近期臨床試驗表明，達比加群在預防非瓣膜性心房顫動患者的腦卒中方面明顯優于華法林，但是達比加群是否適用于心臟瓣膜置換術后的終生抗凝，仍存爭議。多個動物實驗研究表明達比加群在瓣膜置換術后預防血栓形成和出血并發癥方面優于肝素和華法林。一項評價瓣膜置換術后患者口服達比加群的安全性和藥代動力學的Ⅱ期隨機臨床試驗研究結果表明，和華法林相比，達比加群未能有效防止血栓形成，反而增加出血的風險。有關達比加群應用于瓣膜置換術后引起血栓和出血相關并發癥也有個案報道。目前關于達比加群在瓣膜置換術后的抗凝治療有效性和安全性，有待進一步研究。
引用本文： 丘俊濤, 羅新錦. 達比加群應用于瓣膜置換術后抗凝的研究進展. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2015, 22(5): 491-495. doi: 10.7507/1007-4848.20150127 復制
全世界每年大約施行300 000例心臟瓣膜手術[1]，機械瓣和生物瓣是人工心臟瓣膜的兩個主要類型[2]。與生物瓣相比，機械瓣的持久性更強，但其需要術后終身抗凝治療[3]。長期抗凝或抗血小板治療可導致腦卒中、血栓、出血等并發癥發生[1-5]，出血、血栓并發癥是瓣膜置換術后遠期主要并發癥和死亡原因[6]。根據2012年美國胸科醫師學院（ACCP）第9版《抗栓治療和血栓預防指南》[7]，維生素K拮抗劑華法林是目前人工瓣膜置換術后抗凝治療的一線藥物，但其應用需要長期凝血功能檢測，并受到食物、酒精及藥物的干擾[8]。然而，終身口服抗凝藥的患者并發栓塞事件的發生率約為每年2%～5%，并發出血事件的發生率為2%～9%，而這兩個事件占總人工瓣膜置換術后并發癥的75%[9-11]。我國也正在進行瓣膜置換術后華法林抗凝的數據庫建設，希望通過多中心研究，確定更適合國人的抗凝方案，減少出血、血栓等并發癥[12]。同時，尋找新的藥物用于人工瓣膜置換術后抗凝治療也至關重要。近年來，包括達比加群等藥物在內的多種新型口服抗凝藥（new oral anticoagulants，NOACs）的問世為瓣膜置換術后抗凝治療帶來了新希望[13]。與華法林相比，新型口服抗凝藥達比加群具有強效抗凝、出血風險低、無需特殊監測、藥物相互作用少等優點[14-15]，其在非瓣膜性心房顫動[16]、急性深靜脈血栓形成治療[17]、關節置換術后[18]抗凝的有效性和安全性，已得到試驗證實。但關于達比加群在心臟瓣膜置換術后抗凝治療的應用仍存爭議，有待進一步探究。
1 達比加群的藥理結構和藥代動力學
達比加群是一個新型的、人工合成的直接凝血酶抑制劑[19]。達比加群酯是達比加群用于口服的前體藥物，口服以后在體內迅速轉化為有活性成分的達比加群，達比加群是強烈的、有效的多肽分子，能夠可逆地抑制凝血因子。達比加群屬于β-丙氨酸類凝血酶抑制劑，它可結合于凝血酶的纖維蛋白特異結合位點，阻止纖維蛋白原裂解為纖維蛋白，從而阻斷了凝血瀑布網絡的最后步驟及血栓形成[20]。達比加群的血藥動力學特點是起效快，口服0.5～2.0 h后即可達到血藥濃度頂峰，一般維持血藥濃度12 h左右，需要1天兩次給藥，抗凝藥物活性和血藥濃度有直接相關性[21]。根據一項評價心房顫動患者長期抗凝治療的隨機臨床試驗（randomized evaluation of long-term anticoagulant therapy，RE-LY試驗）結果[22]和相關的達比加群藥物動力學研究[21]表明，當血漿血藥濃度為50 ng/ml時，可以有效抑制瓣膜血栓的形成。研究[23]表明80%以上的藥物經腎臟排泄，因此要求患者的肌酐清除率 > 30 ml/min。由于其不依賴于肝臟細胞色素P450系統代謝，因此在治療劑量下，本品與其它藥物的相互作用較少，安全性較高。達比加群不需要劑量的調整和實驗室長期監測。然而，制造商建議部分凝血活酶時間（APTT）可以用于大概估計達比加群的凝血效果。達比加群不建議和其它抗凝藥物一起服用，因為有可能增加出血的風險。一旦發生出血事件，目前還沒有有效的藥物可以逆轉[24]。該藥已于2010年10月19日被美國食品藥品監督管理局批準用于降低非瓣膜性心房顫動患者患腦卒中與全身性栓塞風險[25]。
