隨著海上活動的增加，海水淹溺性急性肺損傷/呼吸窘迫綜合征的發生率逐年增高，光鏡下其病理特征為肺間質水腫，肺泡間隔斷裂，大量的紅細胞及炎性細胞浸潤。臨床表現為持續性低氧血癥和酸中毒，病情重，死亡率高，治療效果差。骨髓間充質干細胞具有自我更新及多向分化潛能，可以歸巢到受損的肺部，通過誘導分化為肺泡上皮及肺血管內皮細胞，進行肺組織修復，可能成為治療海水淹溺性急性肺損傷及急性呼吸窘迫綜合征的新方法。
引用本文： 郭帥, 曾志勇, 楊勝生, 徐馳, 葉仕新. 骨髓間充質干細胞對海水淹溺致急性肺損傷治療作用的研究進展. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2015, 22(4): 375-379. doi: 10.7507/1007-4848.20150099 復制
急性肺損傷（acute lung injury，ALI）是指心源性以外的各種肺內、肺外致病因素所引起的急性、進行性缺氧性呼吸衰竭，為全身炎癥反應綜合征在肺部的表現。嚴重的ALI或ALI的最終嚴重階段稱為急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）[1]。ALI和ARDS發生和發展過程中的重要病理特征是肺泡壁和肺間質水腫導致呼吸膜屏障功能紊亂和微血管通透性增加，大量富含蛋白的液體從血管和組織間隙進入肺泡腔，加重缺氧和炎癥反應，從而提高ALI/ARDS的病死率[2]，是臨床上常見的危重病癥之一，其發病機制復雜，迄今尚未完全闡明。引起ALI/ARDS的原因或高危因素很多，可以分為肺內因素（直接原因）和肺外因素（間接因素），淹溺是導致ALI的直接原因之一，尚無針對ALI/ARDS有效的防治措施。近年來，干細胞研究領域取得的一系列突破性進展，使利用干細胞修復組織損傷、治療ALI/ARDS成為可能。我們就骨髓間充質干細胞（bone marrow mesenchymal stem cells，BMMSCs）治療海水淹溺性肺損傷的研究進展進行綜述。
1 海水淹溺性肺損傷
1.1 對海水淹溺傷的認識
近年來，隨著海上運輸業、海濱旅游業、海水養殖業的發展及出海捕魚等海上活動的增加，海水淹溺人員呈增多趨勢。同時，海水淹溺也是軍隊海上訓練和作戰的常發事件。海水淹溺可迅速損傷肺泡上皮細胞導致ALI，稱為海水淹溺性肺損傷（seawater drowning induced acute lung injury，SWD-ALI），嚴重者可進展為海水淹溺性呼吸窘迫綜合征（seawater respiratory distress syndrome，SW-RDS），病情危重，死亡率高達60%以上[3]。肺臟首當其沖，是海水淹溺發生時最易受到侵害的臟器之一[4]，而淹溺導致肺損傷的嚴重程度與進入肺的水量和水的清潔程度有關[5]。目前研究表明，由于海水高滲、偏堿等特殊理化性質，海水吸入導致的肺損傷明顯比淡水嚴重，這在實驗中也得到證實[5-7]。由于海水淹溺人員呈增多趨勢，且其較淡水淹溺病情更加危重，越來越受研究人員的關注。
1.2 病理及病理生理變化
