引用本文： 黃園琴, 李穎, 危宇, 劉彬, 許衛江. 左西孟旦與多巴酚丁胺應用于重癥瓣膜病患者圍術期效果的隨機對照試驗. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2015, 22(5): 423-427. doi: 10.7507/1007-4848.20150112 復制
左西孟旦是一種新型鈣增敏劑，具有鈣增敏、開放K+ATP鉀離子通道和抑制磷酸二酯酶Ⅲ等多重效應，目前已成為急性心力衰竭指南允許應用于治療急性失代償性心力衰竭（acute decompensated heart failure，ADHF）的新藥[1]，適用于心肌頓抑、心臟手術患者圍術期、右心功能不全等[2]。作為傳統常規血管活性藥物，多巴酚為β腎上腺素受體激動劑，有輕微α作用，廣泛應用于心臟直視手術后的低心排血量綜合征及難治性心力衰竭治療。我們采用隨機對照試驗的方法，比較了左西孟旦注射液和多巴酚丁胺注射液治療重癥瓣膜病患者的圍術期臨床療效，以期為臨床用藥提供臨床證據[3-4]。
1 資料與方法
1.1 臨床資料和分組
納入2010年4月至2013年6月在武漢亞洲心臟病醫院行外科手術治療的59例重癥瓣膜病患者，男48例、女11例，年齡18～70（51±14）歲；心功能紐約心臟病協會（NYHA）分級為Ⅲ～Ⅳ級；左心室射血分數（LVEF）≤40%。術前診斷二尖瓣病變12例，主動脈瓣病變12例，三尖瓣病變2例，二尖瓣合并主動脈瓣病變14例，二尖瓣合并三尖瓣病變13例，主動脈瓣病變合并三尖瓣病變6例。心臟超聲提示左心室舒張期末內徑（LVEDD）72～101 mm，射血分數（EF）25%～46%。胸部X線片提示心胸比率0.66～0.95。肝功能不全38例，術前腦梗死8例。所有患者術中接受Swan-Ganz導管檢查并達到評價指標[肺毛細血管楔壓（pulmonary capillary wedge pressure，PCWP）≥15 mm Hg]、心排血量指數（cardiac index，CI）≤2.5 L/（min? m2）。排除標準：收縮壓 > 180 mm Hg或 < 90 mm Hg者，惡性心律失常、術中手術意外、術后出現圍術期心肌梗死者，嚴重的肝腎功能不全者。
將患者采用隨機數字表法分為左西孟旦組（n=25）和多巴酚丁胺組（n=34），分別接受相應藥物靜脈滴注24 h。因左西孟旦暫不在本地區醫保范圍內，所以部分家屬放棄使用。隨機試驗流程圖見圖 1。
圖1
隨機試驗流程圖
1.2 治療方法
全部患者行外科手術治療，手術過程順利，無手術意外。在心力衰竭治療的基礎上，對左西孟旦組患者給予左西孟旦注射液（齊魯制藥有限公司，批號：國藥準字H20100043，規格：12.5 mg/5 ml），療程24 h，首先負荷劑量為12μg/（K+g.min），10 min靜脈注射，隨后維持量0.1μg/（K+g.min），如患者可以耐受，則2 h后增加劑量至0.2μg/（K+g.min）。對多巴酚丁胺組患者給予鹽酸多巴酚丁胺注射液（遠大醫藥中國有限公司，批號：國藥準字H42021933，規格：20 mg/2 ml），療程24 h，以2μg/（K+g.min）靜脈泵入，根據血流動力學調整藥物劑量，最大劑量8μg /（K+g.min）。滿足Swan-Ganz導管評價指標者于給藥后進行有創血流動力學檢查，監測PCWP、CI、心排血量（cardiac output，CO）、肺動脈平均壓（pulmonary average mean pressure，PAMP）、每搏輸出量（stroK+e volume，SV）和體循環阻力（systemic vascular resistance，SVR），并完善心臟超聲檢查，評估LVEF、SV、LVEDD、左心室收縮期末內徑（LVESD）。
