因為精氨酸是合成NO的底物之一，其逐漸成為一種輔助性治療方法[28]。
2.5 基因治療肺動脈高壓
隨著基因治療技術迅猛發展，基因也被嘗試應用于PAH治療，成為目前PAH治療熱點。目前，利用基因轉移方式將目的基因表達于肺血管或某些臟器，使體內循環系統內舒張血管物質明顯升高或生成具有抑制PAH進展的因子，從而達到降低肺動脈壓力的治療目的。相關基因包括：NOS基因、PGIS基因、ANP基因、降鈣素基因相關肽、VEGF基因等。基因治療明顯改善了大鼠的肺動脈高壓，有望成為PAH的有效治療途徑。Hunter與Campion等學者[29-30]均成功利用腺病毒介導將eNOs基因轉入小鼠的肺中，使血漿eNOS水平明顯升高，肺動脈壓力較對照組明顯降低。Suhara等[31]通過對大鼠的動物實驗研究成功將人PGIS基因轉染動物模型大鼠的肝內。測得血漿PGIS水平、存活率等指標明顯高于對照組。Wang與 Zhang等[32]近期發表的文章證實MicroRNA-124對肺血管成纖維細胞的增生、遷移、炎性表型的表達起著重要作用，并且發現在PAH患者中MicroRNA-124表達明顯異常，為基因治療提出另一種可能。雖然基因治療還處于動物實驗階段，且基因載體、轉移途徑、操控性等方面還存在很多困難，但是其意義重大、前景廣闊，未來必定成為治療PAH趨勢。
2.6 介入與手術治療
PAH患者疾病后期，經上述綜合治療后效果往往不明顯、存活率低、預后極差，這時可試行房間隔造瘺術、肺移植、心肺聯合移植等外科治療方法，從而挽救患者生命。但是目前存在手術風險大、供體缺乏、移植排斥反應、后續治療費用高等諸多因素。此項治療的發展，還需克服上訴問題。實際臨床工作中應合理利用醫療資源，嚴格掌握外科手術指征。
3 小結
上訴治療方法效果明確、療效肯定，但治療機理全部集中于擴張肺血管或使循環系統中舒張血管物質升高從而達到治療目的。但是最終在降低死亡率方面難以滿意。在研究PAH發病機理過程中，有人提出了“細胞增殖與凋亡失衡”學說，推測其對PAH的形成及維持進展具有重要作用。有研究顯示，一方面PAH患者體內血管內皮生長因子（VEGF）、PDGF、EGF、5-HT、內皮素等表達顯著高于正常[33-35]。上訴因子均被證實可刺激血管內皮細胞異常增殖、細胞外物質增多及沉積甚至可導致肺臟纖維化，最終造成肺血管嚴重重構，肺血管壓力增高，PAH形成。另一方面，PAH患者肺組織內調控細胞凋亡相關因子異常，如：Bcl2家族基因、survivin抑制凋亡蛋白表達增強。陶清國等[36]在動物實驗中證實了Bcl2家族基因中抑制細胞凋亡的Bcl2基因表達增加。另有實驗利用免疫組化方法證明了其表達異常。Bcl2基因可以使肺血管內皮及平滑肌細胞增生、凋亡減少，在PAH形成機制中作用顯著，國內學者陳曉波等[37]利用硫化氫通過對PCNA、Bc-l2的調節作用，使乏氧性PAH大鼠平均肺動脈壓（mPAP）、肺動脈相對中膜厚度（RMT）和相對中膜面積（RMA）較對照組存在具有顯著統計學差異。國外學者McMurtry[38]在動物實驗中發現PAH動物體內survivin抑制凋亡蛋白表達明顯增強，而在正常對照組卻未發現其表達。從而證明了survivin抑制凋亡蛋白在促進PAH形成的重要作用。
綜上所述，治療肺動脈高壓還可以從細胞凋亡及增殖方面出發，可能會得到意想不到的效果，但是如何在臨床使增殖的肺血管平滑肌細胞凋亡，如何做到靶向治療，如何控制及通過何種啟動凋亡機制等方面難題還有待研究。如果成功，那么肺動脈高壓得到治愈也不是完全沒有可能。
