引用本文： 何帆, 任榮, 劉關鍵, 鄧云丹, 林富順, 肖錫俊. TTR 及 FTTR 評價機械瓣置換術后早期患者的抗凝治療質量. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2017, 24(2): 110-117. doi: 10.7507/1007-4848.201502022 復制
心臟瓣膜疾病是我國的常見病及多發病。機械瓣置換手術患者需終身抗凝治療以預防血栓及栓塞事件的發生，維生素 K 拮抗劑——華法林是目前臨床上廣泛用于機械瓣置換術后患者口服抗凝治療的藥物，其服用不足或過量均可能導致抗凝相關并發癥的發生[1]。目前國內臨床評價華法林抗凝質量仍通常采用血栓栓塞及出血事件發生率，而近年國外較多推薦采用治療范圍時間（time in therapeutic range，TTR）及治療范圍時間分數（fraction of time in therapeutic range，FTTR）評價抗凝治療的質量[2-3]。機械瓣膜置換術后患者所發生的并發癥中 75% 左右為抗凝治療相關的血栓栓塞及出血，而這些并發癥最常發生于手術后的 6 個月之內[4-5]，但目前國內對此問題重視程度不足，相關報道較少，而采用 TTR 及 FTTR 評價機械瓣膜置換術后早期患者的抗凝質量尚未見臨床報道。基于上述原因我們進行相關資料的搜集及分析，現報告如下。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
2012 年 7 月至 2014 年 4 月在 22 個月的門診隨訪期間連續登記我們所施行的機械瓣置換術后早期（≤ 6 個月）的患者，記錄相關的臨床資料及術后門診復查時的抗凝相關數據（INR 檢測值、INR 檢測時間、目前每周華法林劑量、調整后或不需調整的每周華法林劑量以及有無抗凝治療有關的血栓栓塞和出血事件）。排除標準：（1）術后門診隨訪期間 2 次復查的間隔時間超過 3 個月；（2）術后門診隨訪期間有 2 次或 2 次以上劑量服用錯誤或僅有 1 次 INR 檢測值的患者。
1.2 患者術后住院期間的抗凝治療
本研究納入的患者術后第 2 d 開始給予 2.5 mg 華法林口服作為初始劑量進行抗凝治療，繼后每隔 1～2 d 復查 INR 檢測值以了解患者的抗凝治療水平，以 1.60～2.20 作為治療要求的目標 INR 范圍，并根據患者 INR 檢測值的高低對其所服華法林劑量進行相應調整。
1.3 患者術后隨訪期間的抗凝要求及華法林劑量調整方案[6 ]
1.3.1 目標 INR 及可接受的 INR 范圍 （1）目標 INR 范圍：1.60～2.20 為要求的目標 INR 范圍；（2）可接受的 INR 范圍：1.50 ～2.30。
1.3.2 以每周為單位的華法林劑量調整 （1）當 INR 在目標或可接受的 INR 范圍時繼續目前每周華法林劑量。（2）當 INR1.20～1.50 時在目前每周華法林劑量基礎上增加華法林 1.25 mg。當 INR ≤ 1.20 時在目前每周華法林劑量基礎上增加華法林 2.5 mg。（3）當 INR>2.30 時根據其檢測值增高的程度停用華法林 1～7 d，并在目前每周華法林劑量基礎上減少華法林 1.25 mg。（4）而對于二尖瓣、三尖瓣置換手術及存在明顯危險因素的患者（術前存在左房血栓、系統栓塞史、左房直徑 ≥ 65 mm、心房顫動、出院前超聲心動圖檢查提示左室射血分數較低等），當其 INR ≤ 1.60 時除按要求增加每周華法林劑量外同時每天加用復方丹參片 3 片（規格：0.3 g/片，主要含丹參酮）。
1.3.3 INR 復查間隔時間 出院后 1 周左右進行首次門診復查，繼后每 4 周左右門診復查一次。
1.4 抗凝治療的評價
（1）治療范圍時間（TTR） TTR 是在選擇的時間段內患者 INR 檢測值保持在目標范圍內的時間。本研究采用線性插值法計算 TTR[2]。（2）治療范圍時間分數（FTTR） FTTR 是在選擇的時間段內所有患者在目標 INR 范圍內的 INR 檢測值數與這些患者全部 INR 檢測值數的比例（分數）[2]。（3）血栓形成、栓塞及出血 血栓形成：心臟彩超檢查顯示心房內或瓣膜上血栓形成。栓塞：體循環或肺循環栓塞。出血：① 嚴重出血即腦出血、消化道出血及其它需住院治療的出血；② 非嚴重出血即皮下淤斑或青紫、鼻腔出血。
1.5 統計學分析
采用 Excel 2010 及 SPSS 17.0 軟件進行統計分析。對于計量資料首先進行正態性檢驗，當資料滿足正態分布時其指標以均數±標準差（ ）描述，而當資料不滿足正態分布時其指標以中位數和四分位數間距描述。
2 結果
2.1 患者的臨床資料
共納入機械瓣置換手術患者 477 例，其中男 146 例（30.6%）、女 331 例（69.4%），年齡 18～73（47.40±9.56）歲，竇性心律患者 216 例（54.7%）、心房纖顫患者 261 例（45.3%），心功能 Ⅱ 級患者 87 例（18.24%）、Ⅲ 級患者 386 例（80.92%）、Ⅳ 級患者 4 例（0.84%）。