2 達比加群在人工心臟瓣膜置換術的應用
2.1 達比加群相關體外實驗
體外實驗顯示達比加群在瓣膜置換術后抗凝治療具有一定療效。研究通過構建試管內瓣膜置換術后抗凝的血流動力學模型，比較得出達比加群與普通肝素和低分子肝素抗凝效果相當[26-27]。在豬異位主動脈瓣機械瓣置換術后模型中，達比加群可以預防瓣膜血栓形成，并預防機械瓣表面血小板沉積[28-29]。另有實驗報道顯示，在豬的二尖瓣機械瓣置換術后模型運用達比加群進行抗凝治療，其死亡率及出血發生率遠低于華法林組[30]。但是在這3例報道中，達比加群并不能完全防止瓣膜血栓形成，有合并瓣周血栓的報導。
2.2 達比加群相關體內臨床試驗
由歐洲和加拿大引導的一項隨機評價瓣膜置換術后患者口服達比加群的安全性和藥代動力學的Ⅱ期臨床試驗（randomized，phaseⅡstudy to evaluate the safety and pharmacokinetics of oral dabigatran etexilate in patients after heart valve replacement，RE-ALIGN試驗）[31]，旨在探討達比加群的3種劑量（150 mg，220 mg，300 mg bid）應用12周和標準劑量華法林的抗凝效果對比。本次試驗共有400例患者參與，年齡分布為18～75歲，納入標準是瓣膜置換（主動脈瓣或二尖瓣置換，或者主動脈瓣和二尖瓣聯合置換）術后7 d以內或者術后3個月以上的患者。最終研究結果統計顯示，達比加群組的腦卒中、心肌梗塞、一過性腦缺血癥狀、全身血栓形成、死亡的發生率（9%）比華法林組（5%）高。達比加群出血事件的發生率（27%）比華法林組（12%）高，嚴重出血事件發生在術后2周以內，合并有心包出血。統計分析也表明，血栓和出血事件的發生和達比加群的血藥濃度沒有相關性。鑒于達比加群血栓和出血相關風險，2012年12月19日，美國食品藥品監督管理局，發布了一個嚴厲的安全警告，達比加群不能應用于機械瓣術后抗凝治療，在沒有相關臨床研究證實達比加群的有效性之前，同樣不允許應用于生物瓣置換術后的抗凝治療。研究者最后撰文指出，和華法林相比，瓣膜置換術后的患者應用達比加群預防血栓形成方面，不優于華法林，甚至增加出血風險[32]。
國內一項臨床研究[33]探究達比加群對接受冠狀動脈支架植入（percutaneous coronary intervention，PCI）術后行瓣膜置換術患者的抗血栓治療效果，試驗對比了小劑量華法林加阿司匹林，常規劑量華法林、氯吡格雷加阿司匹林與達比加群的抗血栓效果及并發癥發生率，結果表明達比加群替代華法林可達到常規抗凝效果；其惡性出血事件發生率與小劑量華法林組接近，但顯著低于常規劑量華法林組；3組血栓發生率無明顯差異。達比加群是否適用于合并心肌梗塞的瓣膜置換術后患者，有待進一步研究。
