引用本文： 江華, 彭忠民, 高金萍, 王曉航, 劉穎, 王功朝. 孤立性肺結節良惡性診斷的臨床影響因素. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2014, 21(6): 788-791. doi: 10.7507/1007-4848.20140225 復制
孤立性肺結節(SPN)指的是單一的、邊界清楚的、影像不透明的、直徑≤3 cm、周圍為含氣肺組織所包繞的病變，沒有肺不張、肺門增大或胸腔積液表現的肺部結節[1-2]。近年，隨著人們查體意識的提高和檢查手段的進步，SPN的發現率明顯提高。SPN病因復雜，文獻報道大約有80多種疾病可表現為SPN [3]，主要包括良性疾病、原發性肺癌、轉移性腫瘤等。惡性病變，應盡量早期切除而不至于延誤病情；良性病變，則應避免不必要的開胸手術。長期以來，如何準確診斷及合理治療SPN一直是臨床工作的難點。
組織病理學檢查是SPN診斷的金標準，但并非所有SPN都能在術前取到正確的組織病理學檢查結果。在明確病理診斷之前，我們可根據病史、影像學表現、年齡、吸煙史等臨床因素對SPN的良惡性進行初步判斷。現通過回顧性分析我院東院胸外科手術治療的151例SPN患者的臨床資料，對SPN良惡性診斷的相關臨床影響因素進行探討，為鑒別其良惡性提供幫助，并探討SPN的外科治療策略。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
納入山東省立醫院東院胸外科2010年11月至2012年3月期間行手術治療的151例SPN患者，其中男89例、女62例，年齡30~80 (57.99±0.86)歲。有呼吸道癥狀者70例，包括痰中帶血、咳嗽、咳痰、胸痛等；無癥狀查體發現者81例。吸煙者67例，其中吸煙指數>400支/年者50例，無吸煙史者84例。胸部CT示SPN直徑≤1 cm者18例，1~2 cm者71例，2~3 cm者62例。SPN位于右肺上葉51例，右肺中葉22例，右肺下葉20例，左肺上葉39例，左肺下葉19例。89例接受抗炎治療，時間1周至1個月不等，SPN大小均無明顯變化。血沉均<20 mm/h。術前行經皮肺穿刺活檢者7例，其中腺癌6例，炎性假瘤1例。術前無病理檢查結果者主要根據病史、CT影像學表現、隨訪中是否增大等因素綜合考慮進行診斷。如患者無肺部反復炎癥及結核病史，SPN的CT表現具有分葉、毛刺、胸膜牽拉、血管集束、空泡征中的一種以上征象，抗炎治療無效，血沉<20 mm/h，隨訪中較前明顯增大，則診斷為惡性SPN，反之診斷為良性。151例SPN術前診斷為惡性者138例，良性者13例。
1.2 方法
手術指征：(1)臨床診斷為惡性者；(2)臨床診斷雖為良性但患者及家屬有強烈手術要求者。
術中處理：術前無病理診斷者，先行肺楔形切除術，送快速冰凍病理檢查。良性SPN行肺楔形切除術，惡性根據肺功能情況行肺葉切除術或楔形切除術，并清掃相應區域淋巴結。手術均先采取胸腔鏡微創手術，必要時行中轉開胸手術。
1.3 統計學分析
數據結果采用SPSS17.0軟件進行分析，計量資料組間比較采用t檢驗或秩和檢驗，率的比較采用卡方檢驗或Fisher精確概率法檢驗。P < 0.05為差異有統計學意義。
2 結果
151例SPN的術后病理診斷結果見表 1。其中良性SPN 29例(19.2%)，惡性SPN 122例(80.8%)。16例良性SPN被誤判為惡性，誤診率為10.6%。惡性SPN發生轉移者34例，轉移率為22.5%。
表1
151例SPN術后病理檢查結果
151例SPN不同臨床因素間惡性率的差異見表 2。良、惡性SPN的平均直徑及良、惡性患者的平均年齡的差異有統計學意義，直徑2 cm以下與2~3 cm者、年齡不足45歲及45歲以上患者的惡性率差異有統計學意義；而不同性別、有無臨床癥狀、有無吸煙史、吸煙指數高低及SPN不同位置的惡性率差異無統計學意義。