SWD-ALI的病理特征是肺微血管通透性增高導致肺水腫。光鏡下見局灶性肺不張，肺泡萎陷，肺泡壁扭曲變形，部分肺泡間隔斷裂；肺泡及肺間質水腫明顯，而肺間質水腫多見于肺泡間隔和小葉間隔；小氣管或小血管周圍套狀水腫或出血，微血管及肺泡腔內見中性粒細胞侵潤，部分肺泡腔內見纖維蛋白性膜狀滲出物[8]。其病理生理基礎是失控的炎癥反應導致肺泡/毛細血管屏障損傷，從而增加其通透性，進而導致肺泡和肺間質水腫[9]，表現為持續性的低氧血癥和酸中毒。
1.3 海水淹溺性肺損傷的機制
海水淹溺對肺損傷的致病機理繁多復雜，目前研究認為其機制主要包括以下幾個方面[10-11]：（1）海水本身及其所含有的細菌藻類和微生物直接損傷肺泡上皮細胞，導致肺泡水腫；（2）高滲性海水的高滲、高堿等特殊理化物質可將肺部血管的低滲液吸收至肺間質和肺泡腔，從而繼發性引起肺泡內壓力增高，導致肺泡上皮細胞壓迫性損傷，同時減少血容量，血液濃縮，血流緩慢或淤滯，引起微循環障礙，直接損傷肺部毛細血管內皮細胞；（3）海水破壞肺泡表面活性物質并直接稀釋了肺泡表面活性物質濃度，引起肺泡表面張力增強，導致肺泡塌陷，肺內血液分流，嚴重者可引發ARDS；（4）另一重要因素是持續存在的低氧血癥和代謝性酸中毒也會加重肺泡上皮和肺毛細血管內皮進一步損傷。
1.4 救治研究現狀
如何有效治療海水淹溺性肺損傷，目前尚無十分有效的方法。現階段，國內外專家普遍認為肺內過度性失控性炎癥反應是各種致病因素所致SWD-ALI/ARDS的根本原因，治療方法是及時去除導致SWD-ALI/ARDS的病因，并盡早對損傷的各器官進行功能支持，以最大限度地減少細胞損傷的數量和程度。研究較多的是機械通氣[高頻噴射通氣、常規機械通氣和呼氣末正壓通氣（PEEP）][12-13]、早期肺泡灌洗[14]、高壓氧治療[15]及激素[16-17]在SWD-ALI/ARDS治療中的作用，其他治療還包括糾正水電解質代謝紊亂以及酸堿失衡，補充肺泡表面活性物質（PS）、莨菪堿類、納洛酮等[11]。刁孟元等[18]在研究過程中，通過機械通氣或激素的干預，明顯減輕了SWD-ALI的癥狀、體征及實驗室指標。張新紅等[16]研究認為小劑量激素治療可以有效改善低氧血癥和代謝紊亂，減輕肺水腫和毛細血管通透性，并能減輕全身炎癥反應，部分阻斷由系統性炎癥反應級聯效應導致的惡性循環，防止肺組織及全身臟器的繼發性損害。
2 BMMSCs治療海水淹溺性肺損傷
海水淹溺致ALI后，上述傳統的治療方法雖取得了一定效果，但不能有效地促進損傷細胞的修復，終止SWD-ALI/ARDS的病理進程，只是改善部分臨床癥狀，未從根本上解決肺泡/毛細血管膜受損的問題。近年來，干細胞研究領域取得的一系列突破性進展，為利用干細胞修復組織損傷、治療ALI/ARDS提供了新思路。
2.1 BMMSCs修復海水淹溺性肺損傷的可行性分析
BMMSCs是起源于骨髓支持結構的成體干細胞，具有自我更新多向分化的特性，而且來源廣，取材簡便，免疫排斥反應弱，遺傳背景穩定，是理想的組織工程種子細胞[19]。其在細胞替代治療，器官組織修復、再生和重構等領域中發揮重要作用[20]。BMMSCs對于腦、心、肝等臟器損傷的修復作用已為大量研究證實，而對其在肺臟作用的研究相對遲緩。近年來，Ortiz等[21-22]研究發現BMMSCs能夠減輕博來霉素誘導的肺纖維化。