術后認知功能障礙（postoperative cognitive dysfunction, POCD）是心臟手術后常見和重要的并發癥。心臟手術所引起的創傷性應激反應、炎癥反應、血流動力學紊亂、凝血功能紊亂等病理反應，通過引發中樞炎癥反應、缺血缺氧及缺血-再灌注損傷等多種機制，導致腦功能損害，引發POCD的發生發展。針對以上機制，采取相應的保護措施，減輕POCD的發生發展，對改善患者術后生活質量有重要意義。
引用本文： 高鴻翔, 王偉. 心臟手術后認知功能障礙發生機制及應對策略. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2015, 22(8): 788-791. doi: 10.7507/1007-4848.20150197 復制
自從心臟手術開展以來，就有關于術后認知功能紊亂的報告，早期研究的焦點在于心理方面的因素，如焦慮、抑郁、手術技術的不成熟以及痊愈甚至存活幾率低帶來的心理壓力。隨著手術經驗的積累和手術及麻醉方式的改進，圍術期和院內死亡率明顯下降，盡管多種術后高發并發癥的發生率都在下降，但術后認知功能障礙（postoperative cognitive dysfunction，POCD）的發生率卻幾乎沒有下降[1]。
1 術后認知功能障礙的定義
POCD是指患者在麻醉、手術后出現的中樞神經系統并發癥，主要表現為記憶力、精神集中能力、語言理解力的受損及社會適應能力下降，常導致病死率增加、康復延遲、其他并發癥增多、住院時間延長和醫療費用的增加，甚至發生永久性認知功能障礙，嚴重影響患者生活質量[2-3]。
POCD是心臟手術后常見和重要的并發癥，Evered等調查發現，出院時，心臟手術患者POCD的發生率高達30%～65%；出院后6個月至1年，其發生率依然高達20%～40%[4]。與心臟手術相比，非心臟手術患者術后1周POCD發生率為19%～41%，術后3個月POCD的發生率約為10%[5]。心臟手術后POCD的發生率明顯高于非心臟手術，因此，更值得關注與研究。
2 術后認知功能障礙的發生機制
大量研究表明，術中炎癥反應、氣體栓塞、血小板聚集、粥樣斑塊碎片、低灌注、低血壓、過高熱、高血糖、手術創傷、失血、輸血等均是引發POCD的危險因素[6-9]。這些危險因素通過引發中樞炎癥反應、缺血缺氧及缺血-再灌注損傷等多種途徑，導致大腦功能損害，引發POCD的發生發展[10-11]。
2.1 炎癥反應
心臟手術創傷的侵襲、體外循環中人工材料與血液的接觸、組織的缺血-再灌注損傷以及麻醉對機體生理功能的影響，可刺激體內參與全身炎癥反應的多種介質的釋放，引發炎癥級聯反應和白細胞的過度激活[12-13]。活化的白細胞可以釋放大量的氧自由基和溶酶體酶，直接破壞細胞膜及毛細血管內皮細胞，加重各組織器官的損害[14]。van Harten等認為，外周炎癥導致免疫系統激活釋放的多種細胞因子，使炎癥介質數量增加，并通過不同途徑導致中樞炎癥反應增強，是心臟手術導致POCD發生的決定性因素[2]。
據研究，多種炎癥介質如腫瘤壞死因子-α、白介素-1β、白介素-6、C-反應蛋白等在中樞聚集，可導致海馬介導的認知功能損傷，與POCD的發生有著密切的關系[15-16]。Cibelli等研究發現，海馬內白介素-1β水平升高通過削弱突觸可塑性使長時程增強功能受損，可導致學習和記憶能力的損傷[17]。C-反應蛋白是炎癥反應的標志物之一，Hudetz等研究證實心臟手術后其濃度明顯升高，認為其與心臟手術后POCD的發生發展有關系[18]。
2.2 應激反應
心臟手術對機體本身就是一種很大的創傷，可引起機體應激反應的發生，使下丘腦-垂體-腎上腺皮質軸和交感-腎上腺髓質軸激活，促使糖皮質激素、兒茶酚胺、血管緊張素等應激激素大量分泌[19]。術后早期過高的糖皮質激素水平，會對機體的認知功能造成損傷[20-21]。應激時糖皮質激素分泌明顯增加，通過血-腦脊液屏障進入高表達腎上腺皮質激素受體的腦區。海馬及前額葉皮質是與認知行為及學習記憶功能密切相關的重要腦區，其由于富含腎上腺皮質激素受體而成為高濃度腎上腺皮質激素攻擊的主要靶區。腎上腺皮質激素與受體結合，通過基因通路使長時程增強受損，造成認知功能的損害[22]。