表2
151例SPN患者臨床因素間惡性率的差別
3 討論
隨著胸部CT檢查及健康查體的普及，發現SPN的數量日趨增多，給臨床工作帶來很大的挑戰。相當一部分SPN在取得病理診斷前，不易明確其良惡性。有文獻報道，SPN中惡性率可能高達35%~53% [4]。我們經常遇到初診為SPN的患者，到我院就診時已出現淋巴結轉移或遠處轉移，從而造成手術療效大打折扣，甚至失去手術機會。眾所周知，目前肺癌已經成為世界上死亡率最高的惡性腫瘤。但早期肺癌經過合理的治療，其5年生存率可達80％以上[5-6]。因此，如能提高惡性SPN的診出率，對提高肺癌治愈率、改善預后有重大意義。
SPN的診斷，最終仍依靠病理學檢查。在明確病理診斷之前，主要依靠病史、臨床癥狀、影像學表現、血液腫瘤標志物等進行綜合判斷。除此之外，一些對肺癌的診斷有提示作用的因素如患者年齡、性別、吸煙史等可能對SPN的良惡性鑒別診斷有一定的幫助。
我們知道年齡在45歲以上、有吸煙史并且吸煙指數>400支/年是肺癌的高危因素[7]，但在SPN中并非完全如此。本組惡性SPN患者平均年齡明顯大于良性，而且年齡45歲以上患者惡性率顯著高于<45歲患者，與之相一致，提示45歲以上患者，SPN惡性的可能性增大。但吸煙史及吸煙指數的情況有所不同。長期以來，吸煙一直是肺癌的高危因素[8-9]。前瞻性研究也已證實，隨著每天吸煙量的增加，肺癌死亡率也增加[10-11]。但我們的研究結果卻顯示SPN的惡性率在吸煙與否、吸煙指數高低之間無明顯差別。我們認為其原因可能為SPN多位于肺周邊，相對于中心型肺癌，受煙草的影響較小；另外，目前肺癌的發病率急劇上升，多與空氣污染的加重有關，煙草的影響可能已不如以前重要。
肺癌的發病率有性別差異。在全世界男性中，肺癌年齡校正發病率超過了女性的2倍或更高，與男性開始吸煙年齡更早、每日吸煙量更多、持續時間更長、吸入更深、吸入煙草中焦油含量更高有關[12]。但在本組SPN中，男性患者的惡性率并不比女性高，二者無明顯差別。原因可能與吸煙對SPN的良惡性無明顯影響有關，也可能與SPN中腺癌所占比例較高(本組為60.3%)有關，而腺癌在女性中更為常見。
SPN可無任何癥狀而于查體時無意發現，也可伴隨一些常見的呼吸系統癥狀，如痰中帶血、咳嗽、咳痰、胸痛等，但大多無特異性。本組數據顯示有癥狀患者惡性率與無癥狀患者無明顯差異，提示臨床癥狀對SPN的良惡性鑒別診斷無明顯幫助。
有文獻報道SPN的位置對其良惡性的鑒別診斷具有一定的意義，70%的惡性結節位于肺上葉[13]。但我們的數據顯示惡性SPN的發生率在不同肺葉間無明顯差別。其爭議還有待于進一步的大樣本的研究來解決。
SPN的直徑大小是其良惡性鑒別診斷的重要參考。Wahidi等[14]發現，SPN直徑≤5 mm的結節惡性率<1％，直徑5~10 mm的結節惡性率為6％~28％，
直徑>20 mm的結節惡性率為64％~82％。本組SPN良、惡性的平均直徑分別為1.769 cm、2.028 cm，直徑2 cm以下、2~3 cm者的惡性率分別為74.2%、90.3%，差異有統計學意義。說明直徑>2 cm的SPN，應高度懷疑惡性。
正電子發射計算機斷層顯像(PET/CT)是目前評價SPN最具優勢的影像學檢查方法，有Meta分析[15]報道，其敏感性、特異性分別為91%、83%，能靈敏、準確地診斷惡性孤立性肺結節。但PET/CT檢查價格昂貴，其臨床應用受到一定限制。血液腫瘤標志物檢查的準確度不是太高。常棟等[16]對90例SPN進行肺癌血清腫瘤標志物檢查，其準確率只有53.3%。《原發性肺癌診療規范(2011年版)》中并不提倡將PET/CT及血液腫瘤標志物檢查列為常規檢查項目[7]，所以我們在此組病例中沒有常規應用這兩種檢查，也無法對其應用于SPN良惡性診斷的意義進行探討。