后來Rojas等[23]研究博來霉素致小鼠肺損傷模型時，發現BMMSCs能向損傷肺組織遷移，且其在損傷肺組織中的數量不斷增加，從而修復并替代損傷的肺細胞，拮抗肺損傷和肺纖維化。研究者[24-25]在研究內毒素誘導的ALI時，將BMMSCs直接向氣道腔注射，小鼠的生存率有所提高，發現BMMSCs能減輕實驗鼠的ALI。這提示若肺組織受到損傷，內源性BMMSCs可被激活分化為修復所需的細胞，發揮組織損傷后的修復與再生功能[26-30]。Zhen等[31]研究發現在受體大鼠的肺組織中植入外源性BMMSCs，能夠減輕木瓜蛋白酶和60Co照射所致大鼠肺氣腫，這提示外源性BMMSCs也可用于損傷肺的修復。
海水淹溺性肺損傷模型[32]是把適量海水從氣管灌注給實驗動物，成功復制出符合海水淹溺實際情況和國內外ALI診斷標準的海水淹溺性ALI動物模型。博來霉素肺損傷模型[33]是將博來霉素溶解于無菌生理鹽水中，用一定劑量行氣管內滴注制作成肺損傷模型，導致肺組織內彌漫性間質水腫、肺泡增厚，肺間質及肺泡內有廣泛的白細胞浸潤，最終發展為肺纖維化。內毒素肺損傷模型[34]是以生理鹽水為溶媒，將內毒素稀釋至所需濃度，經支氣管緩慢滴入實驗動物肺內，其病理改變明顯，光鏡下見肺泡間隔增寬，肺泡腔變窄，炎性細胞滲出，以中性細胞和淋巴細胞為主。以上三種動物模型在肺損傷初期均以滲出性病變為主，表現為毛細血管通透性改變致彌漫性肺水腫，肺泡腔可見膜狀滲出物，隨后表現為炎癥細胞的侵潤。由于上述三種模型的病理生理過程極其相似，而BMMSCs能減輕博來霉素及內毒素所致的ALI，這為外源性BMMSCs治療SWD-ALI/ARDS奠定了基礎。
2.2 BMMSCs在海水淹溺性損傷肺的動員及歸巢
BMMSCs更新與增殖加速并釋放到外周血的現象稱為BMMSCs動員。當組織損傷后，BMMSCs會動員遷移至病變處，且能自動歸巢到受損的炎癥部位[35]，產生代償性修復作用。而外源性BMMSCs也會“歸巢”在損傷靶器官中，發揮生物學作用，修復受損的組織，但只有當組織損傷達到一定程度，才能引發BMMSCs的歸巢作用。在海水淹溺性肺損傷模型中，海水入肺通過直接或繼發損傷誘導一系列的炎癥反應，導致腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-1β（IL-1β）等與炎癥反應關系密切的前炎癥因子在實驗動物的血清和支氣管肺泡灌洗液中明顯增高[36]，這提示BMMSCs向肺組織的動員與歸巢作用可能與細胞釋放的一系列炎癥因子有關。現有研究表明，海水淹溺性肺組織還能釋放一系列趨化性細胞因子，表達特異性受體或配體引導對應的BMMSCs遷移并黏附于損傷處[37]。這類趨化因子中，基質細胞衍生因子-1α（SDF-1α）及其細胞趨化因子受體4（CXCR4）形成的SDF-1α/CXCR軸被認為是干細胞定向遷移歸巢過程中的關鍵[38]。除了SDF-1α/CXCR軸外，其他信號因子如TNF-α、IL-1β、IL-8 [39]、集落刺激因子、血管內皮生長因子和整合素[40]等也參與BMMSCs在海水淹溺性肺損傷模型中的動員和歸巢。Ortiz等[21]研究認為BMMSCs的動員與海水淹溺性肺損傷嚴重程度呈正相關，肺組織損傷程度越重，動員BMMSCs進入外周血并歸巢到肺組織越明顯[41]。因此，在海水淹溺性肺損傷模型中導入外源性TNF-α、IL-1β等炎癥因子，能否提高外源性BMMSCs向損傷肺的歸巢率將有待考證。