1.3 統計學分析
統計分析均采用SPSS 17.0分析軟件。療效分析分別進行全分析集（FAS）與符合方案分析集（PPS）。正態分析的計量資料用均數±標準差（
2 結果
2.1 基礎指標
左西孟旦組和多巴酚丁胺組各基礎指標差異無統計學意義（P > 0.05），見表 1。
表1
兩組基礎指標的比較[例（%）/ 2.2 血流動力學指標
左西孟旦組治療24 h的PCWP較基線水平降低[（12.51±8.76）] mm Hg vs.（20.11±8.04）mm Hg，P < 0.01]，CI較基線水平增加[（2.58±0.72）L/（min.m2）vs.（2.01±0.54）L/（min.m2），P < 0.05]，差異有統計學意義。多巴酚丁胺組治療24 h后PCWP較基線水平也下降[（15.54±8.32）] mm Hg vs.（22.79±7.68）mm Hg，P < 0.01]，CI較基線水平增加[（2.50±0.66）L/（min.m2）vs.（2.17±0.45 L/（min.m2），P < 0.05]，差異均有統計學意義。左西孟旦組在治療24 h后PCWP相對于基線的下降值與多巴酚丁胺組的差異有統計學意義[（7.69±1.32）] mm Hg vs.（6.12±0.91）mm Hg，P < 0.05]，PAMP相對于基線的下降值較多巴酚丁胺組增加[（9.93±0.15）]mm Hg vs.（7.68±6.36）mm Hg，P < 0.05]，SVR相對于基線的差值較多巴酚丁胺組增加[（320±86.39）] dyn/（s.cm5）vs.（253.08±63.25）dyn/（s.cm5），P < 0.01]，CI相對于基線的差值較多巴酚丁胺組增加[（0.41±0.22）L/（min.m2）vs.（0.36±0.17）L/（min.m2），P < 0.05]，LVEF較基線的差異值較多巴酚丁胺組升高（6.93%±2.35% vs. 5.23%±1.38%，P < 0.01），以上差異均有統計學意義，見表 2。
表2
兩組患者用藥前后心臟超聲和血流動力學指標比較（2.3 術后脫機時間、ICU留滯時間及不良事件的發生率
與多巴酚丁胺組比較，左西孟旦組脫機時間明顯縮短（P < 0.05），ICU留滯時間明顯縮短（P < 0.05），且差異有統計學意義，兩組不良時間的發生率差異無統計學意義（P > 0.05），見表 3。
表3
兩組患者脫機時間、ICU留滯時間及不良事件比較（X±s）
3 討論
左西孟旦是一種新型正性肌力藥物，主要的作用機制包括[5]：（1）增加肌鈣蛋白對Ca2+的敏感性；（2）開放K+通道；（3）抑制磷酸二酯酶活性及其它作用[6]。臨床主要應用在急性失代償時心力衰竭、心肌缺血時對心臟功能的支持治療及感染性休克的治療，其特點是可以提高心肌收縮力，不增加心肌耗氧，降低體、肺循環的阻力，減輕心臟的前后負荷。