細胞學及病理學檢查是SPN診斷的金標準，主要有痰脫落細胞學檢查、纖維支氣管鏡檢查、CT引導下經皮肺穿刺活檢、胸腔鏡活檢等。但并非所有的SPN都能取到正確的病理結果。痰脫落細胞學檢查、纖維支氣管鏡檢查在中心型肺癌檢出率較高，在周圍型肺癌檢出率很低。朱峰等[17]對106例SPN患者進行了痰細胞學和纖維支氣管鏡刷檢細胞學檢查，其陽性率僅分別為2.83%和5.66%。因為SPN周圍為含氣肺組織所包繞，不與支氣管相通，纖維支氣管鏡檢查很難發現，即使進行盲目的刷檢、灌洗和鉗取活組織檢查，其診斷率亦較低。所以二者對SPN的診斷沒有太大意義。CT引導下經皮肺穿刺活檢的準確率為72%~96%，有8%的惡性SPN和44%的良性SPN無法得到特異性診斷結果[18]。另有報道，在經皮肺穿刺診斷為良性以及未能確診的結節中，最終手術確診為惡性的高達29% [19]。對于直徑較小或者靠近肺門的SPN，穿刺難度較大。另外，穿刺活檢所取組織一般較小，有時難以代表整個SPN，同時還有氣胸、血胸、針道腫瘤種植轉移等潛在風險。近年來，胸腔鏡活檢越來越多地應用于SPN的診斷，其具有創傷小、準確性高、兼顧治療等優點。法國的肺癌臨床診療指引中指示：SPN病變如果沒有手術禁忌證，應選擇胸腔鏡下楔形切除術或開胸探查術，術中快速冰凍診斷與治療同時進行，而不應做肺穿刺活檢。肺穿刺活檢主要限于有手術禁忌或不愿意接受外科手術者，目的是為此兩類患者的腫瘤化療取得明確病理[20]。我國專家也于2009年3月發布了SPN處理的中國專家共識[21]，指出：對于<8 mm的SPN，以定期觀察影像學變化為主要處理策略；而對于8~30 mm的典型SPN，處理應當更為積極。通過計算，SPN惡性概率>68％者應以胸腔鏡輔助下或完全性胸腔鏡下的楔形切除為主，術中行快速冰凍切片檢查，如為惡性，應行肺葉切除加系統性縱隔淋巴結清掃術。
我們的SPN臨床處理策略為：如SPN具有分葉、毛刺、胸膜牽拉、血管集束、空泡征等惡性影像學特征，無結核癥狀，血沉<20 mm/h，抗炎治療無效，患者及家屬有強烈手術切除要求，或隨訪過程中明顯增大者，首選胸腔鏡肺葉楔形切除術，術中送快速冰凍病理檢查，如為惡性，繼續行胸腔鏡肺葉切除、淋巴結清掃術。如沒有上述手術指征，建議觀察，定期復查CT。結果顯示，本組SPN的誤診率為10.6%，轉移率為22.5%。所以SPN如果疑為惡性病變應積極手術治療，因約1/5的SPN已是中晚期肺癌，而其為良性的可能性僅為1/10。即使SPN為良性病變，也有手術切除指征，不僅可以減輕患者的心理壓力，還能防止惡變[14]。
總之，對于SPN的良惡性診斷應當綜合患者的病史、年齡、形態、直徑大小、動態變化進行綜合判斷，性別、有無癥狀、吸煙與否、吸煙指數及位置作為診斷參考因素的意義不大。可疑為惡性者應積極手術活檢，胸腔鏡微創手術可作為首選，先行肺葉楔形切除術，將SPN完整切除送快速冰凍病理檢查，根據病理檢查結果決定進一步手術方式，以達到早期診斷、早期治療的目的。
孤立性肺結節(SPN)指的是單一的、邊界清楚的、影像不透明的、直徑≤3 cm、周圍為含氣肺組織所包繞的病變，沒有肺不張、肺門增大或胸腔積液表現的肺部結節[1-2]。近年，隨著人們查體意識的提高和檢查手段的進步，SPN的發現率明顯提高。SPN病因復雜，文獻報道大約有80多種疾病可表現為SPN [3]，主要包括良性疾病、原發性肺癌、轉移性腫瘤等。惡性病變，應盡量早期切除而不至于延誤病情；良性病變，則應避免不必要的開胸手術。長期以來，如何準確診斷及合理治療SPN一直是臨床工作的難點。
