引用本文： 張林, 姜勝利, 任崇雷, 肖蒼松, 王嶸, 高長青. 二尖瓣生物瓣置換術后系統性栓塞危險因素分析. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2015, 22(5): 438-441. doi: 10.7507/1007-4848.20150115 復制
二尖瓣位植入生物瓣膜的患者術后需要抗栓治療[1]，通常的方案是抗凝3個月，3個月后根據患者是否合并高危因素而選擇抗凝或抗血小板治療[2-3]。目前主動脈瓣位生物瓣置換術后有傾向于低強度抗凝或不抗凝治療的趨勢，而二尖瓣生物瓣置換術后抗凝治療也存在爭議，尤其是對于竇性心律患者[4]。本研究回顧性分析單中心二尖瓣生物瓣置換術后患者的臨床資料，探討二尖瓣生物瓣置換術后系統性栓塞的危險或保護因素，為判定哪些患者行二尖瓣生物瓣置換術后需要長期抗凝提供進一步的證據。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
回顧性分析解放軍總醫院2002年10月至2013年3月行二尖瓣生物瓣置換術后患者術前及出院前的臨床資料，共165例。2013年10月至2014年3月通過電話或信件隨訪患者術后抗栓治療方式、患者一般狀況、紐約心臟病協會心功能分級（NYHA）、腦血管意外及系統性栓塞病史、死亡原因等，數據定義參照STS數據庫定義。146例患者（88.5%）獲得了詳細的隨訪資料。146例患者平均年齡（66.23±5.17）歲，其中男68例、女78例，心房顫動患者117例（80.14%）；二尖瓣病變病因為退行性病變或二尖瓣脫垂40例，風濕性心臟病101例，缺血性心臟病3例，感染性心內膜炎1例，機械瓣置換術后瓣周漏1例。
1.2 方法
1.2.1 手術方法
常規在中度低溫體外循環下手術，基于手術醫生與患者討論后的建議行保留后瓣腱索的二尖瓣生物瓣置換術，手術細節及是否行左心耳縫閉或結扎因手術醫生的不同而有所區別，我院大部分患者經房間隔路徑行二尖瓣置換術。146例患者中同期行主動脈瓣置換術20例，同期行冠狀動脈旁路移植術者22例，同期行三尖瓣成形術者95例。所有患者術前及術后出院前行經胸超聲心動圖檢查，獲得左心房前后徑、左心室舒張期末內徑及左心室射血分數（LVEF）。
1.2.2 抗凝策略及隨訪
所有患者術后拔管后即給予華法林常規抗凝治療，每日監測國際標準化比值（INR），目標INR在1.8～2.5之間，華法林劑量根據檢測結果給予調整，同時行冠狀動脈旁路移植術患者合用阿司匹林或氯吡格雷。出院后早期每1～2周檢測INR 1次，并逐漸延長檢測間隔時間，INR穩定后至少2個月檢測1次，3個月后根據主治醫生意見選擇繼續華法林抗凝或改服阿司匹林。
1.3 統計學分析
利用SPSS 19.0軟件，連續變量采用均數±標準差（
2 結果
2.1 臨床早期結果
146例手術患者體外循環時間（111.5±41.8）min，平均主動脈阻斷時間（76.1±32.0）min，平均住院時間（18.8±3.9）d。圍手術期死亡1例，發生腦梗死1例，發生縱隔出血再次開胸止血3例，發生胸部切口愈合不良2例，無腦出血、胃腸道出血并發癥。術后心功能分級（NYHA）從術前的（2.94±0.58）級改善至（1.42±0.62）級，差異有統計學意義（P < 0.001）。術后共死亡16例（10.96%），因心力衰竭死亡7例，心源性猝死2例，因腦梗死死亡2例，因腦出血死亡2例，因腎功能衰竭死亡1例，其他原因死亡2例，Kaplan-Meier長期生存分析顯示1年、3年、5年和10年累計生存率分別為95.2%，93.6%，92.5%和88.3%，見圖 1。
圖1
二尖瓣生物瓣置換術后Kaplan-Meier長期生存分析
2.2 術后系統性栓塞危險因素分析
術后發生系統性栓塞事件16例（10.96%），其中腦梗死13例，短暫腦缺血發作（TIA）2例，有明確外周動脈栓塞1例（脾梗死）。發生腦出血2例。按是否有系統性栓塞將患者分為兩組（系統性栓塞組16例，無系統性栓塞組130例），兩組患者術前一般情況見表 1。術后系統性栓塞組患者左心耳閉合率低于無系統性栓塞組（25.0% vs. 78.6%，P=0.015）。二項式logistic回歸分析提示，只有左心耳閉合是術后發生系統性栓塞的保護因素（OR=0.290，95% CI：0.079～1.061，P=0.041）。
