瓣膜置換是治療心臟瓣膜病的主要方法之一。生物瓣置換術后無需終身抗凝，出血事件和血栓栓塞率較低。但生物瓣膜壽命有限，可能發生瓣膜撕裂、瓣葉鈣化、人工瓣膜感染性心內膜炎等不良事件。一些行生物瓣膜置換的患者更是過早的出現了這些不良事件，并未達到預期的使用壽命。本文主要研究影響生物瓣膜過早衰敗的因素，以指導臨床預防生物瓣過早衰敗。
引用本文： 劉鑫禹, 劉宏宇. 生物瓣膜過早衰敗影響因素研究進展. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2015, 22(11): 1060-1063. doi: 10.7507/1007-4848.20150262 復制
由于機械瓣膜置換術后會發生抗凝意外等不良事件及機械瓣和生物瓣置換術后相似的遠期生存率，因此選擇生物瓣進行瓣膜置換已經成為了一種大的趨勢[1]。不同研究中[2-4]所報道的生物瓣膜置換術后15年生存率約為44%～65%，術后15年瓣膜結構性衰敗（SVD）的免除率約為82%～88%。SVD定義為生物瓣膜在植入體內后出現了功能失常或損毀，不包括瓣膜血栓形成和人造瓣膜感染，包括瓣膜磨損、斷裂、鈣化、瓣葉撕脫、瓣架變形和瓣膜與瓣架縫合處撕裂[5]，表現為生物瓣膜鈣化、狹窄、關閉不全。最初人們認為SVD是由于瓣膜本身因素導致的，比如瓣膜的材料、對材料的處理方法和制作工藝等，但卻忽略了人體自身因素對生物瓣膜壽命的影響，比如年齡、血糖、血脂等。一些植入患者體內的生物瓣膜并未達到預期的使用壽命，而是過早的出現了結構衰敗，我們將生物瓣置換術后6年內發生的瓣膜狹窄或關閉不全，且需要再次手術干預的瓣膜結構性衰敗稱為瓣膜過早衰敗（early valve degeneration，EVD）[6]。研究生物瓣過早衰敗的危險因素，有助于延緩生物瓣膜衰敗進程、提高瓣膜置換術患者的遠期生存率。
1 血糖對生物瓣膜的影響
在與動脈粥樣硬化相關的風險因素中，2型糖尿病被認為是促進自身瓣膜和人造生物瓣膜衰敗的風險因素之一[7-8]。據統計，在美國接受瓣膜置換的患者當中，約30%是2型糖尿病患者[9]。2型糖尿病患者的自體瓣膜或生物瓣膜更容易出現鈣化[10]，而且有文獻提示2型糖尿病患者的生物瓣膜的平均跨瓣壓差要高于非糖尿病患者[8]。
Lorusso等[11]對2型糖尿病患者與瓣膜結構衰敗（SVD）的發生發展關系進行了闡述：2型糖尿病患者術后5年、10年瓣膜相關因素死亡率為4.6%和6.4%，而非糖尿病患者術后5年、10年瓣膜相關因素死亡率為1.1%和2.2%；2型糖尿病患者術后7年SVD免除率為73.2%，而非糖尿病患者為95.4%。
對于2型糖尿病更易發生SVD的機制尚不明確，可能是由于在高血糖狀態下，體內的活性氧(reac-tive oxygen species，ROS)產生增加，發生氧化應激反應，加速組織損傷[12]。而且糖尿病患者有著較高的感染傾向，不論是其自身的瓣膜還是人工生物瓣膜，都有相對較高的幾率發生慢性感染，進而導致瓣膜衰敗[12]。
