神經生長因子（NGF）是一種多效性神經營養因子，與特異性酪氨酸激酶受體結合，介導一系列生物學效應。除了在神經系統的生長發育過程中起關鍵作用外，神經生長因子及其功能性受體酪氨酸蛋白激酶A（tyrosine kinase A，TrkA）在腫瘤中也起了重要作用。研究表明，NGF-TrkA與腫瘤發生、增殖、血管生成以及轉移相關。以TrkA受體為靶點，應用TrkA抑制劑阻斷其信號通路可為腫瘤治療提供新方法，且目前已有部分藥物進入臨床試驗。本文就NGF-TrkA信號通路在腫瘤中的作用以及其靶向治療的研究進展進行綜述。
引用本文： 程鳴佳, 林一丹. NGF-TrkA信號通路在腫瘤中的作用及靶向治療的研究進展. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2015, 22(3): 261-264. doi: 10.7507/1007-4848.20150070 復制
神經生長因子（NGF）屬于神經營養因子家族，在神經系統發育中具有促進神經細胞存活和分化的作用。作為一種多效性分子，NGF參與介導了健康或疾病狀態下的多種生物學現象。由于NGF及其受體酪氨酸激酶A（TrkA）與多種非神經源性腫瘤相關，且已有相應藥物正處于研究或已進入臨床試驗，本文對NGF-TrkA與腫瘤的關系及相關藥物進行綜述。
1 NGF及其受體
NGF是神經營養因子家族中最早被發現的成員，對神經、血管和腫瘤都有多種病理生理功能[1]。NGF通過與兩種不同受體結合發揮生物學效應：TrkA受體和p75受體。TrkA屬于酪氨酸激酶受體家族（包括Trk A、B和C），是由NTRK1基因編碼的140 kDa跨膜糖蛋白。TrkA是NGF的特異性高親和力受體，介導NGF大多數生物功能，為其功能性受體。NGF結合TrkA受體可導致受體二聚化，激活內在激酶活性，從而引起多種信號通路的激活，包括Ras/MAPK，PI3K/Akt和PLCγ通路。TrkA功能調控異常與多種人類疾病相關。p75屬于腫瘤壞死因子受體超家族，以相同的親和力結合所有神經營養因子，是一種非選擇性低親和力受體。p75與細胞存活和凋亡調節有關，但其體內的確切作用機制仍有待進一步研究。
2 NGF-TrkA與腫瘤的關系
2.1 腫瘤發生、增殖
目前越來越多的研究表明，NGF調控了腫瘤的生長和進展，與腫瘤的發生及惡化相關。神經營養因子受體酪氨酸激酶受體1型（neurotrophic tyrosine kinase receptor type 1，NTRK1）在惡性腫瘤中通過多種機制激活，主要是結構重排和表達的改變。
受體編碼基因NTRK1重排和TrkA的激活被發現于多種腫瘤。NTRK1基因重排產生嵌合癌基因，導致酪氨酸激酶組成性激活[2]。Vaishnavi等[3]在肺癌患者中發現了新的基因融合，其中含有編碼高親和力受體TrkA的NTRK1基因。基因融合導致了TrkA激酶活性的組成性激活，從而具有致癌作用。
NGF及其受體表達于包括前列腺癌、胰腺癌、甲狀腺癌、食管癌和肺癌[4]等在內的多種實體腫瘤，這種自分泌刺激在惡性腫瘤的發展過程中起重要作用，與某些腫瘤的低存活率相關。NGF及TrkA的表達異常提示NGF/TrkA自分泌環路的存在。與正常乳腺組織相比，NGF及TrkA受體在乳腺癌中過度表達，且NGF作為一種旁分泌/自分泌因子促進了腫瘤細胞的存活和增殖[5]。在食管癌中，同樣存在NGF與TrkA的過度表達以及自分泌環路[6]。
TrkA的異常不僅表現在結構和表達水平上，還表現在腫瘤細胞內信號通路的異常。TrkA受體的激活與PI3K/Akt和絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）通路的激活有關，而這兩條通路是強有力的存活信號，可同時阻斷內源性和外源性凋亡信號通路[7]。因此TrkA的激活極有可能通過激活MAPK等通路刺激細胞增殖，從而促進腫瘤生長。同時，NGF可刺激腫瘤微環境中更多其他生長因子的釋放[8]，因此腫瘤細胞產生的NGF也可能具有間接效應。