目前關于達比加群探索性應用于瓣膜置換術后的研究多為個案報道，并傾向于報道其血栓和出血等相關并發癥。日本研究者[34]報導1例57歲機械瓣置換術后患者在服用達比加群抗凝治療過程中出現急性上肢動脈血栓栓塞的并發癥。土耳其研究者[35]報導1例41歲女性患者因感染性心內膜炎，瓣膜贅生物反復形成，先后行二尖瓣機械瓣置換術及生物瓣置換術，術后服用達比加群（110 mg bid）及阿司匹林（150 mg qd）抗凝治療，但患者出現了瓣膜血栓形成及大面積腦卒中的并發癥，通過連續輸注肝素得以緩解。新西蘭報導主動脈瓣機械瓣置換術后運用達比加群抗凝治療中并發瓣膜血栓形成及腦栓塞[36]。加拿大報導2例分別行主動脈瓣和二尖瓣置換術后的患者，術后抗凝治療方案由華法林更換為達比加群后，出現了瓣膜血栓的并發癥[37]。加拿大衛生部網站已發布公告稱達比加群不宜用于人工瓣膜置換術后的患者。
2.3 瓣膜置換術后應用達比加群發生并發癥的可能機制
2.3.1 血藥濃度不足
試驗發現服用達比加群患者在術后最初幾周內血藥濃度不足，這可能是無癥狀型瓣膜血栓形成的主要原因[38]。但亦有文獻指出即使在藥物濃度足量的患者中，也可并發血栓形成[39]。因此藥物濃度不足并不能完全解釋血栓栓塞并發癥的發生。
2.3.2 藥物劑量不合適
目前設定的達比加群的有效血藥濃度是參考RE-LY試驗[22]結果而設定，對于瓣膜置換術后是否需要更高的血藥濃度沒有相關數據。然而，更高的血藥濃度有可能導致不可預知的出血，在RE-ALIGN試驗中術后3個月患者的達比加群藥物濃度較高，但出現了出血相關的并發癥。有研究者[40]總結RE-ALIGN臨床試驗后指出，缺乏充足的數據來指導瓣膜置換術后達比加群血藥濃度水平可能是達比加群失敗的原因。達比加群的血藥濃度受腎功能、年齡、體重的影響。因此可以推測RE-LY試驗、RE-ALIGN試驗納入研究的患者年齡、腎功能差異，導致血藥濃度差異，最終影響抗凝效果。
2.3.3 早期多種因素激活凝血瀑布
心房顫動患者血栓形成主要與低流速、低剪切力的血流動力學條件下，血流淤滯，血管內皮受損有關[41]。達比加群發生血栓并發癥主要發生在瓣膜置換術后早期，一方面是由于手術損傷造成組織因子釋放激活外源性凝血途徑，另一方面由于機械瓣及縫線環作為異物暴露在血液中啟動內源性凝血途徑，縫線環在術后數周內不會內皮化，不斷刺激機體啟動凝血過程，引起凝血瀑布激活及凝血酶形成，造成早期瓣膜血栓。有研究指出縫線環是人工瓣膜置換術后并發血栓的主要原因[42]。這也可以部分解釋達比加群應用于瓣膜置換術后抗凝效果劣于非瓣膜性心房顫動患者的原因。
2.3.4 作用機制不同
機械瓣膜置換術后早期有凝血、纖溶、血小板等系統功能紊亂[43]，華法林是通過抑制維生素K在肝臟細胞內合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ，對內、外源性凝血途徑均有抑制作用，因此可以有效抑制瓣膜置換術后血栓形成。而達比加群結合于凝血酶的纖維蛋白特異結合位點，當瓣膜置換術后患者體內凝血途徑強烈激活，遠超過達比加群的抑制作用時，瓣膜表面有可能形成血栓并引起栓塞相關并發癥。
3 展望
雖然RE-ALIGN試驗研究結果表明，達比加群不適合瓣膜置換術后預防血栓的抗凝治療，但是對于瓣膜置換術后新型抗凝藥物的研究不應終止。在今后的研究當中，一方面應對達比加群的血藥濃度進行進一步探索。應注意由于瓣膜置換術后和心房顫動患者血栓形成機制不一樣，RE-LY試驗的藥物動力學模型或許不適用于瓣膜置換術后。另一方面由于達到標準血藥濃度的平均時間是8 d[21]，瓣膜置換術后的患者早期易發生血栓栓塞并發癥，因此今后的研究應致力于尋找在達到理想血藥濃度以前有效的橋接抗凝藥物，以避免在術后早期血栓形成。有研究表明，瓣膜和縫線環的內皮化完成需要3個月[44]，筆者認為術后3～6個月后使用達比加群更好。另外，在分析臨床試驗中的血栓和出血相關并發癥，應考慮其它抗凝藥物，如阿司匹林、氯吡格雷等抗血小板藥物的影響。