2.2 患者的手術類型
本組患者所行手術為二尖瓣置換術 230 例（48.2%），主動脈瓣置換術 58 例（12.2%），三尖瓣置換術 1 例（0.2%），二尖瓣+主動脈瓣置換術 180 例（37.7%），二尖瓣+主動脈瓣+三尖瓣置換術 6 例（1.3%），二尖瓣+三尖瓣置換術 1 例（0.2%），主動脈瓣+肺動脈瓣置換術（AVR+PVR）1 例（0.2%）。
2.3 患者的 INR 檢測值
本組患者的隨訪總時間數為 78 918 d，INR 檢測值共 2 755 份。本組患者的 INR 檢測值為 0.92～7.72（1.83±0.64），見圖 1。
圖1
患者 INR 檢測值的分布
2.4 患者每周服用的華法林劑量
在目標 INR 范圍內（1.60～2.20）本組患者每周所服用的華法林劑量為 5.00～35.00（18.15± 3.99）mg，見圖 2。在可接受的 INR 范圍內（1.50～2.30）本組患者每周所服用的華法林劑量為 5.00～39.38（18.29±4.08）mg，見圖 3。
圖2
目標 INR 范圍內（1.60～2.20）患者所需的華法林劑量分布
圖3
可接受 INR 范圍內（1.50～2.30）患者華法林劑量分布
2.5 患者術后早期華法林的敏感性
在隨訪期間各時間段內本組患者其所需服用的平均華法林劑量隨著術后時間延長而逐漸增加，而這些患者的平均 INR 檢測值隨著術后時間延長則逐漸降低。患者術后早期華法林的敏感性的變化趨勢見圖 4。
圖4
患者術后早期華法林的敏感性變化趨勢
2.6 TTR 及 FTTR
在目標 INR 及可接受的 INR 范圍內本組患者隨訪期間的 TTR 分別是 36.85%（27 079.5 d/78 918.0 d）、49.84%（39 331.5 d/78 918.0 d）、而 FTTR 分別是 37.31%（1 028 次/2 755 次），50.01%（1 378 次/2 755 次）。在目標 INR 范圍內本組患者術后各時間段的 TTR 及 FTTR 見表 1，在可接受的 INR 范圍內本組患者術后各時間段的 TTR 及 FTTR 見表 2。
表1
目標 INR 范圍（1.60～2.20）內患者各時間段的 TTR 及 FTTR
表2
可接受 INR 范圍（1.50～2.30）內患者各時間段的 TTR 及 FTTR
2.7 并發癥
全組患者術后發生腦梗塞 3 例，短暫性肢體活動障礙 1 例，常規超聲心動圖復查發現存在左心房附壁血栓 1 例，本研究納入的患者在隨訪期間未發現出血及死亡事件，見表 3。
表3
隨訪期間患者的并發癥發生情況
3 討論
盡管機械瓣膜設計的不斷改良使瓣膜置換術后患者心臟的血流動力學指標得到改善，血液瘀滯及形成血栓的物質減少，降低了血栓事件的發生率，但機械瓣膜置換術后 75% 左右的并發癥仍為與抗凝治療有關的血栓栓塞及出血，而且這些與抗凝治療有關的并發癥大多數發生在瓣膜置換術后 3～6 個月[4-5,7]。本研究的結果也清楚地顯示機械瓣膜置換術后早期是患者發生血栓栓塞的高危時期，這表現在本組 3 例患者腦梗塞均發生于術后 1 個月內，此外術后 6 個月內出現 1 例短暫性肢體活動障礙及 1 例左房血栓形成的患者。有研究發現：瓣膜置換術后 12 min 即有微血栓附著在瓣葉表面，而這種現象在 3～4 周達到高峰，隨后纖維連接蛋白開始形成并附著于縫合環以及瓣葉的支撐結構使其表面變得光滑，即“內皮化”，從而防止血栓進一步形成，起到保護作用[8]。而隨著患者術后早期心輸出量及肝臟充血情況得到改善、攝入富含維生素 K 食物的增加等均可使維生素 K 依賴性凝血因子合成增加，從而可能增加患者血栓栓塞的發生風險[9]。因此不難理解機械瓣置換術后早期患者較易發生血栓栓塞事件。國外研究顯示：機械瓣膜置換手術患者術后 3～6 個月形成血栓的風險較半年以后高出 7 倍以上，主動脈瓣及二尖瓣術后患者血栓栓塞風險分別從術后早期的 16%/患者-年、21%/患者-年降至術后 5 年的 1.4%/患者-年和 2.5%/患者-年[10-11]。通過對 434 例瓣膜置換手術患者術后隨訪資料的分析，Kuntze 等發現術后抗凝治療的起始階段血栓栓塞發生率最高，繼后持續下降，而半年以后則維持在一個相對穩定的水平[12]。由此可見機械瓣置換術后早期抗凝治療的質量對于預防患者出現血栓栓塞及出血等抗凝相關的并發癥尤為重要。