2.3 血流動力學紊亂
正常情況下，腦循環的灌注壓為80～100 mm Hg，當平均動脈壓在60～140 mm Hg范圍內波動時，腦血管可通過自身調節機制使腦血流量保持相對穩定[23]。心臟手術中對心臟的掀動、主動脈的鉗夾等操作可使心輸出量減少以及體外循環中血壓的波動，均可使平均動脈壓低于60 mm Hg的臨界下限值。有研究表明，當平均動脈壓低于50 mm Hg時，腦血管自身調節能力下降，腦血流量將明顯減少，不能滿足腦組織氧代謝的需要，引發腦組織的損傷[24-26]。文獻報道低血壓與低灌注會導致海馬、前腦室白質以及基底神經節等敏感性區域的損害，可導致患者術后POCD的發生[27]。
2.4 復溫過快過高
心臟手術中常采用低溫的方式，以降低大腦代謝率，減少氧自由基的產生，增加對缺血、缺氧的耐受性。然而，復溫過程會使大腦的自我調節功能受損，復溫速度過快或溫度過高將使大腦溫度過高，可引起認知功能損傷[28]。Nathan等報道，心臟手術后復溫到34 ℃的患者，術后1周及3個月的認知功能優于復溫到37 ℃的患者[29]。
2.5 凝血功能紊亂
手術創傷引起的應激反應、內皮細胞損傷導致內皮下膠原的暴露以及體外循環中人工材料與血液的接觸等因素，均可導致機體凝血系統激活[30-31]，心臟手術后24 h或28 h內大量凝血酶、凝血因子及血小板被消耗而減少，繼而引發纖溶亢進，機體處于低凝狀態；24 h或28 h 后，由于纖溶酶原活化抑制因子-1 （plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1）持續升高，導致纖溶抑制，使機體呈高凝狀態，可導致腦血管微血栓栓塞的發生，腦血流量減少，腦組織缺血缺氧[32]。
3 術后認知功能障礙的應對策略
目前，心臟手術后POCD的發生率依然很高，對患者術后的生活自理能力、工作能力等產生很大的影響。因此，采取積極的應對措施，降低心臟手術后POCD的發生率、改善患者生活質量，具有重要的意義。
3.1 對手術方式的優化
隨著手術經驗的積累，外科手術方式在進行著不斷的改進，如非體外循環下冠狀動脈搭橋術、體外循環下全胸腔鏡心臟手術、經右胸前外側小切口二尖瓣手術、胸骨下段正中小切口二尖瓣手術等微創手術方式[33]，與傳統的體外循環下經胸骨正中切口心臟手術相比，可以不同程度上減少對患者的創傷，縮短手術時間，降低術后感染、出血、心律紊亂、多臟器功能損傷等并發癥的發生[34-35]。近年來，有學者提出采用外科手術和介入技術鑲嵌的方式治療小兒先天性心臟病，既可擴大介入技術的應用指征，又可減少外科手術對機體的創傷以及術后并發癥的發生，值得深入研究應用[36]。
3.2 對炎癥反應的控制
炎癥反應是導致術后POCD發生的主要機制，手術中抗炎藥物的應用，在一定程度上，可減弱POCD的發生發展[37]。烏司他丁是從人尿中提取的精制糖蛋白，是一種廣譜的酶抑制劑，對多種蛋白酶、糖和脂水解酶有抑制作用，通過其抑制水解酶，穩定溶酶體膜，清除氧自由基，減少炎癥因子的釋放等作用，可控制炎癥反應的發生[38-40]。糖皮質激素類藥物是一類作用強大的抗炎癥藥物，可阻止多種炎性介質的釋放，抑制細胞因子的合成，減少氧自由基的產生及其對組織細胞的氧化損傷，在圍術期應用可有效減少術后并發癥的發生[41-43]。
3.3 對血流動力學的調節
手術中，可對腦組織氧飽和度、滲透壓進行監測，通過血管活性藥物的應用，調節腦血流量，維持腦組織灌注壓的穩定，保證腦組織的氧供和能量供應，以減少腦組織的缺血缺氧損傷[44]。Bouzat等報道采用經顱多普勒超聲，熱彌散血流測定結合腦組織氧分壓測定的方法來監測腦血流量，完善腦組織灌注壓的管理[45]。
3.4 對凝血功能的改善
在心臟手術中，減少體外循環管道的長度[46]，增加管道的組織相容性，肝素及抗纖維蛋白溶解劑的合理應用減少纖維蛋白原及凝血系統的激活[47]，同時加強圍手術期出、凝血功能的監測，及時補充凝血因子、凝血酶原復合物，調節凝血機制與抗凝血機制的動態平衡，減少出血與血栓形成等并發癥的發生[48]。