傳統的臨床常用兒茶酚胺類和磷酸二酯酶抑制劑等正性肌力藥物通過增加細胞內的Ca2+濃度而增加心肌收縮力[7]，左西孟旦并不直接增加心肌細胞內的Ca2+濃度或增加肌鈣蛋白與Ca2+的親和力，而是與心肌細肌絲上肌鈣蛋白C（TnC）的氨基酸末端結合，增加TnC與Ca2+復合物的構象穩定性[8-9]。同時左西孟旦與TnC的結合呈Ca2+濃度依賴性，即當心肌細胞內的Ca2+濃度高時（心肌細胞收縮時）其與TnC的親和力低，所以在收縮期的作用較強，舒張期的作用較弱，可防止或減輕可能的舒張功能損害[10]。研究證實左西孟旦不僅可增加患者急性心力衰竭的心排血量[11]，還能通過激活ATP敏感的鉀通道開放增加心肌收縮力[12]，保護心肌。左西孟旦可使肺動脈壓、肺毛細血管楔壓、總外周血管阻力下降，每搏輸出量、心排血量和CI增加，而心率和心肌耗氧量無明顯變化，這些均有利于心功能改善。在改善心功能方面，尤其是在急性期，與其他傳統正性肌力藥物比較，左西孟旦優勢明顯[13]。
結合本研究結果，我們發現左西孟旦組和多巴酚丁胺組治療后PCWP、PAMP、SVR均較基線水平降低，CI則增加。但左西孟旦較多巴酚丁胺具有更顯著的改善急性心力衰竭患者血流動力學的作用[14]，在減低肺動脈毛細血管楔壓的同時，增加心排血量，降低肺動脈壓和體循環壓[15]。研究結果顯示左西孟旦治療降低PCWP、PAMP的作用優于多巴酚丁胺，CI較基線水平的升高也優于多巴酚丁胺。這源于其迅速而持久的減低肺毛細血管楔壓和增加心排血量的作用[16]。左西孟旦在減低肺毛細血管楔壓和增加心排血量作用的同時，還具有擴張血管的作用，從而減低了急性心力衰竭時后負荷[17]。本研究表明左西孟旦治療后SVR水平明顯減低，其外周血管舒張的作用來源于它能抑制磷酸二酯酶，打開血管平滑肌中三磷酸腺苷敏感性鉀通道[18]。我們的研究中左西孟旦治療后，心臟超聲檢查提示LVEF較基線水平顯著升高[19]，LVEDD和LVESD較基線水平顯著降低，均不劣于多巴酚丁胺，也與有創血流動力學改善結果一致。另外，左西孟旦組治療后，患者脫機拔管時間及住ICU時間明顯縮短，減少了患者的治療費用，且不良事件的發生率與多巴酚丁胺組差異無統計學意義。
綜上所述，左西孟旦是一類新型正性肌力藥物，其獨特的雙重作用機制使其在增加心肌收縮力及改善心肌泵血功能時可能優于傳統的強心藥物。對于其改善患者的近期臨床癥狀[20]的同時是否能改善患者遠期生存率，還需要大規模的臨床試驗證實。
左西孟旦是一種新型鈣增敏劑，具有鈣增敏、開放K+ATP鉀離子通道和抑制磷酸二酯酶Ⅲ等多重效應，目前已成為急性心力衰竭指南允許應用于治療急性失代償性心力衰竭（acute decompensated heart failure，ADHF）的新藥[1]，適用于心肌頓抑、心臟手術患者圍術期、右心功能不全等[2]。作為傳統常規血管活性藥物，多巴酚為β腎上腺素受體激動劑，有輕微α作用，廣泛應用于心臟直視手術后的低心排血量綜合征及難治性心力衰竭治療。我們采用隨機對照試驗的方法，比較了左西孟旦注射液和多巴酚丁胺注射液治療重癥瓣膜病患者的圍術期臨床療效，以期為臨床用藥提供臨床證據[3-4]。
1 資料與方法
1.1 臨床資料和分組
納入2010年4月至2013年6月在武漢亞洲心臟病醫院行外科手術治療的59例重癥瓣膜病患者，男48例、女11例，年齡18～70（51±14）歲；心功能紐約心臟病協會（NYHA）分級為Ⅲ～Ⅳ級；左心室射血分數（LVEF）≤40%。術前診斷二尖瓣病變12例，主動脈瓣病變12例，三尖瓣病變2例，二尖瓣合并主動脈瓣病變14例，二尖瓣合并三尖瓣病變13例，主動脈瓣病變合并三尖瓣病變6例。心臟超聲提示左心室舒張期末內徑（LVEDD）72～101 mm，射血分數（EF）25%～46%。胸部X線片提示心胸比率0.66～0.95。肝功能不全38例，術前腦梗死8例。所有患者術中接受Swan-Ganz導管檢查并達到評價指標[肺毛細血管楔壓（pulmonary capillary wedge pressure，PCWP）≥15 mm Hg]、心排血量指數（cardiac index，CI）≤2.5 L/（min? m2）。排除標準：收縮壓 > 180 mm Hg或 < 90 mm Hg者，惡性心律失常、術中手術意外、術后出現圍術期心肌梗死者，嚴重的肝腎功能不全者。