表1
系統性栓塞組與非系統性栓塞組臨床資料比較[例（%）/（3 討論
本研究通過回顧性分析二尖瓣生物瓣置換術后長期隨訪結果，發現二尖瓣生物瓣置換術同期行左心耳閉合的患者遠期系統性栓塞的風險比沒有行左心耳閉合的患者更低，左心耳閉合是這類患者系統性栓塞的保護因素。
系統性栓塞和出血是二尖瓣置換術后最主要的并發癥，約占其并發癥的2/3, 主要是由于新鮮的縫合組織引起[5]，術后3個月內是血栓形成的高危時間[6]，而3個月后即可見人工瓣等同于自體瓣膜，因此目前多數指南推薦術后3個月內給予抗凝治療，而不論患者是否合并其他高危因素，之后是否需要長期抗凝應考慮其是否合并高危因素，如心房顫動、既往腦梗死病史[2, 7]。但在指南中，二尖瓣生物瓣置換術的抗栓治療方案是借鑒了主動脈瓣生物瓣置換術的數據，目前沒有二尖瓣生物瓣長期抗凝和抗血小板治療方案的比較。本研究回顧性分析發現系統性栓塞與無系統性栓塞兩組患者在高危因素方面差異無統計學意義，即使是心房顫動患者，而在指南中，這部分患者是需要長期抗凝的。我們分析可能與現今的治療方案有變化相關，在十年前的二尖瓣置換術中，左心耳閉合并未常規施行。目前，左心耳閉合在最近的指南中已進入推薦級別（Ⅱb），并做了較明確的闡述[2]，本研究中左心耳閉合率達到了54.8%。
既往的近中期研究多以竇性心律患者為主。Colli等[4]報道99例行生物瓣置換術的竇性心律患者中有5例腦卒中發生，他們給予了三種抗栓方案：單用阿司匹林、單用華法林及兩者合用，隨訪23個月，沒有發現出血事件、神經系統并發癥及生存率方面的差異。同時Schwann等[8]回顧性分析了249例施行二尖瓣生物瓣置換術或成形術患者的抗栓治療結局，包括了心房顫動和竇性心律患者，部分患者同期施行左心耳閉合，術后部分患者給予華法林抗凝，平均隨訪2.9年，結果表明術后未行抗凝治療不增加這部分患者的腦卒中發生率及死亡率。ANSWER研究[9]入選的包括二尖瓣生物瓣置換術合并心房顫動的患者（44%），術后隨訪6個月，根據醫生的建議給予華法林或阿司匹林抗栓治療，雖然更傾向于給予這些患者華法林治療，但結果仍表明華法林組和非華法林組患者有相似的系統性栓塞發生率（2.8% vs. 3.1%，P < 0.884），而華法林組出血并發癥發生率較非華法林組高，尤其是INR > 3的患者及合并應用阿司匹林的患者。對于瓣膜植入的患者，聯合使用阿司匹林及抗凝的研究[10]表明，與單獨抗凝相比，合用抗血小板藥物降低系統性栓塞時間（OR=0.43，95% CI：0.32～0.59，P < 0.000 01)，降低死亡率（OR=0.57，95% CI：0.42～0.78，P=0.000 4），但增加抗血小板藥物也增加了主要出血的風險（OR=1.58，95% CI：1.14～2.18，P=0.006）。這些結果適用于生物瓣置換術高危患者，如合并心房顫動、既往系統性栓塞史。ACTION注冊研究[11]入選主動脈瓣生物瓣置換術患者，與術后給予阿司匹林相比，行華法林治療的患者術后6個月內有更高的并發癥發生率，結果表明尤其是同期行冠狀動脈旁路移植術的主動脈瓣生物瓣置換術患者術后應該應用阿司匹林而不是華法林。
置換二尖瓣的患者病因分為二尖瓣狹窄或二尖瓣關閉不全，并且經常合并心房顫動，本組患者合并心房顫動比例為80.14%。當二尖瓣狹窄合并心房顫動時，二尖瓣狹窄增加了心房顫動患者的血栓形成率[12]，而二尖瓣關閉不全降低了左心房血栓形成的可能性[13]。目前即使是合并心房顫動的患者服用華法林也沒有達到指南的要求，但有研究結果卻表明服用華法林的必要性不高[8]。最近的一項隨機前瞻性流行病學研究[14]納入了二尖瓣置換術后的心房顫動患者497例，僅有83.1%的患者服用華法林，而且其中只有36.1%的患者達到了抗凝要求，其中19.1%的患者INR不穩定，多因素分析表明年齡是系統性栓塞事件唯一的獨立預測因素。