2.3 BMMSCs在海水淹溺性肺損傷的分化
BMMSCs在一定條件下可分化為多個胚層來源的組織細胞[42]，這是BMMSCs用于治療海水淹溺性肺損傷的理論基礎。SWD-ALI主要是肺泡Ⅰ型和Ⅱ型上皮和肺毛細血管內皮細胞受損[43]，而趙峰等[44]發現BMMSCs可在損傷大鼠肺組織中分化為肺泡上皮細胞，并首次發現BMMSCs可在損傷的同種異體大鼠肺組織中分化為支氣管上皮細胞。國外研究表明，BMMSCs可在體外誘導或體內分化為肺組織細胞，包括支氣管上皮、肺泡上皮和肺血管內皮[45]。在海水淹溺發生后，早期肺水腫嚴重，但隨著海水淹溺的時間延長，水腫逐漸減輕[46]。而劉秋平等[47]研究發現在急性肺水腫早期，將4, 6-二脒基-2-苯基吲哚（DAPI）標記的BMMSCs移植到海水淹溺性鼠模型體內，在1 d后肺水腫組織內即可見BMMSCs定植，7 d時發現移植的BMMSCs部分分化為支氣管上皮細胞。
2.4 BMMSCs對SWD-ALI/ARDS的治療機制
BMMSCs治療SWD-ALI/ARDS的機制復雜，目前研究表明BMMSCs可通過免疫調節作用減輕炎癥反應，其抗炎作用是一種擬藥理學的效應，表現為暫時釋放抗炎癥因子，刺激內源性修復[48]。體外研究發現BMMSCs能夠通過旁分泌多種細胞因子來參與免疫調節作用[49-50]：（1）BMMSCs能夠表達特異性受體，其細胞表面能表達多種表面抗原和多種細胞粘附分子，介導多種炎癥細胞的粘附作用，阻止炎癥相關細胞的激活和聚集[51]，如中性粒細胞[52]，從而減輕海水淹溺時炎癥因子的細胞毒作用；（2）誘導輔助性T淋巴細胞TH1向TH2細胞轉化，進一步減少炎癥因子的釋放[53]，減輕肺組織的損傷；（3）通過旁分泌細胞因子（如肝細胞生長因子、角質生長因子）對淋巴細胞增殖起到抑制作用，同時保護內皮細胞的功能[54-55]。
BMMSCs移植對海水淹溺性肺損傷的修復作用還可以通過細胞替代修復、降低毛細血管通透性等途徑實現。Mei等[56]在海水淹溺致鼠肺損傷模型中發現，BMMSCs移植明顯改善了ALI所致的肺水腫，并通過直接整合到受損的肺組織參與修復肺泡毛細血管膜。這提示BMMSCs能夠修復肺泡毛細血管膜結構，并降低肺泡毛細血管膜的通透性，改善彌漫性肺水腫。BMMSCs減輕肺水腫的機制可能是急性肺水腫時，趨化因子釋放迅速增加，這些分子與BMMSCs表面表達的受體相互結合促進了BMMSCs在肺內的歸巢，而BMMSCs分化為支氣管上皮肺泡上皮和肺血管內皮[45]，間接促進受損肺組織的修復。
3 問題與展望
現階段，SWD-ALI/ARDS以高發病率、高死亡率和治療方法的匱乏一直備受關注，而海水淹溺人員逐年增多，因此提高患者生存質量、降低死亡率、尋找新的治療方案可謂當務之急。內源性或外源性的BMMSCs可歸巢到海水淹溺性損傷肺組織內，通過細胞替代修復、降低毛細血管通透性及免疫調節等機制減輕肺損傷的程度，并修復受損的肺組織，這為臨床治療SWD-ALI/ARDS提供了新思路。然而，研究顯示BMMSCs的動員與肺損傷嚴重程度呈正相關，海水淹溺致肺組織損傷程度越重，動員BMMSCs進入外周血并歸巢到損傷肺越明顯。對BMMSCs移植后遷移歸巢的研究顯示，受損肺組織中骨BMMSCs的歸巢率極低。因此，如何提高BMMSCs在海水淹溺性肺損傷的歸巢率，將其應用于臨床治療SWD-ALI/ARDS還有很長的路要走，而BMMSCs在海水淹溺性肺損傷組織的誘導分化機制和損傷肺的修復機制有待進一步的探索及考證。