將患者采用隨機數字表法分為左西孟旦組（n=25）和多巴酚丁胺組（n=34），分別接受相應藥物靜脈滴注24 h。因左西孟旦暫不在本地區醫保范圍內，所以部分家屬放棄使用。隨機試驗流程圖見圖 1。
圖1
隨機試驗流程圖
1.2 治療方法
全部患者行外科手術治療，手術過程順利，無手術意外。在心力衰竭治療的基礎上，對左西孟旦組患者給予左西孟旦注射液（齊魯制藥有限公司，批號：國藥準字H20100043，規格：12.5 mg/5 ml），療程24 h，首先負荷劑量為12μg/（K+g.min），10 min靜脈注射，隨后維持量0.1μg/（K+g.min），如患者可以耐受，則2 h后增加劑量至0.2μg/（K+g.min）。對多巴酚丁胺組患者給予鹽酸多巴酚丁胺注射液（遠大醫藥中國有限公司，批號：國藥準字H42021933，規格：20 mg/2 ml），療程24 h，以2μg/（K+g.min）靜脈泵入，根據血流動力學調整藥物劑量，最大劑量8μg /（K+g.min）。滿足Swan-Ganz導管評價指標者于給藥后進行有創血流動力學檢查，監測PCWP、CI、心排血量（cardiac output，CO）、肺動脈平均壓（pulmonary average mean pressure，PAMP）、每搏輸出量（stroK+e volume，SV）和體循環阻力（systemic vascular resistance，SVR），并完善心臟超聲檢查，評估LVEF、SV、LVEDD、左心室收縮期末內徑（LVESD）。
1.3 統計學分析
統計分析均采用SPSS 17.0分析軟件。療效分析分別進行全分析集（FAS）與符合方案分析集（PPS）。正態分析的計量資料用均數±標準差（
2 結果
2.1 基礎指標
左西孟旦組和多巴酚丁胺組各基礎指標差異無統計學意義（P > 0.05），見表 1。
表1
兩組基礎指標的比較[例（%）/ 2.2 血流動力學指標
左西孟旦組治療24 h的PCWP較基線水平降低[（12.51±8.76）] mm Hg vs.（20.11±8.04）mm Hg，P < 0.01]，CI較基線水平增加[（2.58±0.72）L/（min.m2）vs.（2.01±0.54）L/（min.m2），P < 0.05]，差異有統計學意義。多巴酚丁胺組治療24 h后PCWP較基線水平也下降[（15.54±8.32）] mm Hg vs.（22.79±7.68）mm Hg，P < 0.01]，CI較基線水平增加[（2.50±0.66）L/（min.m2）vs.（2.17±0.45 L/（min.m2），P < 0.05]，差異均有統計學意義。左西孟旦組在治療24 h后PCWP相對于基線的下降值與多巴酚丁胺組的差異有統計學意義[（7.69±1.32）] mm Hg vs.（6.12±0.91）mm Hg，P < 0.05]，PAMP相對于基線的下降值較多巴酚丁胺組增加[（9.93±0.15）]mm Hg vs.（7.68±6.36）mm Hg，P < 0.05]，SVR相對于基線的差值較多巴酚丁胺組增加[（320±86.39）] dyn/（s.cm5）vs.（253.08±63.25）dyn/（s.cm5），P < 0.01]，CI相對于基線的差值較多巴酚丁胺組增加[（0.41±0.22）L/（min.m2）vs.（0.36±0.17）L/（min.m2），P < 0.05]，LVEF較基線的差異值較多巴酚丁胺組升高（6.93%±2.35% vs. 5.23%±1.38%，P < 0.01），以上差異均有統計學意義，見表 2。