二尖瓣生物瓣置換術患者術后接受華法林抗凝治療3個月后是繼續長期華法林抗凝治療、抗血小板還是應用阿司匹林抗凝治療無明顯差異，手術中同期進行左心耳閉合能降低術后系統性栓塞的發生率。但這是基于回顧性研究的結果，更進一步的隨機對照試驗可能會為我們提供更多的證據支持。
二尖瓣位植入生物瓣膜的患者術后需要抗栓治療[1]，通常的方案是抗凝3個月，3個月后根據患者是否合并高危因素而選擇抗凝或抗血小板治療[2-3]。目前主動脈瓣位生物瓣置換術后有傾向于低強度抗凝或不抗凝治療的趨勢，而二尖瓣生物瓣置換術后抗凝治療也存在爭議，尤其是對于竇性心律患者[4]。本研究回顧性分析單中心二尖瓣生物瓣置換術后患者的臨床資料，探討二尖瓣生物瓣置換術后系統性栓塞的危險或保護因素，為判定哪些患者行二尖瓣生物瓣置換術后需要長期抗凝提供進一步的證據。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
回顧性分析解放軍總醫院2002年10月至2013年3月行二尖瓣生物瓣置換術后患者術前及出院前的臨床資料，共165例。2013年10月至2014年3月通過電話或信件隨訪患者術后抗栓治療方式、患者一般狀況、紐約心臟病協會心功能分級（NYHA）、腦血管意外及系統性栓塞病史、死亡原因等，數據定義參照STS數據庫定義。146例患者（88.5%）獲得了詳細的隨訪資料。146例患者平均年齡（66.23±5.17）歲，其中男68例、女78例，心房顫動患者117例（80.14%）；二尖瓣病變病因為退行性病變或二尖瓣脫垂40例，風濕性心臟病101例，缺血性心臟病3例，感染性心內膜炎1例，機械瓣置換術后瓣周漏1例。
1.2 方法
1.2.1 手術方法
常規在中度低溫體外循環下手術，基于手術醫生與患者討論后的建議行保留后瓣腱索的二尖瓣生物瓣置換術，手術細節及是否行左心耳縫閉或結扎因手術醫生的不同而有所區別，我院大部分患者經房間隔路徑行二尖瓣置換術。146例患者中同期行主動脈瓣置換術20例，同期行冠狀動脈旁路移植術者22例，同期行三尖瓣成形術者95例。所有患者術前及術后出院前行經胸超聲心動圖檢查，獲得左心房前后徑、左心室舒張期末內徑及左心室射血分數（LVEF）。
1.2.2 抗凝策略及隨訪
所有患者術后拔管后即給予華法林常規抗凝治療，每日監測國際標準化比值（INR），目標INR在1.8～2.5之間，華法林劑量根據檢測結果給予調整，同時行冠狀動脈旁路移植術患者合用阿司匹林或氯吡格雷。出院后早期每1～2周檢測INR 1次，并逐漸延長檢測間隔時間，INR穩定后至少2個月檢測1次，3個月后根據主治醫生意見選擇繼續華法林抗凝或改服阿司匹林。
1.3 統計學分析
利用SPSS 19.0軟件，連續變量采用均數±標準差（
2 結果
2.1 臨床早期結果
146例手術患者體外循環時間（111.5±41.8）min，平均主動脈阻斷時間（76.1±32.0）min，平均住院時間（18.8±3.9）d。圍手術期死亡1例，發生腦梗死1例，發生縱隔出血再次開胸止血3例，發生胸部切口愈合不良2例，無腦出血、胃腸道出血并發癥。術后心功能分級（NYHA）從術前的（2.94±0.58）級改善至（1.42±0.62）級，差異有統計學意義（P < 0.001）。術后共死亡16例（10.96%），因心力衰竭死亡7例，心源性猝死2例，因腦梗死死亡2例，因腦出血死亡2例，因腎功能衰竭死亡1例，其他原因死亡2例，Kaplan-Meier長期生存分析顯示1年、3年、5年和10年累計生存率分別為95.2%，93.6%，92.5%和88.3%，見圖 1。
圖1
二尖瓣生物瓣置換術后Kaplan-Meier長期生存分析
2.2 術后系統性栓塞危險因素分析
術后發生系統性栓塞事件16例（10.96%），其中腦梗死13例，短暫腦缺血發作（TIA）2例，有明確外周動脈栓塞1例（脾梗死）。發生腦出血2例。按是否有系統性栓塞將患者分為兩組（系統性栓塞組16例，無系統性栓塞組130例），兩組患者術前一般情況見表 1。術后系統性栓塞組患者左心耳閉合率低于無系統性栓塞組（25.0% vs. 78.6%，P=0.015）。二項式logistic回歸分析提示，只有左心耳閉合是術后發生系統性栓塞的保護因素（OR=0.290，95% CI：0.079～1.061，P=0.041）。