Kim等[9]研究表明，TrkA抑制劑對人類肺癌細胞的增殖具有明顯抑制作用，而對正常MRC5細胞抑制作用較低，因此實驗證實了TrkA可作為肺癌治療的有效靶點。
2.2 腫瘤血管生成
血管生成是腫瘤微環境最重要的組成之一，腫瘤生長依賴于血管生成。NGF可促進血管生成或引起多種組織中促血管生成因子的表達[10]。NGF能刺激內皮細胞增殖和遷移、重塑細胞外基質、促進新生血管的功能性成熟，并且在腫瘤和心血管疾病等多種病理性血管生成中起關鍵作用[8]。NGF促進內皮細胞生長、遷移、滲透、侵襲和管狀結構形成涉及多種途徑，如磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase, PI3K) /蛋白激酶B（protein kinase B，PKB）、細胞外調節蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）、基質金屬蛋白酶2 (matrix metalloproteinase-2，MMP2）和NO合酶等。另外，缺氧可刺激NGF水平升高，進一步加強其在腫瘤中的促血管生成作用[11]。
NGF促血管生成的作用部分由血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)介導。NGF可刺激內皮細胞分泌VEGF [12]，從而促進血管生成。NGF介導的內皮細胞遷移可被Trk受體抑制劑k252a完全阻斷，但卻不能被SU-5416（針對VEGF受體-2的酪氨酸激酶抑制劑）所阻斷，提示NGF通過激活TrkA受體對內皮細胞遷移具有直接效應[13]。
實驗表明，抗NGF抗體或siRNA可降低腫瘤移植物中毛細血管密度[8]，因此抑制NGF活性不僅可減緩腫瘤細胞的生長，而且可通過抑制血管生成，總體上干擾腫瘤的進展。由于應用抗VEGF抗體（如bevacizumab）的抗血管生成療法已應用于癌癥治療，耐藥性的產生更為常見[14]，因此NGF及其信號通路在未來的腫瘤抗血管生成療法中值得研究。
2.3 腫瘤浸潤、轉移
食管癌中，NGF與TrkA的過度表達增加了癌細胞的遷移性，并且與腫瘤的淋巴結轉移、遠距離播散、高TNM分期、低分化、低存活率相關[6]。由于神經組織是豐富的神經營養因子來源，可為腫瘤細胞遷移提供趨化引導信號，某些癌細胞的遷移常沿神經進行。神經周浸潤（perineural invasion，PNI）是腫瘤細胞侵襲神經及其周圍組織的過程，通常與腫瘤的不良預后有關[15]，可成為腫瘤轉移和播散的方式之一[16]。
在腫瘤侵襲過程中，基質金屬蛋白酶（MMPs）對于基質的降解至關重要，尤其是MMP2。TrkA下游PI3K和ERK信號通路導致MMP2表達和活性增加，并增強了癌細胞的侵襲性[17]。TrkA抑制劑k252a可抑制NGF對MMP2的激活，消除NGF刺激下腫瘤的侵襲作用[12]。
除了刺激血管生成，NGF可增加單層內皮細胞的滲透性。腫瘤內血管滲透性的增加有利于腫瘤細胞在轉移過程中的外滲，并且血漿纖維蛋白原的滲漏在腫瘤基質形成過程中起決定性作用[18]。
2.4 癌性疼痛
神經營養因子及其受體介導并調控了疼痛，且已有文獻報道了抗NGF療法在癌癥中的鎮痛作用，如減輕腫瘤骨轉移引起的骨性疼痛，抑制神經出芽、神經瘤形成引起的癌性疼痛等[19-20]。目前已經開發出針對NGF的抗體作為鎮痛劑，且部分已進入臨床試驗，如Pfizer的抗NGF人單克隆抗體Tanezumab已進入癌性疼痛Ⅱ期臨床試驗。因此，NGF及其受體作為靶點不僅可能對腫瘤的生長和轉移起抑制作用，而且還可通過抑制癌性疼痛而產生額外的積極作用。
3 作用于NGF-TrkA信號通路的抗腫瘤藥物
3.1 吲哚咔唑類