一部分2型糖尿病患者需要接受胰島素治療，但Lorusso等[11]的研究發現2型糖尿病并接受胰島素治療的患者術后7年SVD免除率為53.4%，2型糖尿病未接受胰島素治療的患者為80.6%，空腹血糖異常的患者為81.5%，可見接受胰島素治療的患者術后SVD免除率最低。同樣，Halkos等也發現瓣膜置換術后，2型糖尿病患者院內和遠期死亡率均相對較高，尤其是接受胰島素治療的糖尿病患者，預后最差、瓣膜相關并發癥最多[13]。這些數據均提示接受胰島素治療的糖尿病患者更容易出現SVD，因此引起學者們對2型糖尿病患者接受瓣膜置換的重新思考，即是否該對此類患者進行機械瓣置換，但現有的研究不論是在術后早期和遠期，均無法支持機械瓣更適合2型糖尿病患者這一論點[13]。
2 血脂對生物瓣膜的影響
人體自身瓣膜的鈣化與動脈粥樣硬化過程有著相似之處[14-15]，而血脂又與鈣化有著密切聯系，例如：通過服用降脂藥物降低血清膽固醇水平，可以減少冠狀動脈鈣化發生的幾率[16]。研究表明，血清膽固醇、高密度脂蛋白（HDL）、甘油三酯、低密度脂蛋白（LDL）、載脂蛋白A （apoA），載脂蛋白B （apoB）均與生物瓣膜過早衰敗、鈣化相關。
Cohn和Farivar[17]對144例出現生物瓣膜相關并發癥的患者進行了回顧性研究，126例患者出現生物瓣膜不同程度鈣化，這些患者的平均膽固醇水平是（191±42） mg/dL，多因素分析顯示平均膽固醇水平與生物瓣鈣化有關（P=0.02）。此外，這篇文章還對生物瓣衰敗的患者和未衰敗的患者進行了對照研究，生物瓣衰敗組的患者平均膽固醇水平明顯高于生物瓣未衰敗組[（189±40） mg/dL vs. （163±39） mg/dL，P＜0.001]；而血清膽固醇水平如果高于200 mg/dL，患者需要接受二次瓣膜置換術的風險增大3.9倍。Briand等[18] 對217例行生物主動脈瓣置換的患者進行了研究，其中71例患者符合代謝綜合征（MS）的診斷。研究結果顯示：MS患者的生物主動脈瓣平均跨瓣壓差較非MS患者高兩倍；MS患者生物主動脈瓣反流的比率是非MS患者的2倍（25% vs. 12%）；MS患者生物瓣膜血流動力學異常的發生比率要高于非MS患者（41% vs. 25%）。Shetty等[19]對220例生物主動脈瓣置換患者進行了平均2.5年的隨訪，69例出現瓣膜功能異常的患者具有更高血漿LDL、甘油三酯含量；血漿LDL升高伴血漿脂聯素增高是生物瓣結構性衰敗的獨立影響因素（P=0.04）。Mahjoub等[20]對203例行生物主動脈瓣置換的患者進行了平均8年的隨訪，其中42例患者出現了SVD，這些出現SVD的患者的血漿膽固醇、低密度脂蛋白、載脂蛋白B水平和ApoB/apoA-Ⅰ比值明顯高于未出現SVD的患者。多因素分析顯示載脂蛋白B與載脂蛋白A-Ⅰ比值（ApoB/apoA-Ⅰ ratio）是發生SVD獨立影響因素（P=0.007）。
血脂異常加速生物瓣膜鈣化的機制并不完全明確，但實驗證實通過乙醇提取生物瓣膜上的脂類物質可以防治瓣膜的鈣化[21]。高密度脂蛋白（HDL）是一種強抗氧化劑，MS患者HDL嚴重缺乏，低密度脂蛋白（LDL）明顯升高，大量被氧化的LDL隨即沉積在生物瓣膜上，而低密度脂蛋白又恰恰是炎癥反應和鈣化的使動因素 [22]。也有文獻指出，一些生物瓣膜本身就會吸收脂質[23]。盡管膽固醇加速瓣膜鈣化的機制均來源于假設和推理，但大量文獻已經證明他丁類藥物不僅可以延緩自體瓣膜的鈣化過程[24-26]，也可以延緩生物瓣膜的衰敗過程[27-28]。