綜上所述，心臟手術后POCD的發生率明顯高于其它手術，增加患者的經濟負擔，也增加社會和家庭的負擔，應該得到廣泛的關注。進一步探究其發生的危險因素、發生機制，探索有效的預防和治療措施，控制其發生發展，對改善患者術后的認知功能，提高患者術后的生活質量，具有重要的意義。
自從心臟手術開展以來，就有關于術后認知功能紊亂的報告，早期研究的焦點在于心理方面的因素，如焦慮、抑郁、手術技術的不成熟以及痊愈甚至存活幾率低帶來的心理壓力。隨著手術經驗的積累和手術及麻醉方式的改進，圍術期和院內死亡率明顯下降，盡管多種術后高發并發癥的發生率都在下降，但術后認知功能障礙（postoperative cognitive dysfunction，POCD）的發生率卻幾乎沒有下降[1]。
1 術后認知功能障礙的定義
POCD是指患者在麻醉、手術后出現的中樞神經系統并發癥，主要表現為記憶力、精神集中能力、語言理解力的受損及社會適應能力下降，常導致病死率增加、康復延遲、其他并發癥增多、住院時間延長和醫療費用的增加，甚至發生永久性認知功能障礙，嚴重影響患者生活質量[2-3]。
POCD是心臟手術后常見和重要的并發癥，Evered等調查發現，出院時，心臟手術患者POCD的發生率高達30%～65%；出院后6個月至1年，其發生率依然高達20%～40%[4]。與心臟手術相比，非心臟手術患者術后1周POCD發生率為19%～41%，術后3個月POCD的發生率約為10%[5]。心臟手術后POCD的發生率明顯高于非心臟手術，因此，更值得關注與研究。
2 術后認知功能障礙的發生機制
大量研究表明，術中炎癥反應、氣體栓塞、血小板聚集、粥樣斑塊碎片、低灌注、低血壓、過高熱、高血糖、手術創傷、失血、輸血等均是引發POCD的危險因素[6-9]。這些危險因素通過引發中樞炎癥反應、缺血缺氧及缺血-再灌注損傷等多種途徑，導致大腦功能損害，引發POCD的發生發展[10-11]。
2.1 炎癥反應
心臟手術創傷的侵襲、體外循環中人工材料與血液的接觸、組織的缺血-再灌注損傷以及麻醉對機體生理功能的影響，可刺激體內參與全身炎癥反應的多種介質的釋放，引發炎癥級聯反應和白細胞的過度激活[12-13]。活化的白細胞可以釋放大量的氧自由基和溶酶體酶，直接破壞細胞膜及毛細血管內皮細胞，加重各組織器官的損害[14]。van Harten等認為，外周炎癥導致免疫系統激活釋放的多種細胞因子，使炎癥介質數量增加，并通過不同途徑導致中樞炎癥反應增強，是心臟手術導致POCD發生的決定性因素[2]。
據研究，多種炎癥介質如腫瘤壞死因子-α、白介素-1β、白介素-6、C-反應蛋白等在中樞聚集，可導致海馬介導的認知功能損傷，與POCD的發生有著密切的關系[15-16]。Cibelli等研究發現，海馬內白介素-1β水平升高通過削弱突觸可塑性使長時程增強功能受損，可導致學習和記憶能力的損傷[17]。C-反應蛋白是炎癥反應的標志物之一，Hudetz等研究證實心臟手術后其濃度明顯升高，認為其與心臟手術后POCD的發生發展有關系[18]。
2.2 應激反應
心臟手術對機體本身就是一種很大的創傷，可引起機體應激反應的發生，使下丘腦-垂體-腎上腺皮質軸和交感-腎上腺髓質軸激活，促使糖皮質激素、兒茶酚胺、血管緊張素等應激激素大量分泌[19]。術后早期過高的糖皮質激素水平，會對機體的認知功能造成損傷[20-21]。應激時糖皮質激素分泌明顯增加，通過血-腦脊液屏障進入高表達腎上腺皮質激素受體的腦區。海馬及前額葉皮質是與認知行為及學習記憶功能密切相關的重要腦區，其由于富含腎上腺皮質激素受體而成為高濃度腎上腺皮質激素攻擊的主要靶區。腎上腺皮質激素與受體結合，通過基因通路使長時程增強受損，造成認知功能的損害[22]。
2.3 血流動力學紊亂