小分子激酶抑制劑是臨床針對TrkA最直接有效的途徑。最早進入臨床試驗的Trk抑制劑有Cephalon的CEP-751和CEP-701。這些藥物是吲哚咔唑類化合物k252a的衍生物，通過競爭Trk受體胞內結構域的ATP結合位點，抑制受體酪氨酸激酶活性，同時對Flt3和蛋白激酶C（PKC）也有抑制作用。該類化合物具有抗腫瘤活性，其效應為非細胞周期依賴性[21]。
3.1.1 CEP-2563
CEP-751水溶性有限，因此開發了CEP-2563。CEP-2563是一種可溶性Trk受體和PDGF受體酪氨酸激酶抑制劑。Ⅰ期臨床試驗中，劑量限制性毒性（DLTs）為低血壓和過敏反應，其他毒性包括貧血、血小板減少、厭食、乏力、腹瀉、頭痛、惡心、嘔吐和皮疹。藥代動力學分析顯示CEP-2563能穩定地轉變為CEP-751。這一研究證明了單獨應用CEP-2563的可行性，其毒性可得到耐受。推薦的Ⅱ期臨床試驗劑量為256 mg/（m2·d）[22]。
3.1.2 CEP-701（lestaurtinib）
CEP-701是CEP-751的口服活性類似物，更合適用于臨床試驗。CEP-701的效應不僅依賴于抑制TrkA活性，而且阻斷了異常表達的TrkB和TrkC活性。一項開放性多中心、劑量遞增的晚期癌癥Ⅰ期臨床試驗中，CEP701可被很好耐受，最常見的不良反應為惡心、腹瀉、厭食、乏力、便秘和嘔吐，且不良反應與劑量相關。最大耐受劑量（MTD）為40 mg bid，并將其作為推薦的Ⅱ期口服試驗慢性給藥劑量[21]。CEP-701的激素難治性前列腺癌Ⅱ期臨床試驗會進一步闡明口服CEP-701的臨床效果。
3.2 AZ-23
AstraZeneca的高效選擇性小分子Trk A/B激酶抑制劑，細胞分析中對于TrkA的EC50約為2 nM。AZ-23具有良好的水溶性、口服生物利用活性以及藥物代謝動力學特性[23]。AZ-23的激酶抑制特性與lestaurtinib以及其他吲哚咔唑類似物不同，例如沒有檢測到對血小板衍生生長因子（platelet-derived growth factor，PDGF）及蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）的抑制作用，提示其臨床活性及毒性也很可能不同[23]。雖然AZ-23具有較高的選擇性，但也不是絕對的Trk受體特異性抑制劑，這可能導致脫靶效應，但也可能不會。
3.3 PHA-848125
PHA-848125是同時針對CDK和TrkA的雙重抑制劑，具有口服活性和潛在抗腫瘤活性[24]。目前正在進行兩項胸腺癌Ⅱ期試驗(NCT01011439和NCT01301391)，其中第一項是關于胸腺癌前期治療失敗的國際性研究，第二項是美國癌癥研究所關于使用不止一種治療方案失敗的惡性胸腺瘤的單中心研究。
3.4 Tamoxefin
雌激素受體拮抗劑tamoxifen（TAM）是常規用于治療ER+乳腺癌的抗雌激素藥物，同時也成功地應用于多種非雌激素依賴性腫瘤。TAM以濃度依賴的方式抑制TrkA磷酸化。TAM可顯著抑制NGF引起的MCF-7乳腺癌細胞增殖和TrkA磷酸化，其效應呈濃度依賴性。TAM的這種效應似乎與雌激素受體無關，因為單純的雌激素受體拮抗劑ICI182.780并不能阻斷NGF引起的TrkA磷酸化[25]。事實上臨床工作也證明，TAM對控制非雌激素依賴性乳腺癌細胞生長也相當有效。TAM也許可在TrkA表達升高的腫瘤中得到新應用。
4 總結與展望
以神經生長因子為癌癥治療靶點具有臨床價值，其有效性及低毒性提示了較好的治療指數。另外，以NGF為靶點或許可同時減輕腫瘤引起的癌性疼痛，進一步增加其臨床應用前景。由于某些腫瘤中神經營養因子受體的表達，使用放射性神經營養因子配體進行體內腫瘤的靶向性診斷也是可能的。
作為單一療法，抑制劑也許只在Trk突變激活的腫瘤中有效。NGF很可能與其他生長因子一同起到促進癌細胞增殖的作用，因此弄清TrkA和其他受體信號間的關系也非常重要。如表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）和TrkA之間的合作也解釋了HER2激活情況下，單獨應用CEP-701時的效應減弱[26]。此種情況下，雙重抑制HER2和TrkA信號可能是一種有效的治療方法。