3 血鈣及血液內其他成分對瓣膜的影響
鈣化是生物瓣結構性衰敗的主要病理改變[29]，因此體內血鈣濃度可能與生物瓣膜鈣化相關。Ito 等[30]和Iyer等[31]均對腎衰竭患者接受生物瓣膜置換進行了病例報告，所報道的2例患者分別在術后39個月和16個月出現了SVD，這可能是由于腎衰患者瓣膜置換術后繼續行血液透析治療，導致了甲狀旁腺功能亢進，體內鈣離子分布異常，血鈣濃度升高。因此，對于那些需要血液透析治療的腎功能衰竭伴瓣膜病患者，選擇生物瓣膜或許有一定風險。人血漿脂蛋白磷脂酶A2 （Lp-PLA2）是一種有成熟巨噬細胞和淋巴細胞合成并分泌，受炎性介質調節的物質；80%與低密度脂蛋白（LDL）結合，它能水解LDL上的氧化卵磷脂，生成促炎性物質，具有促炎性作用和促動脈粥樣硬化的作用[32]，Mahmut等[33] 對197例接受生物主動脈瓣置換的患者進行了平均7.9 年的隨訪，41例患者出現SVD，且出現SVD的患者的血漿Lp-PLA2水平明顯高于未出現SVD者[（151.8±9.2）ng/ml vs. （133.2±3.4） ng/ml，P=0.03]。多因素分析顯示Lp-PLA2活性是SVD的獨立影響因素。Asopa等[34] 報道了1例64歲女性類風濕性關節炎（RA）患者行生物主動脈瓣置換術，術后三年出現SVD，隨后進行了機械瓣的置換并長期存活；這些病例充分提示了血液內成分對生物瓣膜的影響。
4 年齡及瓣膜尺寸對生物瓣膜的影響
2014年AHA/ACC心臟瓣膜管理指南[35]指出年齡小于60歲無抗凝禁忌的患者應選擇機械瓣膜（Ⅱ a類B級），這說明不足60歲的患者若使用生物瓣膜，可能存在一定的問題。Joshi等[6]指出，年齡小于65歲是術后10年生物瓣膜結構性衰變的獨立危險因素，年齡小于65歲的生物瓣置換患者出現SVD的幾率會增大3倍，且多發生在術后6年以內；而Yankah等[36]指出年齡小于50歲是生物瓣膜結構性衰敗的危險因素。同樣Michael等[37]也指出對65歲以上的患者使用生物瓣膜可將術后15年瓣膜結構性衰敗的風險降低10%。這些均說明對于年紀相對年輕的患者，使用生物瓣膜具有一定風險，而對于那些不得不使用生物瓣膜的相對年輕的患者，Nollert[7]表示減少促進動脈粥樣硬化的相關風險因素，或許可以延長生物瓣膜的使用壽命。
若瓣膜尺寸選擇不當，則有可能出現人工瓣膜與患者不匹配（PPM）的現象，亦有可能加速瓣膜結構衰敗。Flameng等[38]的研究表明，PPM和小尺寸的瓣膜是SVD的獨立風險因素，出現PPM的患者，術后2～3年即有SVD病例出現，而且病變類型以瓣膜狹窄為主。這可能是由于生物瓣膜本身在房室之間就是血流動力學上的一個障礙，特別是小尺寸瓣膜，將導致血液湍流和人工瓣膜機械應力分布的改變，血液湍流會加速生物瓣的衰敗和動脈粥樣硬化過程，而瓣膜機械應力分布不同將導致生物瓣不同部位鈣化的速度不同[38-40]。為預防PPM的發生，對于具有高危因素的患者，尤其是女性，可以選擇較大尺寸的瓣膜，避免PPM的發生，可使瓣膜結構性衰敗的幾率減少一半[41]。