表2
兩組患者用藥前后心臟超聲和血流動力學指標比較（2.3 術后脫機時間、ICU留滯時間及不良事件的發生率
與多巴酚丁胺組比較，左西孟旦組脫機時間明顯縮短（P < 0.05），ICU留滯時間明顯縮短（P < 0.05），且差異有統計學意義，兩組不良時間的發生率差異無統計學意義（P > 0.05），見表 3。
表3
兩組患者脫機時間、ICU留滯時間及不良事件比較（X±s）
3 討論
左西孟旦是一種新型正性肌力藥物，主要的作用機制包括[5]：（1）增加肌鈣蛋白對Ca2+的敏感性；（2）開放K+通道；（3）抑制磷酸二酯酶活性及其它作用[6]。臨床主要應用在急性失代償時心力衰竭、心肌缺血時對心臟功能的支持治療及感染性休克的治療，其特點是可以提高心肌收縮力，不增加心肌耗氧，降低體、肺循環的阻力，減輕心臟的前后負荷。
傳統的臨床常用兒茶酚胺類和磷酸二酯酶抑制劑等正性肌力藥物通過增加細胞內的Ca2+濃度而增加心肌收縮力[7]，左西孟旦并不直接增加心肌細胞內的Ca2+濃度或增加肌鈣蛋白與Ca2+的親和力，而是與心肌細肌絲上肌鈣蛋白C（TnC）的氨基酸末端結合，增加TnC與Ca2+復合物的構象穩定性[8-9]。同時左西孟旦與TnC的結合呈Ca2+濃度依賴性，即當心肌細胞內的Ca2+濃度高時（心肌細胞收縮時）其與TnC的親和力低，所以在收縮期的作用較強，舒張期的作用較弱，可防止或減輕可能的舒張功能損害[10]。研究證實左西孟旦不僅可增加患者急性心力衰竭的心排血量[11]，還能通過激活ATP敏感的鉀通道開放增加心肌收縮力[12]，保護心肌。左西孟旦可使肺動脈壓、肺毛細血管楔壓、總外周血管阻力下降，每搏輸出量、心排血量和CI增加，而心率和心肌耗氧量無明顯變化，這些均有利于心功能改善。在改善心功能方面，尤其是在急性期，與其他傳統正性肌力藥物比較，左西孟旦優勢明顯[13]。
結合本研究結果，我們發現左西孟旦組和多巴酚丁胺組治療后PCWP、PAMP、SVR均較基線水平降低，CI則增加。但左西孟旦較多巴酚丁胺具有更顯著的改善急性心力衰竭患者血流動力學的作用[14]，在減低肺動脈毛細血管楔壓的同時，增加心排血量，降低肺動脈壓和體循環壓[15]。研究結果顯示左西孟旦治療降低PCWP、PAMP的作用優于多巴酚丁胺，CI較基線水平的升高也優于多巴酚丁胺。這源于其迅速而持久的減低肺毛細血管楔壓和增加心排血量的作用[16]。左西孟旦在減低肺毛細血管楔壓和增加心排血量作用的同時，還具有擴張血管的作用，從而減低了急性心力衰竭時后負荷[17]。本研究表明左西孟旦治療后SVR水平明顯減低，其外周血管舒張的作用來源于它能抑制磷酸二酯酶，打開血管平滑肌中三磷酸腺苷敏感性鉀通道[18]。我們的研究中左西孟旦治療后，心臟超聲檢查提示LVEF較基線水平顯著升高[19]，LVEDD和LVESD較基線水平顯著降低，均不劣于多巴酚丁胺，也與有創血流動力學改善結果一致。另外，左西孟旦組治療后，患者脫機拔管時間及住ICU時間明顯縮短，減少了患者的治療費用，且不良事件的發生率與多巴酚丁胺組差異無統計學意義。
綜上所述，左西孟旦是一類新型正性肌力藥物，其獨特的雙重作用機制使其在增加心肌收縮力及改善心肌泵血功能時可能優于傳統的強心藥物。對于其改善患者的近期臨床癥狀[20]的同時是否能改善患者遠期生存率，還需要大規模的臨床試驗證實。