由于大多數抑制劑作用于Trk具有高度同源性的TK結構域，至今還沒有關于選擇性抑制TrkA或TrkB激酶活性的報道。這些藥物是有效的Trk抑制劑，但也能抑制其它多種激酶。雖然多激酶抑制作用在某些情況下也許是抗腫瘤治療的有效策略，但這也增加了毒性作用的可能。因此，開發選擇性抑制劑對于以特定激酶為靶點的治療是必需的。
神經生長因子（NGF）屬于神經營養因子家族，在神經系統發育中具有促進神經細胞存活和分化的作用。作為一種多效性分子，NGF參與介導了健康或疾病狀態下的多種生物學現象。由于NGF及其受體酪氨酸激酶A（TrkA）與多種非神經源性腫瘤相關，且已有相應藥物正處于研究或已進入臨床試驗，本文對NGF-TrkA與腫瘤的關系及相關藥物進行綜述。
1 NGF及其受體
NGF是神經營養因子家族中最早被發現的成員，對神經、血管和腫瘤都有多種病理生理功能[1]。NGF通過與兩種不同受體結合發揮生物學效應：TrkA受體和p75受體。TrkA屬于酪氨酸激酶受體家族（包括Trk A、B和C），是由NTRK1基因編碼的140 kDa跨膜糖蛋白。TrkA是NGF的特異性高親和力受體，介導NGF大多數生物功能，為其功能性受體。NGF結合TrkA受體可導致受體二聚化，激活內在激酶活性，從而引起多種信號通路的激活，包括Ras/MAPK，PI3K/Akt和PLCγ通路。TrkA功能調控異常與多種人類疾病相關。p75屬于腫瘤壞死因子受體超家族，以相同的親和力結合所有神經營養因子，是一種非選擇性低親和力受體。p75與細胞存活和凋亡調節有關，但其體內的確切作用機制仍有待進一步研究。
2 NGF-TrkA與腫瘤的關系
2.1 腫瘤發生、增殖
目前越來越多的研究表明，NGF調控了腫瘤的生長和進展，與腫瘤的發生及惡化相關。神經營養因子受體酪氨酸激酶受體1型（neurotrophic tyrosine kinase receptor type 1，NTRK1）在惡性腫瘤中通過多種機制激活，主要是結構重排和表達的改變。
受體編碼基因NTRK1重排和TrkA的激活被發現于多種腫瘤。NTRK1基因重排產生嵌合癌基因，導致酪氨酸激酶組成性激活[2]。Vaishnavi等[3]在肺癌患者中發現了新的基因融合，其中含有編碼高親和力受體TrkA的NTRK1基因。基因融合導致了TrkA激酶活性的組成性激活，從而具有致癌作用。
NGF及其受體表達于包括前列腺癌、胰腺癌、甲狀腺癌、食管癌和肺癌[4]等在內的多種實體腫瘤，這種自分泌刺激在惡性腫瘤的發展過程中起重要作用，與某些腫瘤的低存活率相關。NGF及TrkA的表達異常提示NGF/TrkA自分泌環路的存在。與正常乳腺組織相比，NGF及TrkA受體在乳腺癌中過度表達，且NGF作為一種旁分泌/自分泌因子促進了腫瘤細胞的存活和增殖[5]。在食管癌中，同樣存在NGF與TrkA的過度表達以及自分泌環路[6]。
TrkA的異常不僅表現在結構和表達水平上，還表現在腫瘤細胞內信號通路的異常。TrkA受體的激活與PI3K/Akt和絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）通路的激活有關，而這兩條通路是強有力的存活信號，可同時阻斷內源性和外源性凋亡信號通路[7]。因此TrkA的激活極有可能通過激活MAPK等通路刺激細胞增殖，從而促進腫瘤生長。同時，NGF可刺激腫瘤微環境中更多其他生長因子的釋放[8]，因此腫瘤細胞產生的NGF也可能具有間接效應。
Kim等[9]研究表明，TrkA抑制劑對人類肺癌細胞的增殖具有明顯抑制作用，而對正常MRC5細胞抑制作用較低，因此實驗證實了TrkA可作為肺癌治療的有效靶點。
2.2 腫瘤血管生成