綜上所述，影響生物瓣膜壽命、導致生物瓣膜過早衰敗的因素并不單純局限于生物瓣本身的取材、加工和化學處理，人體血液內成分、新陳代謝過程、瓣周血流動力學特點也對生物瓣膜的壽命有重大影響。對于某些特殊類型的患者群體，需要量體裁衣，選擇耐久性更可靠的瓣膜種類。
由于機械瓣膜置換術后會發生抗凝意外等不良事件及機械瓣和生物瓣置換術后相似的遠期生存率，因此選擇生物瓣進行瓣膜置換已經成為了一種大的趨勢[1]。不同研究中[2-4]所報道的生物瓣膜置換術后15年生存率約為44%～65%，術后15年瓣膜結構性衰敗（SVD）的免除率約為82%～88%。SVD定義為生物瓣膜在植入體內后出現了功能失常或損毀，不包括瓣膜血栓形成和人造瓣膜感染，包括瓣膜磨損、斷裂、鈣化、瓣葉撕脫、瓣架變形和瓣膜與瓣架縫合處撕裂[5]，表現為生物瓣膜鈣化、狹窄、關閉不全。最初人們認為SVD是由于瓣膜本身因素導致的，比如瓣膜的材料、對材料的處理方法和制作工藝等，但卻忽略了人體自身因素對生物瓣膜壽命的影響，比如年齡、血糖、血脂等。一些植入患者體內的生物瓣膜并未達到預期的使用壽命，而是過早的出現了結構衰敗，我們將生物瓣置換術后6年內發生的瓣膜狹窄或關閉不全，且需要再次手術干預的瓣膜結構性衰敗稱為瓣膜過早衰敗（early valve degeneration，EVD）[6]。研究生物瓣過早衰敗的危險因素，有助于延緩生物瓣膜衰敗進程、提高瓣膜置換術患者的遠期生存率。
1 血糖對生物瓣膜的影響
在與動脈粥樣硬化相關的風險因素中，2型糖尿病被認為是促進自身瓣膜和人造生物瓣膜衰敗的風險因素之一[7-8]。據統計，在美國接受瓣膜置換的患者當中，約30%是2型糖尿病患者[9]。2型糖尿病患者的自體瓣膜或生物瓣膜更容易出現鈣化[10]，而且有文獻提示2型糖尿病患者的生物瓣膜的平均跨瓣壓差要高于非糖尿病患者[8]。
Lorusso等[11]對2型糖尿病患者與瓣膜結構衰敗（SVD）的發生發展關系進行了闡述：2型糖尿病患者術后5年、10年瓣膜相關因素死亡率為4.6%和6.4%，而非糖尿病患者術后5年、10年瓣膜相關因素死亡率為1.1%和2.2%；2型糖尿病患者術后7年SVD免除率為73.2%，而非糖尿病患者為95.4%。
對于2型糖尿病更易發生SVD的機制尚不明確，可能是由于在高血糖狀態下，體內的活性氧(reac-tive oxygen species，ROS)產生增加，發生氧化應激反應，加速組織損傷[12]。而且糖尿病患者有著較高的感染傾向，不論是其自身的瓣膜還是人工生物瓣膜，都有相對較高的幾率發生慢性感染，進而導致瓣膜衰敗[12]。
一部分2型糖尿病患者需要接受胰島素治療，但Lorusso等[11]的研究發現2型糖尿病并接受胰島素治療的患者術后7年SVD免除率為53.4%，2型糖尿病未接受胰島素治療的患者為80.6%，空腹血糖異常的患者為81.5%，可見接受胰島素治療的患者術后SVD免除率最低。同樣，Halkos等也發現瓣膜置換術后，2型糖尿病患者院內和遠期死亡率均相對較高，尤其是接受胰島素治療的糖尿病患者，預后最差、瓣膜相關并發癥最多[13]。這些數據均提示接受胰島素治療的糖尿病患者更容易出現SVD，因此引起學者們對2型糖尿病患者接受瓣膜置換的重新思考，即是否該對此類患者進行機械瓣置換，但現有的研究不論是在術后早期和遠期，均無法支持機械瓣更適合2型糖尿病患者這一論點[13]。