正常情況下，腦循環的灌注壓為80～100 mm Hg，當平均動脈壓在60～140 mm Hg范圍內波動時，腦血管可通過自身調節機制使腦血流量保持相對穩定[23]。心臟手術中對心臟的掀動、主動脈的鉗夾等操作可使心輸出量減少以及體外循環中血壓的波動，均可使平均動脈壓低于60 mm Hg的臨界下限值。有研究表明，當平均動脈壓低于50 mm Hg時，腦血管自身調節能力下降，腦血流量將明顯減少，不能滿足腦組織氧代謝的需要，引發腦組織的損傷[24-26]。文獻報道低血壓與低灌注會導致海馬、前腦室白質以及基底神經節等敏感性區域的損害，可導致患者術后POCD的發生[27]。
2.4 復溫過快過高
心臟手術中常采用低溫的方式，以降低大腦代謝率，減少氧自由基的產生，增加對缺血、缺氧的耐受性。然而，復溫過程會使大腦的自我調節功能受損，復溫速度過快或溫度過高將使大腦溫度過高，可引起認知功能損傷[28]。Nathan等報道，心臟手術后復溫到34 ℃的患者，術后1周及3個月的認知功能優于復溫到37 ℃的患者[29]。
2.5 凝血功能紊亂
手術創傷引起的應激反應、內皮細胞損傷導致內皮下膠原的暴露以及體外循環中人工材料與血液的接觸等因素，均可導致機體凝血系統激活[30-31]，心臟手術后24 h或28 h內大量凝血酶、凝血因子及血小板被消耗而減少，繼而引發纖溶亢進，機體處于低凝狀態；24 h或28 h 后，由于纖溶酶原活化抑制因子-1 （plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1）持續升高，導致纖溶抑制，使機體呈高凝狀態，可導致腦血管微血栓栓塞的發生，腦血流量減少，腦組織缺血缺氧[32]。
3 術后認知功能障礙的應對策略
目前，心臟手術后POCD的發生率依然很高，對患者術后的生活自理能力、工作能力等產生很大的影響。因此，采取積極的應對措施，降低心臟手術后POCD的發生率、改善患者生活質量，具有重要的意義。
3.1 對手術方式的優化
隨著手術經驗的積累，外科手術方式在進行著不斷的改進，如非體外循環下冠狀動脈搭橋術、體外循環下全胸腔鏡心臟手術、經右胸前外側小切口二尖瓣手術、胸骨下段正中小切口二尖瓣手術等微創手術方式[33]，與傳統的體外循環下經胸骨正中切口心臟手術相比，可以不同程度上減少對患者的創傷，縮短手術時間，降低術后感染、出血、心律紊亂、多臟器功能損傷等并發癥的發生[34-35]。近年來，有學者提出采用外科手術和介入技術鑲嵌的方式治療小兒先天性心臟病，既可擴大介入技術的應用指征，又可減少外科手術對機體的創傷以及術后并發癥的發生，值得深入研究應用[36]。
3.2 對炎癥反應的控制
炎癥反應是導致術后POCD發生的主要機制，手術中抗炎藥物的應用，在一定程度上，可減弱POCD的發生發展[37]。烏司他丁是從人尿中提取的精制糖蛋白，是一種廣譜的酶抑制劑，對多種蛋白酶、糖和脂水解酶有抑制作用，通過其抑制水解酶，穩定溶酶體膜，清除氧自由基，減少炎癥因子的釋放等作用，可控制炎癥反應的發生[38-40]。糖皮質激素類藥物是一類作用強大的抗炎癥藥物，可阻止多種炎性介質的釋放，抑制細胞因子的合成，減少氧自由基的產生及其對組織細胞的氧化損傷，在圍術期應用可有效減少術后并發癥的發生[41-43]。
3.3 對血流動力學的調節
手術中，可對腦組織氧飽和度、滲透壓進行監測，通過血管活性藥物的應用，調節腦血流量，維持腦組織灌注壓的穩定，保證腦組織的氧供和能量供應，以減少腦組織的缺血缺氧損傷[44]。Bouzat等報道采用經顱多普勒超聲，熱彌散血流測定結合腦組織氧分壓測定的方法來監測腦血流量，完善腦組織灌注壓的管理[45]。
3.4 對凝血功能的改善
在心臟手術中，減少體外循環管道的長度[46]，增加管道的組織相容性，肝素及抗纖維蛋白溶解劑的合理應用減少纖維蛋白原及凝血系統的激活[47]，同時加強圍手術期出、凝血功能的監測，及時補充凝血因子、凝血酶原復合物，調節凝血機制與抗凝血機制的動態平衡，減少出血與血栓形成等并發癥的發生[48]。
綜上所述，心臟手術后POCD的發生率明顯高于其它手術，增加患者的經濟負擔，也增加社會和家庭的負擔，應該得到廣泛的關注。進一步探究其發生的危險因素、發生機制，探索有效的預防和治療措施，控制其發生發展，對改善患者術后的認知功能，提高患者術后的生活質量，具有重要的意義。