機械瓣置換術后盡早開始抗凝治療對患者應是必要的。但何時、以何種方式開始抗凝治療，目前仍缺乏統一的認識。華法林是臨床廣泛應用于機械瓣置換術后抗凝治療的維生素 K 拮抗劑，其主要機制為：抑制肝臟維生素 K 由環氧化物向氫醌型轉化，從而阻止維生素 K 的反復利用，影響含有谷氨酸殘基的Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ凝血因子的羧化作用，使這些因子停留于無凝血活性的前體階段，從而影響凝血過程，延長凝血酶原時間，達到抗凝治療的作用，而華法林對已形成的上述凝血因子無抑制作用。盡管患者服用華法林后約 90 min 其吸收即達到高峰，但由于所作用的凝血因子半衰期的不同，其達到完全的抗凝治療效應則需要 4～7 d[13-14]。國外研究認為：機械瓣膜置換手術患者從術后第 1 d 開始給予華法林口服治療較為安全[5]，國內肖穎彬等也認為當患者術后第 1 d 拔除氣管插管后即可給予初始劑量為 1.5～2.5 mg 的華法林口服治療[15]。目前在我院所施行的機械瓣膜置換手術患者一般于術后第 2 d 方開始給予華法林口服治療，由于口服華法林達到完全的抗凝效應所需要的時間相對延后，這樣有可能增加患者術后早期血栓形成及栓塞事件的發生風險。因此術后一旦外科性出血停止盡早給予患者華法林口服抗凝治療可能非常重要。
目前對于機械瓣置換手術患者術后早期起始階段的口服華法林給藥一般采用維持量給藥法（從術后 1～2 d 開始每天給予小劑量的華法林口服）和飽和量給藥法（術后 1～2 d 開始每天給予 5～10 mg 華法林口服，連續 2～3 d 后改為維持量給藥）。相關研究認為：心臟機械瓣膜置換術后最初幾天由于血小板與凝血因子減少、維生素 K 攝入減少、肝臟合成凝血因子不足及稀釋性低蛋白血癥等因素的作用使得患者對華法林的敏感性增加，飽和量給藥法易導致抗凝治療的過度，因而維持量給藥法可能相對簡便及安全[13,16-17]。
由于華法林抗凝治療的安全范圍窄，多種食物、藥物的攝入及肝功能的改變等因素均可導致華法林藥物吸收及代謝的變化，因此機械瓣置換術后在患者的抗凝治療過程中維持一個穩定的 INR 值非常困難[18]。目前臨床通常采用目標 INR 范圍來衡量患者抗凝治療的水平是否恰當，并以此作為患者華法林劑量調整的基礎。由于患者種群、飲食習慣、置入瓣膜種類、位置及臨床醫生經驗等各因素的差異，不同國家、地區及醫生所采用的目標 INR 范圍并不相同[19-23]。Hirsh 等發現：當抗凝治療采用目標 INR 范圍 2.50～3.00 時，機械瓣置換術后患者的出血率明顯增加而血栓栓塞事件并沒有顯著減少[24]。在日本進行的一項多中心前瞻性隨機研究表明：與傳統抗凝強度（2.20～3.50）的治療相比，對于非瓣膜性疾病所致房顫的患者采用低抗凝強度（1.50～2.10）的治療其發生出血并發癥的幾率會明顯減少[25]。由于種族因素的影響，中國人所需抗凝強度要小于高加索人[26-29]。近年相關領域的大樣本統計分析表明：抗凝治療中出血事件的發生率及危害程度遠大于栓塞事件[30]，因此低水平目標 INR 的抗凝治療方案對我國的患者是合適的，但不清楚適合于這些患者的最佳目標 INR 范圍。目前國內多項研究采用的目標 INR 范圍在 1.40～2.50 內，尚未形成抗凝治療目標 INR 的統一標準[31-34]。本研究采用的目標 INR 范圍為 1.60～2.20、可接受的 INR 范圍為 1.50～2.30，因為在過去近 30 年的臨床隨訪觀察中我們注意到當患者的 INR 值低于 1.50 時其血栓事件發生的可能性較高，特別是對伴有抗凝危險因素的患者更是如此，而 INR 值超過 2.5 時較多患者可出現牙齦出血及皮膚青紫癥狀。Piper 認為抗凝治療水平的穩定性較抗凝治療強度對并發癥發生危險的影響可能更為重要[35]，因此在臨床工作中應允許患者 INR 檢測值稍超過目標 INR 范圍而不做華法林劑量調整，其目的正是為了減少患者抗凝治療水平的波動，這樣一方面有利于維持患者抗凝治療水平的穩定性，另一方面可適當延長患者再次復查的間隔時間從而方便患者，提高患者的依從性[6]。
近年國外評價機械瓣膜置換術后患者的抗凝質量較多推薦采用 TTR 及 FTTR[2-3,9,21,36-37]。TTR 及 FTTR 是評價機械瓣置換術后患者抗凝治療質量的重要指標，其與患者術后抗凝所致的出血及血栓栓塞并發癥密切相關[3]。國外研究已經清楚地顯示患者抗凝并發癥的發生數量與患者的 INR 檢測值處于目標范圍之外的時間是平行的[38]。相關的研究也發現，當 TTR 降低 10%，那么患者的出血、血栓栓塞及死亡發生率則會相應增加[21]。有研究顯示：對于機械瓣膜置換術后的患者，以 TTR 作為評價標準的抗凝質量與患者嚴重的抗凝并發癥的發生存在負相關，即 TTR 越高，相關并發癥發生率越低，而 TTR 越高相關并發癥發生率越低[39]。雖然 TTR 是評價抗凝質量的重要指標，但是 TTR 的結果會受到一些因素的影響，其中主要是研究者所選擇的目標 INR 范圍及確定的抗凝監測頻率，當然也與研究人群的依從性有關。本研究在國內首次采用 TTR 及 FTTR 評價機械瓣膜置換術后早期（≤ 6 個月）患者的抗凝治療質量，在我們所采用的目標 INR 范圍及可接受 INR 范圍內本組患者的 TTR 分別為 36.85%，49.84%，而 FTTR 分別為 37.31%，50.01%。