急性肺損傷（acute lung injury，ALI）是指心源性以外的各種肺內、肺外致病因素所引起的急性、進行性缺氧性呼吸衰竭，為全身炎癥反應綜合征在肺部的表現。嚴重的ALI或ALI的最終嚴重階段稱為急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）[1]。ALI和ARDS發生和發展過程中的重要病理特征是肺泡壁和肺間質水腫導致呼吸膜屏障功能紊亂和微血管通透性增加，大量富含蛋白的液體從血管和組織間隙進入肺泡腔，加重缺氧和炎癥反應，從而提高ALI/ARDS的病死率[2]，是臨床上常見的危重病癥之一，其發病機制復雜，迄今尚未完全闡明。引起ALI/ARDS的原因或高危因素很多，可以分為肺內因素（直接原因）和肺外因素（間接因素），淹溺是導致ALI的直接原因之一，尚無針對ALI/ARDS有效的防治措施。近年來，干細胞研究領域取得的一系列突破性進展，使利用干細胞修復組織損傷、治療ALI/ARDS成為可能。我們就骨髓間充質干細胞（bone marrow mesenchymal stem cells，BMMSCs）治療海水淹溺性肺損傷的研究進展進行綜述。
1 海水淹溺性肺損傷
1.1 對海水淹溺傷的認識
近年來，隨著海上運輸業、海濱旅游業、海水養殖業的發展及出海捕魚等海上活動的增加，海水淹溺人員呈增多趨勢。同時，海水淹溺也是軍隊海上訓練和作戰的常發事件。海水淹溺可迅速損傷肺泡上皮細胞導致ALI，稱為海水淹溺性肺損傷（seawater drowning induced acute lung injury，SWD-ALI），嚴重者可進展為海水淹溺性呼吸窘迫綜合征（seawater respiratory distress syndrome，SW-RDS），病情危重，死亡率高達60%以上[3]。肺臟首當其沖，是海水淹溺發生時最易受到侵害的臟器之一[4]，而淹溺導致肺損傷的嚴重程度與進入肺的水量和水的清潔程度有關[5]。目前研究表明，由于海水高滲、偏堿等特殊理化性質，海水吸入導致的肺損傷明顯比淡水嚴重，這在實驗中也得到證實[5-7]。由于海水淹溺人員呈增多趨勢，且其較淡水淹溺病情更加危重，越來越受研究人員的關注。
1.2 病理及病理生理變化
SWD-ALI的病理特征是肺微血管通透性增高導致肺水腫。光鏡下見局灶性肺不張，肺泡萎陷，肺泡壁扭曲變形，部分肺泡間隔斷裂；肺泡及肺間質水腫明顯，而肺間質水腫多見于肺泡間隔和小葉間隔；小氣管或小血管周圍套狀水腫或出血，微血管及肺泡腔內見中性粒細胞侵潤，部分肺泡腔內見纖維蛋白性膜狀滲出物[8]。其病理生理基礎是失控的炎癥反應導致肺泡/毛細血管屏障損傷，從而增加其通透性，進而導致肺泡和肺間質水腫[9]，表現為持續性的低氧血癥和酸中毒。
1.3 海水淹溺性肺損傷的機制