血管生成是腫瘤微環境最重要的組成之一，腫瘤生長依賴于血管生成。NGF可促進血管生成或引起多種組織中促血管生成因子的表達[10]。NGF能刺激內皮細胞增殖和遷移、重塑細胞外基質、促進新生血管的功能性成熟，并且在腫瘤和心血管疾病等多種病理性血管生成中起關鍵作用[8]。NGF促進內皮細胞生長、遷移、滲透、侵襲和管狀結構形成涉及多種途徑，如磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase, PI3K) /蛋白激酶B（protein kinase B，PKB）、細胞外調節蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）、基質金屬蛋白酶2 (matrix metalloproteinase-2，MMP2）和NO合酶等。另外，缺氧可刺激NGF水平升高，進一步加強其在腫瘤中的促血管生成作用[11]。
NGF促血管生成的作用部分由血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)介導。NGF可刺激內皮細胞分泌VEGF [12]，從而促進血管生成。NGF介導的內皮細胞遷移可被Trk受體抑制劑k252a完全阻斷，但卻不能被SU-5416（針對VEGF受體-2的酪氨酸激酶抑制劑）所阻斷，提示NGF通過激活TrkA受體對內皮細胞遷移具有直接效應[13]。
實驗表明，抗NGF抗體或siRNA可降低腫瘤移植物中毛細血管密度[8]，因此抑制NGF活性不僅可減緩腫瘤細胞的生長，而且可通過抑制血管生成，總體上干擾腫瘤的進展。由于應用抗VEGF抗體（如bevacizumab）的抗血管生成療法已應用于癌癥治療，耐藥性的產生更為常見[14]，因此NGF及其信號通路在未來的腫瘤抗血管生成療法中值得研究。
2.3 腫瘤浸潤、轉移
食管癌中，NGF與TrkA的過度表達增加了癌細胞的遷移性，并且與腫瘤的淋巴結轉移、遠距離播散、高TNM分期、低分化、低存活率相關[6]。由于神經組織是豐富的神經營養因子來源，可為腫瘤細胞遷移提供趨化引導信號，某些癌細胞的遷移常沿神經進行。神經周浸潤（perineural invasion，PNI）是腫瘤細胞侵襲神經及其周圍組織的過程，通常與腫瘤的不良預后有關[15]，可成為腫瘤轉移和播散的方式之一[16]。
在腫瘤侵襲過程中，基質金屬蛋白酶（MMPs）對于基質的降解至關重要，尤其是MMP2。TrkA下游PI3K和ERK信號通路導致MMP2表達和活性增加，并增強了癌細胞的侵襲性[17]。TrkA抑制劑k252a可抑制NGF對MMP2的激活，消除NGF刺激下腫瘤的侵襲作用[12]。
除了刺激血管生成，NGF可增加單層內皮細胞的滲透性。腫瘤內血管滲透性的增加有利于腫瘤細胞在轉移過程中的外滲，并且血漿纖維蛋白原的滲漏在腫瘤基質形成過程中起決定性作用[18]。
2.4 癌性疼痛
神經營養因子及其受體介導并調控了疼痛，且已有文獻報道了抗NGF療法在癌癥中的鎮痛作用，如減輕腫瘤骨轉移引起的骨性疼痛，抑制神經出芽、神經瘤形成引起的癌性疼痛等[19-20]。目前已經開發出針對NGF的抗體作為鎮痛劑，且部分已進入臨床試驗，如Pfizer的抗NGF人單克隆抗體Tanezumab已進入癌性疼痛Ⅱ期臨床試驗。因此，NGF及其受體作為靶點不僅可能對腫瘤的生長和轉移起抑制作用，而且還可通過抑制癌性疼痛而產生額外的積極作用。
3 作用于NGF-TrkA信號通路的抗腫瘤藥物
3.1 吲哚咔唑類
小分子激酶抑制劑是臨床針對TrkA最直接有效的途徑。最早進入臨床試驗的Trk抑制劑有Cephalon的CEP-751和CEP-701。這些藥物是吲哚咔唑類化合物k252a的衍生物，通過競爭Trk受體胞內結構域的ATP結合位點，抑制受體酪氨酸激酶活性，同時對Flt3和蛋白激酶C（PKC）也有抑制作用。該類化合物具有抗腫瘤活性，其效應為非細胞周期依賴性[21]。
3.1.1 CEP-2563