相對較低的 TTR 及 FTTR 可能與我們采用的治療 INR 范圍（目標 INR±0.1）相對較窄、術后早期的 INR 監測頻率較低及研究所納入的部分患者（7.5%）術后隨訪未達到 6 個月有關。此外也與術后早期患者對華法林敏感性降低有關。本研究的結果也顯示：本組患者在術后早期的隨訪期間各時間段內其平均華法林劑量隨著術后時間的延長而逐漸增加，而其平均 INR 值則逐漸降低，在術后第 6 個月患者所需的平均華法林的劑量比術后第 1 個月增加了 8.00%。Meijer 等首先發現機械瓣膜置換術后 3 個月內患者對華法林敏感性有明顯的隨術后時間延長而降低的趨勢，其認為可能與患者術后低蛋白血癥的糾正、心功能及肝臟充血情況的改善、停用可達龍、富含維生素 K 食物攝入的增加、患者依從性的降低等有關[9]。而對于機械瓣置換術 6 個月內的患者仍存在對華法林敏感性降低的問題目前尚未見相關報道。而當分析研究所納入的術后隨訪達到 6 個月的這部分患者時，其處于目標 INR 范圍及可接受的 INR 范圍內的 TTR 和 FTTR 均較前增加，分別達到了 46.04%，46.81% 和 59.49%，60.45%。這樣的結果與國外報道相近。Njaastad 等報道提示：當機械瓣膜置換手術患者術后抗凝治療的目標 INR 范圍擴大為 2.50～4.20 時，其 TTR 可增加至 92.1%[40]。在 6 個月的觀察期內，Horstkotte 等[41] 發現，當每月檢測 1 次 INR 時，52% 的瓣膜置換手術患者其 INR 值超出目標 INR 范圍，而當每 2 周檢測 1 次 INR 時，僅有 36% 的瓣膜置換手術患者其 INR 值超出目標 INR 范圍；在 4 周的觀察期內，當每周檢測 2 次 INR 時則可使 89% 的瓣膜置換手術患者的 INR 值維持在目標范圍內。
當患者的 INR 檢測值不在目標 INR 范圍時應怎樣調整其華法林劑量及確定再次復查的時間仍不清楚。目前國內較多采用以天為單位進行華法林劑量的調整[33,42]，而國外多項研究報告均采用以每周為單位進行華法林劑量的調整[1,9,43]。本研究患者在可接受的 INR 范圍內每周所需服用的華法林劑量為 5.00～39.38（18.29±4.08）mg，其個體因素的影響使得這些患者對華法林劑量的需求差異巨大，況且目前國內廠家所生產的華法林藥物的規格均為 2.5 mg/片，以天為單位進行華法林劑量的調整既不精確也難以得到較好的患者依從性。我們采用以每周為單位進行華法林劑量的調整能夠使患者更好地記住其每天所需服用的華法林劑量，從而降低了少服、漏服華法林所導致的患者抗凝水平的波動[6]。
本研究對于二尖瓣置換手術、三尖瓣置換手術及存在明顯危險因素的患者（如術前有左房血栓、系統栓塞史、巨大左房、心房顫動、出院前超聲心動圖檢查提示左室射血分數較低等），注意使其 INR 值維持在目標范圍的上限，而當其 INR 值低于目標 INR 范圍時除每周增加相應劑量的華法林外還同時加用復方丹參片。研究發現：丹參聯合華法林可延長華法林在體內的清除半衰期，從而增加華法林的抗凝效果[44-45]。當 INR 值超過治療范圍時，我們根據患者 INR 值增高的程度停用華法林 1～7 d，并相應減少患者每周的華法林服用劑量，若患者無明顯出血現象，我們一般不采用維生素 K 制劑對抗。研究顯示，盡管維生素 K1 可以有效地降低這些患者的 INR 值至一個安全的范圍，但大劑量的維生素 K1（≥ 5 mg）可使患者的 INR 值降低至目標 INR 范圍以下，甚至可能引起華法林抵抗現象[46]。本研究納入的患者隨訪期間其 INR 檢測值為 0.92～7.72（1.83±0.64），其中 INR 檢測值 ≥ 5 的患者 9 例，我們均未采取靜脈或口服維生素 K，而是在減少每周華法林劑量的基礎上根據患者的具體情況停用華法林 3～7 d，在觀察隨訪期間這些患者均未發生抗凝過度所致的出血事件。
Du Breuil 認為機械瓣膜置換術后早期采用每周檢測 2 次 INR 值，隨后每周檢測 1 次 INR 值，每 2～3 周檢測 1 次 INR 值，最后每月檢測 1 次 INR 值的監測頻率是可以接受的。盡管以后患者檢測的 INR 值長期處于目標范圍內，其 INR 的監測頻率也不應超過每月 1 次[47]。納入本研究的患者術后早期隨訪采用了出院后 1 周的首次 INR 檢測及繼后每 4 周左右 1 次的 INR 監測頻率，在我們所采用的目標 INR 范圍及可接受的 INR 范圍內其 TTR 分別為 36.85%，49.84%，FTTR 分別為 37.31%，50.01%。與國外相關研究相比我們的 TTR 及 FTTR 偏低，因此要進一步提高這些患者術后早期的抗凝質量，術后盡早開始抗凝治療、加強患者相應的教育及增加 INR 的監測頻率均十分重要。然而本研究所納入的患者中大部分來自邊遠及農村地區，因此若增加 INR 的監測頻率，那么在增加這些患者經濟負擔的同時也可能會導致這些患者依從性的降低。顯然如何平衡及綜合考慮這些因素需進一步研究。