海水淹溺對肺損傷的致病機理繁多復雜，目前研究認為其機制主要包括以下幾個方面[10-11]：（1）海水本身及其所含有的細菌藻類和微生物直接損傷肺泡上皮細胞，導致肺泡水腫；（2）高滲性海水的高滲、高堿等特殊理化物質可將肺部血管的低滲液吸收至肺間質和肺泡腔，從而繼發性引起肺泡內壓力增高，導致肺泡上皮細胞壓迫性損傷，同時減少血容量，血液濃縮，血流緩慢或淤滯，引起微循環障礙，直接損傷肺部毛細血管內皮細胞；（3）海水破壞肺泡表面活性物質并直接稀釋了肺泡表面活性物質濃度，引起肺泡表面張力增強，導致肺泡塌陷，肺內血液分流，嚴重者可引發ARDS；（4）另一重要因素是持續存在的低氧血癥和代謝性酸中毒也會加重肺泡上皮和肺毛細血管內皮進一步損傷。
1.4 救治研究現狀
如何有效治療海水淹溺性肺損傷，目前尚無十分有效的方法。現階段，國內外專家普遍認為肺內過度性失控性炎癥反應是各種致病因素所致SWD-ALI/ARDS的根本原因，治療方法是及時去除導致SWD-ALI/ARDS的病因，并盡早對損傷的各器官進行功能支持，以最大限度地減少細胞損傷的數量和程度。研究較多的是機械通氣[高頻噴射通氣、常規機械通氣和呼氣末正壓通氣（PEEP）][12-13]、早期肺泡灌洗[14]、高壓氧治療[15]及激素[16-17]在SWD-ALI/ARDS治療中的作用，其他治療還包括糾正水電解質代謝紊亂以及酸堿失衡，補充肺泡表面活性物質（PS）、莨菪堿類、納洛酮等[11]。刁孟元等[18]在研究過程中，通過機械通氣或激素的干預，明顯減輕了SWD-ALI的癥狀、體征及實驗室指標。張新紅等[16]研究認為小劑量激素治療可以有效改善低氧血癥和代謝紊亂，減輕肺水腫和毛細血管通透性，并能減輕全身炎癥反應，部分阻斷由系統性炎癥反應級聯效應導致的惡性循環，防止肺組織及全身臟器的繼發性損害。
2 BMMSCs治療海水淹溺性肺損傷
海水淹溺致ALI后，上述傳統的治療方法雖取得了一定效果，但不能有效地促進損傷細胞的修復，終止SWD-ALI/ARDS的病理進程，只是改善部分臨床癥狀，未從根本上解決肺泡/毛細血管膜受損的問題。近年來，干細胞研究領域取得的一系列突破性進展，為利用干細胞修復組織損傷、治療ALI/ARDS提供了新思路。
2.1 BMMSCs修復海水淹溺性肺損傷的可行性分析
BMMSCs是起源于骨髓支持結構的成體干細胞，具有自我更新多向分化的特性，而且來源廣，取材簡便，免疫排斥反應弱，遺傳背景穩定，是理想的組織工程種子細胞[19]。其在細胞替代治療，器官組織修復、再生和重構等領域中發揮重要作用[20]。BMMSCs對于腦、心、肝等臟器損傷的修復作用已為大量研究證實，而對其在肺臟作用的研究相對遲緩。近年來，Ortiz等[21-22]研究發現BMMSCs能夠減輕博來霉素誘導的肺纖維化。后來Rojas等[23]研究博來霉素致小鼠肺損傷模型時，發現BMMSCs能向損傷肺組織遷移，且其在損傷肺組織中的數量不斷增加，從而修復并替代損傷的肺細胞，拮抗肺損傷和肺纖維化。研究者[24-25]在研究內毒素誘導的ALI時，將BMMSCs直接向氣道腔注射，小鼠的生存率有所提高，發現BMMSCs能減輕實驗鼠的ALI。這提示若肺組織受到損傷，內源性BMMSCs可被激活分化為修復所需的細胞，發揮組織損傷后的修復與再生功能[26-30]。Zhen等[31]研究發現在受體大鼠的肺組織中植入外源性BMMSCs，能夠減輕木瓜蛋白酶和60Co照射所致大鼠肺氣腫，這提示外源性BMMSCs也可用于損傷肺的修復。