新型口服抗凝藥達比加群可提供有效、可預測而且穩定的抗凝療效，提供了更寬的安全治療窗，能有效地降低血管事件風險[45-46]。其在非瓣膜性心房顫動、關節置換、深靜脈血栓治療等方面的應用以證明其在抗凝治療中的優越性，但是對于人工心臟瓣膜置換術后的抗凝治療的應用有效性和安全性評估，目前臨床試驗結果傾向于其出血和栓塞的并發癥，其在瓣膜置換術后的應用尚缺乏進一步的循證醫學證據。根據目前的臨床研究結果，達比加群尚不能用作為瓣膜置換術后取代華法林的常規抗凝治療手段，但達比加群在瓣膜術后治療領域的應用問題仍值得進一步研究。
全世界每年大約施行300 000例心臟瓣膜手術[1]，機械瓣和生物瓣是人工心臟瓣膜的兩個主要類型[2]。與生物瓣相比，機械瓣的持久性更強，但其需要術后終身抗凝治療[3]。長期抗凝或抗血小板治療可導致腦卒中、血栓、出血等并發癥發生[1-5]，出血、血栓并發癥是瓣膜置換術后遠期主要并發癥和死亡原因[6]。根據2012年美國胸科醫師學院（ACCP）第9版《抗栓治療和血栓預防指南》[7]，維生素K拮抗劑華法林是目前人工瓣膜置換術后抗凝治療的一線藥物，但其應用需要長期凝血功能檢測，并受到食物、酒精及藥物的干擾[8]。然而，終身口服抗凝藥的患者并發栓塞事件的發生率約為每年2%～5%，并發出血事件的發生率為2%～9%，而這兩個事件占總人工瓣膜置換術后并發癥的75%[9-11]。我國也正在進行瓣膜置換術后華法林抗凝的數據庫建設，希望通過多中心研究，確定更適合國人的抗凝方案，減少出血、血栓等并發癥[12]。同時，尋找新的藥物用于人工瓣膜置換術后抗凝治療也至關重要。近年來，包括達比加群等藥物在內的多種新型口服抗凝藥（new oral anticoagulants，NOACs）的問世為瓣膜置換術后抗凝治療帶來了新希望[13]。與華法林相比，新型口服抗凝藥達比加群具有強效抗凝、出血風險低、無需特殊監測、藥物相互作用少等優點[14-15]，其在非瓣膜性心房顫動[16]、急性深靜脈血栓形成治療[17]、關節置換術后[18]抗凝的有效性和安全性，已得到試驗證實。但關于達比加群在心臟瓣膜置換術后抗凝治療的應用仍存爭議，有待進一步探究。
1 達比加群的藥理結構和藥代動力學
達比加群是一個新型的、人工合成的直接凝血酶抑制劑[19]。達比加群酯是達比加群用于口服的前體藥物，口服以后在體內迅速轉化為有活性成分的達比加群，達比加群是強烈的、有效的多肽分子，能夠可逆地抑制凝血因子。達比加群屬于β-丙氨酸類凝血酶抑制劑，它可結合于凝血酶的纖維蛋白特異結合位點，阻止纖維蛋白原裂解為纖維蛋白，從而阻斷了凝血瀑布網絡的最后步驟及血栓形成[20]。達比加群的血藥動力學特點是起效快，口服0.5～2.0 h后即可達到血藥濃度頂峰，一般維持血藥濃度12 h左右，需要1天兩次給藥，抗凝藥物活性和血藥濃度有直接相關性[21]。根據一項評價心房顫動患者長期抗凝治療的隨機臨床試驗（randomized evaluation of long-term anticoagulant therapy，RE-LY試驗）結果[22]和相關的達比加群藥物動力學研究[21]表明，當血漿血藥濃度為50 ng/ml時，可以有效抑制瓣膜血栓的形成。研究[23]表明80%以上的藥物經腎臟排泄，因此要求患者的肌酐清除率 > 30 ml/min。由于其不依賴于肝臟細胞色素P450系統代謝，因此在治療劑量下，本品與其它藥物的相互作用較少，安全性較高。達比加群不需要劑量的調整和實驗室長期監測。然而，制造商建議部分凝血活酶時間（APTT）可以用于大概估計達比加群的凝血效果。達比加群不建議和其它抗凝藥物一起服用，因為有可能增加出血的風險。一旦發生出血事件，目前還沒有有效的藥物可以逆轉[24]。該藥已于2010年10月19日被美國食品藥品監督管理局批準用于降低非瓣膜性心房顫動患者患腦卒中與全身性栓塞風險[25]。