本研究所采用的抗凝治療策略對機械瓣置換術后早期患者是適當的。為進一步改善這些患者的抗凝治療質量，術后盡早開始抗凝治療、加強患者抗凝知識的教育及適當增加 INR 檢測頻率均是必要的。
心臟瓣膜疾病是我國的常見病及多發病。機械瓣置換手術患者需終身抗凝治療以預防血栓及栓塞事件的發生，維生素 K 拮抗劑——華法林是目前臨床上廣泛用于機械瓣置換術后患者口服抗凝治療的藥物，其服用不足或過量均可能導致抗凝相關并發癥的發生[1]。目前國內臨床評價華法林抗凝質量仍通常采用血栓栓塞及出血事件發生率，而近年國外較多推薦采用治療范圍時間（time in therapeutic range，TTR）及治療范圍時間分數（fraction of time in therapeutic range，FTTR）評價抗凝治療的質量[2-3]。機械瓣膜置換術后患者所發生的并發癥中 75% 左右為抗凝治療相關的血栓栓塞及出血，而這些并發癥最常發生于手術后的 6 個月之內[4-5]，但目前國內對此問題重視程度不足，相關報道較少，而采用 TTR 及 FTTR 評價機械瓣膜置換術后早期患者的抗凝質量尚未見臨床報道。基于上述原因我們進行相關資料的搜集及分析，現報告如下。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
2012 年 7 月至 2014 年 4 月在 22 個月的門診隨訪期間連續登記我們所施行的機械瓣置換術后早期（≤ 6 個月）的患者，記錄相關的臨床資料及術后門診復查時的抗凝相關數據（INR 檢測值、INR 檢測時間、目前每周華法林劑量、調整后或不需調整的每周華法林劑量以及有無抗凝治療有關的血栓栓塞和出血事件）。排除標準：（1）術后門診隨訪期間 2 次復查的間隔時間超過 3 個月；（2）術后門診隨訪期間有 2 次或 2 次以上劑量服用錯誤或僅有 1 次 INR 檢測值的患者。
1.2 患者術后住院期間的抗凝治療
本研究納入的患者術后第 2 d 開始給予 2.5 mg 華法林口服作為初始劑量進行抗凝治療，繼后每隔 1～2 d 復查 INR 檢測值以了解患者的抗凝治療水平，以 1.60～2.20 作為治療要求的目標 INR 范圍，并根據患者 INR 檢測值的高低對其所服華法林劑量進行相應調整。
1.3 患者術后隨訪期間的抗凝要求及華法林劑量調整方案[6 ]
1.3.1 目標 INR 及可接受的 INR 范圍 （1）目標 INR 范圍：1.60～2.20 為要求的目標 INR 范圍；（2）可接受的 INR 范圍：1.50 ～2.30。
1.3.2 以每周為單位的華法林劑量調整 （1）當 INR 在目標或可接受的 INR 范圍時繼續目前每周華法林劑量。（2）當 INR1.20～1.50 時在目前每周華法林劑量基礎上增加華法林 1.25 mg。當 INR ≤ 1.20 時在目前每周華法林劑量基礎上增加華法林 2.5 mg。（3）當 INR>2.30 時根據其檢測值增高的程度停用華法林 1～7 d，并在目前每周華法林劑量基礎上減少華法林 1.25 mg。（4）而對于二尖瓣、三尖瓣置換手術及存在明顯危險因素的患者（術前存在左房血栓、系統栓塞史、左房直徑 ≥ 65 mm、心房顫動、出院前超聲心動圖檢查提示左室射血分數較低等），當其 INR ≤ 1.60 時除按要求增加每周華法林劑量外同時每天加用復方丹參片 3 片（規格：0.3 g/片，主要含丹參酮）。
1.3.3 INR 復查間隔時間 出院后 1 周左右進行首次門診復查，繼后每 4 周左右門診復查一次。
1.4 抗凝治療的評價
（1）治療范圍時間（TTR） TTR 是在選擇的時間段內患者 INR 檢測值保持在目標范圍內的時間。本研究采用線性插值法計算 TTR[2]。（2）治療范圍時間分數（FTTR） FTTR 是在選擇的時間段內所有患者在目標 INR 范圍內的 INR 檢測值數與這些患者全部 INR 檢測值數的比例（分數）[2]。（3）血栓形成、栓塞及出血 血栓形成：心臟彩超檢查顯示心房內或瓣膜上血栓形成。栓塞：體循環或肺循環栓塞。出血：① 嚴重出血即腦出血、消化道出血及其它需住院治療的出血；② 非嚴重出血即皮下淤斑或青紫、鼻腔出血。
1.5 統計學分析
采用 Excel 2010 及 SPSS 17.0 軟件進行統計分析。對于計量資料首先進行正態性檢驗，當資料滿足正態分布時其指標以均數±標準差（ ）描述，而當資料不滿足正態分布時其指標以中位數和四分位數間距描述。
2 結果
2.1 患者的臨床資料
共納入機械瓣置換手術患者 477 例，其中男 146 例（30.6%）、女 331 例（69.4%），年齡 18～73（47.40±9.56）歲，竇性心律患者 216 例（54.7%）、心房纖顫患者 261 例（45.3%），心功能 Ⅱ 級患者 87 例（18.24%）、Ⅲ 級患者 386 例（80.92%）、Ⅳ 級患者 4 例（0.84%）。
2.2 患者的手術類型