CEP-751水溶性有限，因此開發了CEP-2563。CEP-2563是一種可溶性Trk受體和PDGF受體酪氨酸激酶抑制劑。Ⅰ期臨床試驗中，劑量限制性毒性（DLTs）為低血壓和過敏反應，其他毒性包括貧血、血小板減少、厭食、乏力、腹瀉、頭痛、惡心、嘔吐和皮疹。藥代動力學分析顯示CEP-2563能穩定地轉變為CEP-751。這一研究證明了單獨應用CEP-2563的可行性，其毒性可得到耐受。推薦的Ⅱ期臨床試驗劑量為256 mg/（m2·d）[22]。
3.1.2 CEP-701（lestaurtinib）
CEP-701是CEP-751的口服活性類似物，更合適用于臨床試驗。CEP-701的效應不僅依賴于抑制TrkA活性，而且阻斷了異常表達的TrkB和TrkC活性。一項開放性多中心、劑量遞增的晚期癌癥Ⅰ期臨床試驗中，CEP701可被很好耐受，最常見的不良反應為惡心、腹瀉、厭食、乏力、便秘和嘔吐，且不良反應與劑量相關。最大耐受劑量（MTD）為40 mg bid，并將其作為推薦的Ⅱ期口服試驗慢性給藥劑量[21]。CEP-701的激素難治性前列腺癌Ⅱ期臨床試驗會進一步闡明口服CEP-701的臨床效果。
3.2 AZ-23
AstraZeneca的高效選擇性小分子Trk A/B激酶抑制劑，細胞分析中對于TrkA的EC50約為2 nM。AZ-23具有良好的水溶性、口服生物利用活性以及藥物代謝動力學特性[23]。AZ-23的激酶抑制特性與lestaurtinib以及其他吲哚咔唑類似物不同，例如沒有檢測到對血小板衍生生長因子（platelet-derived growth factor，PDGF）及蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）的抑制作用，提示其臨床活性及毒性也很可能不同[23]。雖然AZ-23具有較高的選擇性，但也不是絕對的Trk受體特異性抑制劑，這可能導致脫靶效應，但也可能不會。
3.3 PHA-848125
PHA-848125是同時針對CDK和TrkA的雙重抑制劑，具有口服活性和潛在抗腫瘤活性[24]。目前正在進行兩項胸腺癌Ⅱ期試驗(NCT01011439和NCT01301391)，其中第一項是關于胸腺癌前期治療失敗的國際性研究，第二項是美國癌癥研究所關于使用不止一種治療方案失敗的惡性胸腺瘤的單中心研究。
3.4 Tamoxefin
雌激素受體拮抗劑tamoxifen（TAM）是常規用于治療ER+乳腺癌的抗雌激素藥物，同時也成功地應用于多種非雌激素依賴性腫瘤。TAM以濃度依賴的方式抑制TrkA磷酸化。TAM可顯著抑制NGF引起的MCF-7乳腺癌細胞增殖和TrkA磷酸化，其效應呈濃度依賴性。TAM的這種效應似乎與雌激素受體無關，因為單純的雌激素受體拮抗劑ICI182.780并不能阻斷NGF引起的TrkA磷酸化[25]。事實上臨床工作也證明，TAM對控制非雌激素依賴性乳腺癌細胞生長也相當有效。TAM也許可在TrkA表達升高的腫瘤中得到新應用。
4 總結與展望
以神經生長因子為癌癥治療靶點具有臨床價值，其有效性及低毒性提示了較好的治療指數。另外，以NGF為靶點或許可同時減輕腫瘤引起的癌性疼痛，進一步增加其臨床應用前景。由于某些腫瘤中神經營養因子受體的表達，使用放射性神經營養因子配體進行體內腫瘤的靶向性診斷也是可能的。
作為單一療法，抑制劑也許只在Trk突變激活的腫瘤中有效。NGF很可能與其他生長因子一同起到促進癌細胞增殖的作用，因此弄清TrkA和其他受體信號間的關系也非常重要。如表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）和TrkA之間的合作也解釋了HER2激活情況下，單獨應用CEP-701時的效應減弱[26]。此種情況下，雙重抑制HER2和TrkA信號可能是一種有效的治療方法。
由于大多數抑制劑作用于Trk具有高度同源性的TK結構域，至今還沒有關于選擇性抑制TrkA或TrkB激酶活性的報道。這些藥物是有效的Trk抑制劑，但也能抑制其它多種激酶。雖然多激酶抑制作用在某些情況下也許是抗腫瘤治療的有效策略，但這也增加了毒性作用的可能。因此，開發選擇性抑制劑對于以特定激酶為靶點的治療是必需的。