2 達比加群在人工心臟瓣膜置換術的應用
2.1 達比加群相關體外實驗
體外實驗顯示達比加群在瓣膜置換術后抗凝治療具有一定療效。研究通過構建試管內瓣膜置換術后抗凝的血流動力學模型，比較得出達比加群與普通肝素和低分子肝素抗凝效果相當[26-27]。在豬異位主動脈瓣機械瓣置換術后模型中，達比加群可以預防瓣膜血栓形成，并預防機械瓣表面血小板沉積[28-29]。另有實驗報道顯示，在豬的二尖瓣機械瓣置換術后模型運用達比加群進行抗凝治療，其死亡率及出血發生率遠低于華法林組[30]。但是在這3例報道中，達比加群并不能完全防止瓣膜血栓形成，有合并瓣周血栓的報導。
2.2 達比加群相關體內臨床試驗
由歐洲和加拿大引導的一項隨機評價瓣膜置換術后患者口服達比加群的安全性和藥代動力學的Ⅱ期臨床試驗（randomized，phaseⅡstudy to evaluate the safety and pharmacokinetics of oral dabigatran etexilate in patients after heart valve replacement，RE-ALIGN試驗）[31]，旨在探討達比加群的3種劑量（150 mg，220 mg，300 mg bid）應用12周和標準劑量華法林的抗凝效果對比。本次試驗共有400例患者參與，年齡分布為18～75歲，納入標準是瓣膜置換（主動脈瓣或二尖瓣置換，或者主動脈瓣和二尖瓣聯合置換）術后7 d以內或者術后3個月以上的患者。最終研究結果統計顯示，達比加群組的腦卒中、心肌梗塞、一過性腦缺血癥狀、全身血栓形成、死亡的發生率（9%）比華法林組（5%）高。達比加群出血事件的發生率（27%）比華法林組（12%）高，嚴重出血事件發生在術后2周以內，合并有心包出血。統計分析也表明，血栓和出血事件的發生和達比加群的血藥濃度沒有相關性。鑒于達比加群血栓和出血相關風險，2012年12月19日，美國食品藥品監督管理局，發布了一個嚴厲的安全警告，達比加群不能應用于機械瓣術后抗凝治療，在沒有相關臨床研究證實達比加群的有效性之前，同樣不允許應用于生物瓣置換術后的抗凝治療。研究者最后撰文指出，和華法林相比，瓣膜置換術后的患者應用達比加群預防血栓形成方面，不優于華法林，甚至增加出血風險[32]。
國內一項臨床研究[33]探究達比加群對接受冠狀動脈支架植入（percutaneous coronary intervention，PCI）術后行瓣膜置換術患者的抗血栓治療效果，試驗對比了小劑量華法林加阿司匹林，常規劑量華法林、氯吡格雷加阿司匹林與達比加群的抗血栓效果及并發癥發生率，結果表明達比加群替代華法林可達到常規抗凝效果；其惡性出血事件發生率與小劑量華法林組接近，但顯著低于常規劑量華法林組；3組血栓發生率無明顯差異。達比加群是否適用于合并心肌梗塞的瓣膜置換術后患者，有待進一步研究。
目前關于達比加群探索性應用于瓣膜置換術后的研究多為個案報道，并傾向于報道其血栓和出血等相關并發癥。日本研究者[34]報導1例57歲機械瓣置換術后患者在服用達比加群抗凝治療過程中出現急性上肢動脈血栓栓塞的并發癥。土耳其研究者[35]報導1例41歲女性患者因感染性心內膜炎，瓣膜贅生物反復形成，先后行二尖瓣機械瓣置換術及生物瓣置換術，術后服用達比加群（110 mg bid）及阿司匹林（150 mg qd）抗凝治療，但患者出現了瓣膜血栓形成及大面積腦卒中的并發癥，通過連續輸注肝素得以緩解。新西蘭報導主動脈瓣機械瓣置換術后運用達比加群抗凝治療中并發瓣膜血栓形成及腦栓塞[36]。加拿大報導2例分別行主動脈瓣和二尖瓣置換術后的患者，術后抗凝治療方案由華法林更換為達比加群后，出現了瓣膜血栓的并發癥[37]。加拿大衛生部網站已發布公告稱達比加群不宜用于人工瓣膜置換術后的患者。