本組患者所行手術為二尖瓣置換術 230 例（48.2%），主動脈瓣置換術 58 例（12.2%），三尖瓣置換術 1 例（0.2%），二尖瓣+主動脈瓣置換術 180 例（37.7%），二尖瓣+主動脈瓣+三尖瓣置換術 6 例（1.3%），二尖瓣+三尖瓣置換術 1 例（0.2%），主動脈瓣+肺動脈瓣置換術（AVR+PVR）1 例（0.2%）。
2.3 患者的 INR 檢測值
本組患者的隨訪總時間數為 78 918 d，INR 檢測值共 2 755 份。本組患者的 INR 檢測值為 0.92～7.72（1.83±0.64），見圖 1。
圖1
患者 INR 檢測值的分布
2.4 患者每周服用的華法林劑量
在目標 INR 范圍內（1.60～2.20）本組患者每周所服用的華法林劑量為 5.00～35.00（18.15± 3.99）mg，見圖 2。在可接受的 INR 范圍內（1.50～2.30）本組患者每周所服用的華法林劑量為 5.00～39.38（18.29±4.08）mg，見圖 3。
圖2
目標 INR 范圍內（1.60～2.20）患者所需的華法林劑量分布
圖3
可接受 INR 范圍內（1.50～2.30）患者華法林劑量分布
2.5 患者術后早期華法林的敏感性
在隨訪期間各時間段內本組患者其所需服用的平均華法林劑量隨著術后時間延長而逐漸增加，而這些患者的平均 INR 檢測值隨著術后時間延長則逐漸降低。患者術后早期華法林的敏感性的變化趨勢見圖 4。
圖4
患者術后早期華法林的敏感性變化趨勢
2.6 TTR 及 FTTR
在目標 INR 及可接受的 INR 范圍內本組患者隨訪期間的 TTR 分別是 36.85%（27 079.5 d/78 918.0 d）、49.84%（39 331.5 d/78 918.0 d）、而 FTTR 分別是 37.31%（1 028 次/2 755 次），50.01%（1 378 次/2 755 次）。在目標 INR 范圍內本組患者術后各時間段的 TTR 及 FTTR 見表 1，在可接受的 INR 范圍內本組患者術后各時間段的 TTR 及 FTTR 見表 2。
表1
目標 INR 范圍（1.60～2.20）內患者各時間段的 TTR 及 FTTR
表2
可接受 INR 范圍（1.50～2.30）內患者各時間段的 TTR 及 FTTR
2.7 并發癥
全組患者術后發生腦梗塞 3 例，短暫性肢體活動障礙 1 例，常規超聲心動圖復查發現存在左心房附壁血栓 1 例，本研究納入的患者在隨訪期間未發現出血及死亡事件，見表 3。
表3
隨訪期間患者的并發癥發生情況
3 討論
盡管機械瓣膜設計的不斷改良使瓣膜置換術后患者心臟的血流動力學指標得到改善，血液瘀滯及形成血栓的物質減少，降低了血栓事件的發生率，但機械瓣膜置換術后 75% 左右的并發癥仍為與抗凝治療有關的血栓栓塞及出血，而且這些與抗凝治療有關的并發癥大多數發生在瓣膜置換術后 3～6 個月[4-5,7]。本研究的結果也清楚地顯示機械瓣膜置換術后早期是患者發生血栓栓塞的高危時期，這表現在本組 3 例患者腦梗塞均發生于術后 1 個月內，此外術后 6 個月內出現 1 例短暫性肢體活動障礙及 1 例左房血栓形成的患者。有研究發現：瓣膜置換術后 12 min 即有微血栓附著在瓣葉表面，而這種現象在 3～4 周達到高峰，隨后纖維連接蛋白開始形成并附著于縫合環以及瓣葉的支撐結構使其表面變得光滑，即“內皮化”，從而防止血栓進一步形成，起到保護作用[8]。而隨著患者術后早期心輸出量及肝臟充血情況得到改善、攝入富含維生素 K 食物的增加等均可使維生素 K 依賴性凝血因子合成增加，從而可能增加患者血栓栓塞的發生風險[9]。因此不難理解機械瓣置換術后早期患者較易發生血栓栓塞事件。國外研究顯示：機械瓣膜置換手術患者術后 3～6 個月形成血栓的風險較半年以后高出 7 倍以上，主動脈瓣及二尖瓣術后患者血栓栓塞風險分別從術后早期的 16%/患者-年、21%/患者-年降至術后 5 年的 1.4%/患者-年和 2.5%/患者-年[10-11]。通過對 434 例瓣膜置換手術患者術后隨訪資料的分析，Kuntze 等發現術后抗凝治療的起始階段血栓栓塞發生率最高，繼后持續下降，而半年以后則維持在一個相對穩定的水平[12]。由此可見機械瓣置換術后早期抗凝治療的質量對于預防患者出現血栓栓塞及出血等抗凝相關的并發癥尤為重要。
機械瓣置換術后盡早開始抗凝治療對患者應是必要的。但何時、以何種方式開始抗凝治療，目前仍缺乏統一的認識。華法林是臨床廣泛應用于機械瓣置換術后抗凝治療的維生素 K 拮抗劑，其主要機制為：抑制肝臟維生素 K 由環氧化物向氫醌型轉化，從而阻止維生素 K 的反復利用，影響含有谷氨酸殘基的Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ凝血因子的羧化作用，使這些因子停留于無凝血活性的前體階段，從而影響凝血過程，延長凝血酶原時間，達到抗凝治療的作用，而華法林對已形成的上述凝血因子無抑制作用。盡管患者服用華法林后約 90 min 其吸收即達到高峰，但由于所作用的凝血因子半衰期的不同，其達到完全的抗凝治療效應則需要 4～7 d[13-14]。國外研究認為：機械瓣膜置換手術患者從術后第 1 d 開始給予華法林口服治療較為安全[5]，國內肖穎彬等也認為當患者術后第 1 d 拔除氣管插管后即可給予初始劑量為 1.5～2.5 mg 的華法林口服治療[15]。目前在我院所施行的機械瓣膜置換手術患者一般于術后第 2 d 方開始給予華法林口服治療，由于口服華法林達到完全的抗凝效應所需要的時間相對延后，這樣有可能增加患者術后早期血栓形成及栓塞事件的發生風險。因此術后一旦外科性出血停止盡早給予患者華法林口服抗凝治療可能非常重要。