海水淹溺性肺損傷模型[32]是把適量海水從氣管灌注給實驗動物，成功復制出符合海水淹溺實際情況和國內外ALI診斷標準的海水淹溺性ALI動物模型。博來霉素肺損傷模型[33]是將博來霉素溶解于無菌生理鹽水中，用一定劑量行氣管內滴注制作成肺損傷模型，導致肺組織內彌漫性間質水腫、肺泡增厚，肺間質及肺泡內有廣泛的白細胞浸潤，最終發展為肺纖維化。內毒素肺損傷模型[34]是以生理鹽水為溶媒，將內毒素稀釋至所需濃度，經支氣管緩慢滴入實驗動物肺內，其病理改變明顯，光鏡下見肺泡間隔增寬，肺泡腔變窄，炎性細胞滲出，以中性細胞和淋巴細胞為主。以上三種動物模型在肺損傷初期均以滲出性病變為主，表現為毛細血管通透性改變致彌漫性肺水腫，肺泡腔可見膜狀滲出物，隨后表現為炎癥細胞的侵潤。由于上述三種模型的病理生理過程極其相似，而BMMSCs能減輕博來霉素及內毒素所致的ALI，這為外源性BMMSCs治療SWD-ALI/ARDS奠定了基礎。
2.2 BMMSCs在海水淹溺性損傷肺的動員及歸巢
BMMSCs更新與增殖加速并釋放到外周血的現象稱為BMMSCs動員。當組織損傷后，BMMSCs會動員遷移至病變處，且能自動歸巢到受損的炎癥部位[35]，產生代償性修復作用。而外源性BMMSCs也會“歸巢”在損傷靶器官中，發揮生物學作用，修復受損的組織，但只有當組織損傷達到一定程度，才能引發BMMSCs的歸巢作用。在海水淹溺性肺損傷模型中，海水入肺通過直接或繼發損傷誘導一系列的炎癥反應，導致腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-1β（IL-1β）等與炎癥反應關系密切的前炎癥因子在實驗動物的血清和支氣管肺泡灌洗液中明顯增高[36]，這提示BMMSCs向肺組織的動員與歸巢作用可能與細胞釋放的一系列炎癥因子有關。現有研究表明，海水淹溺性肺組織還能釋放一系列趨化性細胞因子，表達特異性受體或配體引導對應的BMMSCs遷移并黏附于損傷處[37]。這類趨化因子中，基質細胞衍生因子-1α（SDF-1α）及其細胞趨化因子受體4（CXCR4）形成的SDF-1α/CXCR軸被認為是干細胞定向遷移歸巢過程中的關鍵[38]。除了SDF-1α/CXCR軸外，其他信號因子如TNF-α、IL-1β、IL-8 [39]、集落刺激因子、血管內皮生長因子和整合素[40]等也參與BMMSCs在海水淹溺性肺損傷模型中的動員和歸巢。Ortiz等[21]研究認為BMMSCs的動員與海水淹溺性肺損傷嚴重程度呈正相關，肺組織損傷程度越重，動員BMMSCs進入外周血并歸巢到肺組織越明顯[41]。因此，在海水淹溺性肺損傷模型中導入外源性TNF-α、IL-1β等炎癥因子，能否提高外源性BMMSCs向損傷肺的歸巢率將有待考證。
2.3 BMMSCs在海水淹溺性肺損傷的分化