2 血脂對生物瓣膜的影響
人體自身瓣膜的鈣化與動脈粥樣硬化過程有著相似之處[14-15]，而血脂又與鈣化有著密切聯系，例如：通過服用降脂藥物降低血清膽固醇水平，可以減少冠狀動脈鈣化發生的幾率[16]。研究表明，血清膽固醇、高密度脂蛋白（HDL）、甘油三酯、低密度脂蛋白（LDL）、載脂蛋白A （apoA），載脂蛋白B （apoB）均與生物瓣膜過早衰敗、鈣化相關。
Cohn和Farivar[17]對144例出現生物瓣膜相關并發癥的患者進行了回顧性研究，126例患者出現生物瓣膜不同程度鈣化，這些患者的平均膽固醇水平是（191±42） mg/dL，多因素分析顯示平均膽固醇水平與生物瓣鈣化有關（P=0.02）。此外，這篇文章還對生物瓣衰敗的患者和未衰敗的患者進行了對照研究，生物瓣衰敗組的患者平均膽固醇水平明顯高于生物瓣未衰敗組[（189±40） mg/dL vs. （163±39） mg/dL，P＜0.001]；而血清膽固醇水平如果高于200 mg/dL，患者需要接受二次瓣膜置換術的風險增大3.9倍。Briand等[18] 對217例行生物主動脈瓣置換的患者進行了研究，其中71例患者符合代謝綜合征（MS）的診斷。研究結果顯示：MS患者的生物主動脈瓣平均跨瓣壓差較非MS患者高兩倍；MS患者生物主動脈瓣反流的比率是非MS患者的2倍（25% vs. 12%）；MS患者生物瓣膜血流動力學異常的發生比率要高于非MS患者（41% vs. 25%）。Shetty等[19]對220例生物主動脈瓣置換患者進行了平均2.5年的隨訪，69例出現瓣膜功能異常的患者具有更高血漿LDL、甘油三酯含量；血漿LDL升高伴血漿脂聯素增高是生物瓣結構性衰敗的獨立影響因素（P=0.04）。Mahjoub等[20]對203例行生物主動脈瓣置換的患者進行了平均8年的隨訪，其中42例患者出現了SVD，這些出現SVD的患者的血漿膽固醇、低密度脂蛋白、載脂蛋白B水平和ApoB/apoA-Ⅰ比值明顯高于未出現SVD的患者。多因素分析顯示載脂蛋白B與載脂蛋白A-Ⅰ比值（ApoB/apoA-Ⅰ ratio）是發生SVD獨立影響因素（P=0.007）。
血脂異常加速生物瓣膜鈣化的機制并不完全明確，但實驗證實通過乙醇提取生物瓣膜上的脂類物質可以防治瓣膜的鈣化[21]。高密度脂蛋白（HDL）是一種強抗氧化劑，MS患者HDL嚴重缺乏，低密度脂蛋白（LDL）明顯升高，大量被氧化的LDL隨即沉積在生物瓣膜上，而低密度脂蛋白又恰恰是炎癥反應和鈣化的使動因素 [22]。也有文獻指出，一些生物瓣膜本身就會吸收脂質[23]。盡管膽固醇加速瓣膜鈣化的機制均來源于假設和推理，但大量文獻已經證明他丁類藥物不僅可以延緩自體瓣膜的鈣化過程[24-26]，也可以延緩生物瓣膜的衰敗過程[27-28]。
3 血鈣及血液內其他成分對瓣膜的影響