目前對于機械瓣置換手術患者術后早期起始階段的口服華法林給藥一般采用維持量給藥法（從術后 1～2 d 開始每天給予小劑量的華法林口服）和飽和量給藥法（術后 1～2 d 開始每天給予 5～10 mg 華法林口服，連續 2～3 d 后改為維持量給藥）。相關研究認為：心臟機械瓣膜置換術后最初幾天由于血小板與凝血因子減少、維生素 K 攝入減少、肝臟合成凝血因子不足及稀釋性低蛋白血癥等因素的作用使得患者對華法林的敏感性增加，飽和量給藥法易導致抗凝治療的過度，因而維持量給藥法可能相對簡便及安全[13,16-17]。
由于華法林抗凝治療的安全范圍窄，多種食物、藥物的攝入及肝功能的改變等因素均可導致華法林藥物吸收及代謝的變化，因此機械瓣置換術后在患者的抗凝治療過程中維持一個穩定的 INR 值非常困難[18]。目前臨床通常采用目標 INR 范圍來衡量患者抗凝治療的水平是否恰當，并以此作為患者華法林劑量調整的基礎。由于患者種群、飲食習慣、置入瓣膜種類、位置及臨床醫生經驗等各因素的差異，不同國家、地區及醫生所采用的目標 INR 范圍并不相同[19-23]。Hirsh 等發現：當抗凝治療采用目標 INR 范圍 2.50～3.00 時，機械瓣置換術后患者的出血率明顯增加而血栓栓塞事件并沒有顯著減少[24]。在日本進行的一項多中心前瞻性隨機研究表明：與傳統抗凝強度（2.20～3.50）的治療相比，對于非瓣膜性疾病所致房顫的患者采用低抗凝強度（1.50～2.10）的治療其發生出血并發癥的幾率會明顯減少[25]。由于種族因素的影響，中國人所需抗凝強度要小于高加索人[26-29]。近年相關領域的大樣本統計分析表明：抗凝治療中出血事件的發生率及危害程度遠大于栓塞事件[30]，因此低水平目標 INR 的抗凝治療方案對我國的患者是合適的，但不清楚適合于這些患者的最佳目標 INR 范圍。目前國內多項研究采用的目標 INR 范圍在 1.40～2.50 內，尚未形成抗凝治療目標 INR 的統一標準[31-34]。本研究采用的目標 INR 范圍為 1.60～2.20、可接受的 INR 范圍為 1.50～2.30，因為在過去近 30 年的臨床隨訪觀察中我們注意到當患者的 INR 值低于 1.50 時其血栓事件發生的可能性較高，特別是對伴有抗凝危險因素的患者更是如此，而 INR 值超過 2.5 時較多患者可出現牙齦出血及皮膚青紫癥狀。Piper 認為抗凝治療水平的穩定性較抗凝治療強度對并發癥發生危險的影響可能更為重要[35]，因此在臨床工作中應允許患者 INR 檢測值稍超過目標 INR 范圍而不做華法林劑量調整，其目的正是為了減少患者抗凝治療水平的波動，這樣一方面有利于維持患者抗凝治療水平的穩定性，另一方面可適當延長患者再次復查的間隔時間從而方便患者，提高患者的依從性[6]。
近年國外評價機械瓣膜置換術后患者的抗凝質量較多推薦采用 TTR 及 FTTR[2-3,9,21,36-37]。TTR 及 FTTR 是評價機械瓣置換術后患者抗凝治療質量的重要指標，其與患者術后抗凝所致的出血及血栓栓塞并發癥密切相關[3]。國外研究已經清楚地顯示患者抗凝并發癥的發生數量與患者的 INR 檢測值處于目標范圍之外的時間是平行的[38]。相關的研究也發現，當 TTR 降低 10%，那么患者的出血、血栓栓塞及死亡發生率則會相應增加[21]。有研究顯示：對于機械瓣膜置換術后的患者，以 TTR 作為評價標準的抗凝質量與患者嚴重的抗凝并發癥的發生存在負相關，即 TTR 越高，相關并發癥發生率越低，而 TTR 越高相關并發癥發生率越低[39]。雖然 TTR 是評價抗凝質量的重要指標，但是 TTR 的結果會受到一些因素的影響，其中主要是研究者所選擇的目標 INR 范圍及確定的抗凝監測頻率，當然也與研究人群的依從性有關。本研究在國內首次采用 TTR 及 FTTR 評價機械瓣膜置換術后早期（≤ 6 個月）患者的抗凝治療質量，在我們所采用的目標 INR 范圍及可接受 INR 范圍內本組患者的 TTR 分別為 36.85%，49.84%，而 FTTR 分別為 37.31%，50.01%。相對較低的 TTR 及 FTTR 可能與我們采用的治療 INR 范圍（目標 INR±0.1）相對較窄、術后早期的 INR 監測頻率較低及研究所納入的部分患者（7.5%）術后隨訪未達到 6 個月有關。此外也與術后早期患者對華法林敏感性降低有關。