2.3 瓣膜置換術后應用達比加群發生并發癥的可能機制
2.3.1 血藥濃度不足
試驗發現服用達比加群患者在術后最初幾周內血藥濃度不足，這可能是無癥狀型瓣膜血栓形成的主要原因[38]。但亦有文獻指出即使在藥物濃度足量的患者中，也可并發血栓形成[39]。因此藥物濃度不足并不能完全解釋血栓栓塞并發癥的發生。
2.3.2 藥物劑量不合適
目前設定的達比加群的有效血藥濃度是參考RE-LY試驗[22]結果而設定，對于瓣膜置換術后是否需要更高的血藥濃度沒有相關數據。然而，更高的血藥濃度有可能導致不可預知的出血，在RE-ALIGN試驗中術后3個月患者的達比加群藥物濃度較高，但出現了出血相關的并發癥。有研究者[40]總結RE-ALIGN臨床試驗后指出，缺乏充足的數據來指導瓣膜置換術后達比加群血藥濃度水平可能是達比加群失敗的原因。達比加群的血藥濃度受腎功能、年齡、體重的影響。因此可以推測RE-LY試驗、RE-ALIGN試驗納入研究的患者年齡、腎功能差異，導致血藥濃度差異，最終影響抗凝效果。
2.3.3 早期多種因素激活凝血瀑布
心房顫動患者血栓形成主要與低流速、低剪切力的血流動力學條件下，血流淤滯，血管內皮受損有關[41]。達比加群發生血栓并發癥主要發生在瓣膜置換術后早期，一方面是由于手術損傷造成組織因子釋放激活外源性凝血途徑，另一方面由于機械瓣及縫線環作為異物暴露在血液中啟動內源性凝血途徑，縫線環在術后數周內不會內皮化，不斷刺激機體啟動凝血過程，引起凝血瀑布激活及凝血酶形成，造成早期瓣膜血栓。有研究指出縫線環是人工瓣膜置換術后并發血栓的主要原因[42]。這也可以部分解釋達比加群應用于瓣膜置換術后抗凝效果劣于非瓣膜性心房顫動患者的原因。
2.3.4 作用機制不同
機械瓣膜置換術后早期有凝血、纖溶、血小板等系統功能紊亂[43]，華法林是通過抑制維生素K在肝臟細胞內合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ，對內、外源性凝血途徑均有抑制作用，因此可以有效抑制瓣膜置換術后血栓形成。而達比加群結合于凝血酶的纖維蛋白特異結合位點，當瓣膜置換術后患者體內凝血途徑強烈激活，遠超過達比加群的抑制作用時，瓣膜表面有可能形成血栓并引起栓塞相關并發癥。
3 展望
雖然RE-ALIGN試驗研究結果表明，達比加群不適合瓣膜置換術后預防血栓的抗凝治療，但是對于瓣膜置換術后新型抗凝藥物的研究不應終止。在今后的研究當中，一方面應對達比加群的血藥濃度進行進一步探索。應注意由于瓣膜置換術后和心房顫動患者血栓形成機制不一樣，RE-LY試驗的藥物動力學模型或許不適用于瓣膜置換術后。另一方面由于達到標準血藥濃度的平均時間是8 d[21]，瓣膜置換術后的患者早期易發生血栓栓塞并發癥，因此今后的研究應致力于尋找在達到理想血藥濃度以前有效的橋接抗凝藥物，以避免在術后早期血栓形成。有研究表明，瓣膜和縫線環的內皮化完成需要3個月[44]，筆者認為術后3～6個月后使用達比加群更好。另外，在分析臨床試驗中的血栓和出血相關并發癥，應考慮其它抗凝藥物，如阿司匹林、氯吡格雷等抗血小板藥物的影響。
新型口服抗凝藥達比加群可提供有效、可預測而且穩定的抗凝療效，提供了更寬的安全治療窗，能有效地降低血管事件風險[45-46]。其在非瓣膜性心房顫動、關節置換、深靜脈血栓治療等方面的應用以證明其在抗凝治療中的優越性，但是對于人工心臟瓣膜置換術后的抗凝治療的應用有效性和安全性評估，目前臨床試驗結果傾向于其出血和栓塞的并發癥，其在瓣膜置換術后的應用尚缺乏進一步的循證醫學證據。根據目前的臨床研究結果，達比加群尚不能用作為瓣膜置換術后取代華法林的常規抗凝治療手段，但達比加群在瓣膜術后治療領域的應用問題仍值得進一步研究。