BMMSCs在一定條件下可分化為多個胚層來源的組織細胞[42]，這是BMMSCs用于治療海水淹溺性肺損傷的理論基礎。SWD-ALI主要是肺泡Ⅰ型和Ⅱ型上皮和肺毛細血管內皮細胞受損[43]，而趙峰等[44]發現BMMSCs可在損傷大鼠肺組織中分化為肺泡上皮細胞，并首次發現BMMSCs可在損傷的同種異體大鼠肺組織中分化為支氣管上皮細胞。國外研究表明，BMMSCs可在體外誘導或體內分化為肺組織細胞，包括支氣管上皮、肺泡上皮和肺血管內皮[45]。在海水淹溺發生后，早期肺水腫嚴重，但隨著海水淹溺的時間延長，水腫逐漸減輕[46]。而劉秋平等[47]研究發現在急性肺水腫早期，將4, 6-二脒基-2-苯基吲哚（DAPI）標記的BMMSCs移植到海水淹溺性鼠模型體內，在1 d后肺水腫組織內即可見BMMSCs定植，7 d時發現移植的BMMSCs部分分化為支氣管上皮細胞。
2.4 BMMSCs對SWD-ALI/ARDS的治療機制
BMMSCs治療SWD-ALI/ARDS的機制復雜，目前研究表明BMMSCs可通過免疫調節作用減輕炎癥反應，其抗炎作用是一種擬藥理學的效應，表現為暫時釋放抗炎癥因子，刺激內源性修復[48]。體外研究發現BMMSCs能夠通過旁分泌多種細胞因子來參與免疫調節作用[49-50]：（1）BMMSCs能夠表達特異性受體，其細胞表面能表達多種表面抗原和多種細胞粘附分子，介導多種炎癥細胞的粘附作用，阻止炎癥相關細胞的激活和聚集[51]，如中性粒細胞[52]，從而減輕海水淹溺時炎癥因子的細胞毒作用；（2）誘導輔助性T淋巴細胞TH1向TH2細胞轉化，進一步減少炎癥因子的釋放[53]，減輕肺組織的損傷；（3）通過旁分泌細胞因子（如肝細胞生長因子、角質生長因子）對淋巴細胞增殖起到抑制作用，同時保護內皮細胞的功能[54-55]。
BMMSCs移植對海水淹溺性肺損傷的修復作用還可以通過細胞替代修復、降低毛細血管通透性等途徑實現。Mei等[56]在海水淹溺致鼠肺損傷模型中發現，BMMSCs移植明顯改善了ALI所致的肺水腫，并通過直接整合到受損的肺組織參與修復肺泡毛細血管膜。這提示BMMSCs能夠修復肺泡毛細血管膜結構，并降低肺泡毛細血管膜的通透性，改善彌漫性肺水腫。BMMSCs減輕肺水腫的機制可能是急性肺水腫時，趨化因子釋放迅速增加，這些分子與BMMSCs表面表達的受體相互結合促進了BMMSCs在肺內的歸巢，而BMMSCs分化為支氣管上皮肺泡上皮和肺血管內皮[45]，間接促進受損肺組織的修復。
3 問題與展望
現階段，SWD-ALI/ARDS以高發病率、高死亡率和治療方法的匱乏一直備受關注，而海水淹溺人員逐年增多，因此提高患者生存質量、降低死亡率、尋找新的治療方案可謂當務之急。內源性或外源性的BMMSCs可歸巢到海水淹溺性損傷肺組織內，通過細胞替代修復、降低毛細血管通透性及免疫調節等機制減輕肺損傷的程度，并修復受損的肺組織，這為臨床治療SWD-ALI/ARDS提供了新思路。然而，研究顯示BMMSCs的動員與肺損傷嚴重程度呈正相關，海水淹溺致肺組織損傷程度越重，動員BMMSCs進入外周血并歸巢到損傷肺越明顯。對BMMSCs移植后遷移歸巢的研究顯示，受損肺組織中骨BMMSCs的歸巢率極低。因此，如何提高BMMSCs在海水淹溺性肺損傷的歸巢率，將其應用于臨床治療SWD-ALI/ARDS還有很長的路要走，而BMMSCs在海水淹溺性肺損傷組織的誘導分化機制和損傷肺的修復機制有待進一步的探索及考證。