本研究的結果也顯示：本組患者在術后早期的隨訪期間各時間段內其平均華法林劑量隨著術后時間的延長而逐漸增加，而其平均 INR 值則逐漸降低，在術后第 6 個月患者所需的平均華法林的劑量比術后第 1 個月增加了 8.00%。Meijer 等首先發現機械瓣膜置換術后 3 個月內患者對華法林敏感性有明顯的隨術后時間延長而降低的趨勢，其認為可能與患者術后低蛋白血癥的糾正、心功能及肝臟充血情況的改善、停用可達龍、富含維生素 K 食物攝入的增加、患者依從性的降低等有關[9]。而對于機械瓣置換術 6 個月內的患者仍存在對華法林敏感性降低的問題目前尚未見相關報道。而當分析研究所納入的術后隨訪達到 6 個月的這部分患者時，其處于目標 INR 范圍及可接受的 INR 范圍內的 TTR 和 FTTR 均較前增加，分別達到了 46.04%，46.81% 和 59.49%，60.45%。這樣的結果與國外報道相近。Njaastad 等報道提示：當機械瓣膜置換手術患者術后抗凝治療的目標 INR 范圍擴大為 2.50～4.20 時，其 TTR 可增加至 92.1%[40]。在 6 個月的觀察期內，Horstkotte 等[41] 發現，當每月檢測 1 次 INR 時，52% 的瓣膜置換手術患者其 INR 值超出目標 INR 范圍，而當每 2 周檢測 1 次 INR 時，僅有 36% 的瓣膜置換手術患者其 INR 值超出目標 INR 范圍；在 4 周的觀察期內，當每周檢測 2 次 INR 時則可使 89% 的瓣膜置換手術患者的 INR 值維持在目標范圍內。
當患者的 INR 檢測值不在目標 INR 范圍時應怎樣調整其華法林劑量及確定再次復查的時間仍不清楚。目前國內較多采用以天為單位進行華法林劑量的調整[33,42]，而國外多項研究報告均采用以每周為單位進行華法林劑量的調整[1,9,43]。本研究患者在可接受的 INR 范圍內每周所需服用的華法林劑量為 5.00～39.38（18.29±4.08）mg，其個體因素的影響使得這些患者對華法林劑量的需求差異巨大，況且目前國內廠家所生產的華法林藥物的規格均為 2.5 mg/片，以天為單位進行華法林劑量的調整既不精確也難以得到較好的患者依從性。我們采用以每周為單位進行華法林劑量的調整能夠使患者更好地記住其每天所需服用的華法林劑量，從而降低了少服、漏服華法林所導致的患者抗凝水平的波動[6]。
本研究對于二尖瓣置換手術、三尖瓣置換手術及存在明顯危險因素的患者（如術前有左房血栓、系統栓塞史、巨大左房、心房顫動、出院前超聲心動圖檢查提示左室射血分數較低等），注意使其 INR 值維持在目標范圍的上限，而當其 INR 值低于目標 INR 范圍時除每周增加相應劑量的華法林外還同時加用復方丹參片。研究發現：丹參聯合華法林可延長華法林在體內的清除半衰期，從而增加華法林的抗凝效果[44-45]。當 INR 值超過治療范圍時，我們根據患者 INR 值增高的程度停用華法林 1～7 d，并相應減少患者每周的華法林服用劑量，若患者無明顯出血現象，我們一般不采用維生素 K 制劑對抗。研究顯示，盡管維生素 K1 可以有效地降低這些患者的 INR 值至一個安全的范圍，但大劑量的維生素 K1（≥ 5 mg）可使患者的 INR 值降低至目標 INR 范圍以下，甚至可能引起華法林抵抗現象[46]。本研究納入的患者隨訪期間其 INR 檢測值為 0.92～7.72（1.83±0.64），其中 INR 檢測值 ≥ 5 的患者 9 例，我們均未采取靜脈或口服維生素 K，而是在減少每周華法林劑量的基礎上根據患者的具體情況停用華法林 3～7 d，在觀察隨訪期間這些患者均未發生抗凝過度所致的出血事件。
Du Breuil 認為機械瓣膜置換術后早期采用每周檢測 2 次 INR 值，隨后每周檢測 1 次 INR 值，每 2～3 周檢測 1 次 INR 值，最后每月檢測 1 次 INR 值的監測頻率是可以接受的。盡管以后患者檢測的 INR 值長期處于目標范圍內，其 INR 的監測頻率也不應超過每月 1 次[47]。納入本研究的患者術后早期隨訪采用了出院后 1 周的首次 INR 檢測及繼后每 4 周左右 1 次的 INR 監測頻率，在我們所采用的目標 INR 范圍及可接受的 INR 范圍內其 TTR 分別為 36.85%，49.84%，FTTR 分別為 37.31%，50.01%。與國外相關研究相比我們的 TTR 及 FTTR 偏低，因此要進一步提高這些患者術后早期的抗凝質量，術后盡早開始抗凝治療、加強患者相應的教育及增加 INR 的監測頻率均十分重要。然而本研究所納入的患者中大部分來自邊遠及農村地區，因此若增加 INR 的監測頻率，那么在增加這些患者經濟負擔的同時也可能會導致這些患者依從性的降低。顯然如何平衡及綜合考慮這些因素需進一步研究。
本研究所采用的抗凝治療策略對機械瓣置換術后早期患者是適當的。為進一步改善這些患者的抗凝治療質量，術后盡早開始抗凝治療、加強患者抗凝知識的教育及適當增加 INR 檢測頻率均是必要的。