鈣化是生物瓣結構性衰敗的主要病理改變[29]，因此體內血鈣濃度可能與生物瓣膜鈣化相關。Ito 等[30]和Iyer等[31]均對腎衰竭患者接受生物瓣膜置換進行了病例報告，所報道的2例患者分別在術后39個月和16個月出現了SVD，這可能是由于腎衰患者瓣膜置換術后繼續行血液透析治療，導致了甲狀旁腺功能亢進，體內鈣離子分布異常，血鈣濃度升高。因此，對于那些需要血液透析治療的腎功能衰竭伴瓣膜病患者，選擇生物瓣膜或許有一定風險。人血漿脂蛋白磷脂酶A2 （Lp-PLA2）是一種有成熟巨噬細胞和淋巴細胞合成并分泌，受炎性介質調節的物質；80%與低密度脂蛋白（LDL）結合，它能水解LDL上的氧化卵磷脂，生成促炎性物質，具有促炎性作用和促動脈粥樣硬化的作用[32]，Mahmut等[33] 對197例接受生物主動脈瓣置換的患者進行了平均7.9 年的隨訪，41例患者出現SVD，且出現SVD的患者的血漿Lp-PLA2水平明顯高于未出現SVD者[（151.8±9.2）ng/ml vs. （133.2±3.4） ng/ml，P=0.03]。多因素分析顯示Lp-PLA2活性是SVD的獨立影響因素。Asopa等[34] 報道了1例64歲女性類風濕性關節炎（RA）患者行生物主動脈瓣置換術，術后三年出現SVD，隨后進行了機械瓣的置換并長期存活；這些病例充分提示了血液內成分對生物瓣膜的影響。
4 年齡及瓣膜尺寸對生物瓣膜的影響
2014年AHA/ACC心臟瓣膜管理指南[35]指出年齡小于60歲無抗凝禁忌的患者應選擇機械瓣膜（Ⅱ a類B級），這說明不足60歲的患者若使用生物瓣膜，可能存在一定的問題。Joshi等[6]指出，年齡小于65歲是術后10年生物瓣膜結構性衰變的獨立危險因素，年齡小于65歲的生物瓣置換患者出現SVD的幾率會增大3倍，且多發生在術后6年以內；而Yankah等[36]指出年齡小于50歲是生物瓣膜結構性衰敗的危險因素。同樣Michael等[37]也指出對65歲以上的患者使用生物瓣膜可將術后15年瓣膜結構性衰敗的風險降低10%。這些均說明對于年紀相對年輕的患者，使用生物瓣膜具有一定風險，而對于那些不得不使用生物瓣膜的相對年輕的患者，Nollert[7]表示減少促進動脈粥樣硬化的相關風險因素，或許可以延長生物瓣膜的使用壽命。
若瓣膜尺寸選擇不當，則有可能出現人工瓣膜與患者不匹配（PPM）的現象，亦有可能加速瓣膜結構衰敗。Flameng等[38]的研究表明，PPM和小尺寸的瓣膜是SVD的獨立風險因素，出現PPM的患者，術后2～3年即有SVD病例出現，而且病變類型以瓣膜狹窄為主。這可能是由于生物瓣膜本身在房室之間就是血流動力學上的一個障礙，特別是小尺寸瓣膜，將導致血液湍流和人工瓣膜機械應力分布的改變，血液湍流會加速生物瓣的衰敗和動脈粥樣硬化過程，而瓣膜機械應力分布不同將導致生物瓣不同部位鈣化的速度不同[38-40]。為預防PPM的發生，對于具有高危因素的患者，尤其是女性，可以選擇較大尺寸的瓣膜，避免PPM的發生，可使瓣膜結構性衰敗的幾率減少一半[41]。
綜上所述，影響生物瓣膜壽命、導致生物瓣膜過早衰敗的因素并不單純局限于生物瓣本身的取材、加工和化學處理，人體血液內成分、新陳代謝過程、瓣周血流動力學特點也對生物瓣膜的壽命有重大影響。對于某些特殊類型的患者群體，需要量體裁衣，選擇耐久性更可靠的瓣膜種類。