表1
系統性栓塞組與非系統性栓塞組臨床資料比較[例（%）/（3 討論
本研究通過回顧性分析二尖瓣生物瓣置換術后長期隨訪結果，發現二尖瓣生物瓣置換術同期行左心耳閉合的患者遠期系統性栓塞的風險比沒有行左心耳閉合的患者更低，左心耳閉合是這類患者系統性栓塞的保護因素。
系統性栓塞和出血是二尖瓣置換術后最主要的并發癥，約占其并發癥的2/3, 主要是由于新鮮的縫合組織引起[5]，術后3個月內是血栓形成的高危時間[6]，而3個月后即可見人工瓣等同于自體瓣膜，因此目前多數指南推薦術后3個月內給予抗凝治療，而不論患者是否合并其他高危因素，之后是否需要長期抗凝應考慮其是否合并高危因素，如心房顫動、既往腦梗死病史[2, 7]。但在指南中，二尖瓣生物瓣置換術的抗栓治療方案是借鑒了主動脈瓣生物瓣置換術的數據，目前沒有二尖瓣生物瓣長期抗凝和抗血小板治療方案的比較。本研究回顧性分析發現系統性栓塞與無系統性栓塞兩組患者在高危因素方面差異無統計學意義，即使是心房顫動患者，而在指南中，這部分患者是需要長期抗凝的。我們分析可能與現今的治療方案有變化相關，在十年前的二尖瓣置換術中，左心耳閉合并未常規施行。目前，左心耳閉合在最近的指南中已進入推薦級別（Ⅱb），并做了較明確的闡述[2]，本研究中左心耳閉合率達到了54.8%。
既往的近中期研究多以竇性心律患者為主。Colli等[4]報道99例行生物瓣置換術的竇性心律患者中有5例腦卒中發生，他們給予了三種抗栓方案：單用阿司匹林、單用華法林及兩者合用，隨訪23個月，沒有發現出血事件、神經系統并發癥及生存率方面的差異。同時Schwann等[8]回顧性分析了249例施行二尖瓣生物瓣置換術或成形術患者的抗栓治療結局，包括了心房顫動和竇性心律患者，部分患者同期施行左心耳閉合，術后部分患者給予華法林抗凝，平均隨訪2.9年，結果表明術后未行抗凝治療不增加這部分患者的腦卒中發生率及死亡率。ANSWER研究[9]入選的包括二尖瓣生物瓣置換術合并心房顫動的患者（44%），術后隨訪6個月，根據醫生的建議給予華法林或阿司匹林抗栓治療，雖然更傾向于給予這些患者華法林治療，但結果仍表明華法林組和非華法林組患者有相似的系統性栓塞發生率（2.8% vs. 3.1%，P < 0.884），而華法林組出血并發癥發生率較非華法林組高，尤其是INR > 3的患者及合并應用阿司匹林的患者。對于瓣膜植入的患者，聯合使用阿司匹林及抗凝的研究[10]表明，與單獨抗凝相比，合用抗血小板藥物降低系統性栓塞時間（OR=0.43，95% CI：0.32～0.59，P < 0.000 01)，降低死亡率（OR=0.57，95% CI：0.42～0.78，P=0.000 4），但增加抗血小板藥物也增加了主要出血的風險（OR=1.58，95% CI：1.14～2.18，P=0.006）。這些結果適用于生物瓣置換術高危患者，如合并心房顫動、既往系統性栓塞史。ACTION注冊研究[11]入選主動脈瓣生物瓣置換術患者，與術后給予阿司匹林相比，行華法林治療的患者術后6個月內有更高的并發癥發生率，結果表明尤其是同期行冠狀動脈旁路移植術的主動脈瓣生物瓣置換術患者術后應該應用阿司匹林而不是華法林。
置換二尖瓣的患者病因分為二尖瓣狹窄或二尖瓣關閉不全，并且經常合并心房顫動，本組患者合并心房顫動比例為80.14%。當二尖瓣狹窄合并心房顫動時，二尖瓣狹窄增加了心房顫動患者的血栓形成率[12]，而二尖瓣關閉不全降低了左心房血栓形成的可能性[13]。目前即使是合并心房顫動的患者服用華法林也沒有達到指南的要求，但有研究結果卻表明服用華法林的必要性不高[8]。最近的一項隨機前瞻性流行病學研究[14]納入了二尖瓣置換術后的心房顫動患者497例，僅有83.1%的患者服用華法林，而且其中只有36.1%的患者達到了抗凝要求，其中19.1%的患者INR不穩定，多因素分析表明年齡是系統性栓塞事件唯一的獨立預測因素。
二尖瓣生物瓣置換術患者術后接受華法林抗凝治療3個月后是繼續長期華法林抗凝治療、抗血小板還是應用阿司匹林抗凝治療無明顯差異，手術中同期進行左心耳閉合能降低術后系統性栓塞的發生率。但這是基于回顧性研究的結果，更進一步的隨機對照試驗可能會為我們提供更多的證據支持。