組織病理學檢查是SPN診斷的金標準，但并非所有SPN都能在術前取到正確的組織病理學檢查結果。在明確病理診斷之前，我們可根據病史、影像學表現、年齡、吸煙史等臨床因素對SPN的良惡性進行初步判斷。現通過回顧性分析我院東院胸外科手術治療的151例SPN患者的臨床資料，對SPN良惡性診斷的相關臨床影響因素進行探討，為鑒別其良惡性提供幫助，并探討SPN的外科治療策略。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
納入山東省立醫院東院胸外科2010年11月至2012年3月期間行手術治療的151例SPN患者，其中男89例、女62例，年齡30~80 (57.99±0.86)歲。有呼吸道癥狀者70例，包括痰中帶血、咳嗽、咳痰、胸痛等；無癥狀查體發現者81例。吸煙者67例，其中吸煙指數>400支/年者50例，無吸煙史者84例。胸部CT示SPN直徑≤1 cm者18例，1~2 cm者71例，2~3 cm者62例。SPN位于右肺上葉51例，右肺中葉22例，右肺下葉20例，左肺上葉39例，左肺下葉19例。89例接受抗炎治療，時間1周至1個月不等，SPN大小均無明顯變化。血沉均<20 mm/h。術前行經皮肺穿刺活檢者7例，其中腺癌6例，炎性假瘤1例。術前無病理檢查結果者主要根據病史、CT影像學表現、隨訪中是否增大等因素綜合考慮進行診斷。如患者無肺部反復炎癥及結核病史，SPN的CT表現具有分葉、毛刺、胸膜牽拉、血管集束、空泡征中的一種以上征象，抗炎治療無效，血沉<20 mm/h，隨訪中較前明顯增大，則診斷為惡性SPN，反之診斷為良性。151例SPN術前診斷為惡性者138例，良性者13例。
1.2 方法
手術指征：(1)臨床診斷為惡性者；(2)臨床診斷雖為良性但患者及家屬有強烈手術要求者。
術中處理：術前無病理診斷者，先行肺楔形切除術，送快速冰凍病理檢查。良性SPN行肺楔形切除術，惡性根據肺功能情況行肺葉切除術或楔形切除術，并清掃相應區域淋巴結。手術均先采取胸腔鏡微創手術，必要時行中轉開胸手術。
1.3 統計學分析
數據結果采用SPSS17.0軟件進行分析，計量資料組間比較采用t檢驗或秩和檢驗，率的比較采用卡方檢驗或Fisher精確概率法檢驗。P < 0.05為差異有統計學意義。
2 結果
151例SPN的術后病理診斷結果見表 1。其中良性SPN 29例(19.2%)，惡性SPN 122例(80.8%)。16例良性SPN被誤判為惡性，誤診率為10.6%。惡性SPN發生轉移者34例，轉移率為22.5%。
表1
151例SPN術后病理檢查結果
151例SPN不同臨床因素間惡性率的差異見表 2。良、惡性SPN的平均直徑及良、惡性患者的平均年齡的差異有統計學意義，直徑2 cm以下與2~3 cm者、年齡不足45歲及45歲以上患者的惡性率差異有統計學意義；而不同性別、有無臨床癥狀、有無吸煙史、吸煙指數高低及SPN不同位置的惡性率差異無統計學意義。
表2
151例SPN患者臨床因素間惡性率的差別
3 討論
隨著胸部CT檢查及健康查體的普及，發現SPN的數量日趨增多，給臨床工作帶來很大的挑戰。相當一部分SPN在取得病理診斷前，不易明確其良惡性。有文獻報道，SPN中惡性率可能高達35%~53% [4]。我們經常遇到初診為SPN的患者，到我院就診時已出現淋巴結轉移或遠處轉移，從而造成手術療效大打折扣，甚至失去手術機會。眾所周知，目前肺癌已經成為世界上死亡率最高的惡性腫瘤。但早期肺癌經過合理的治療，其5年生存率可達80％以上[5-6]。因此，如能提高惡性SPN的診出率，對提高肺癌治愈率、改善預后有重大意義。
SPN的診斷，最終仍依靠病理學檢查。在明確病理診斷之前，主要依靠病史、臨床癥狀、影像學表現、血液腫瘤標志物等進行綜合判斷。除此之外，一些對肺癌的診斷有提示作用的因素如患者年齡、性別、吸煙史等可能對SPN的良惡性鑒別診斷有一定的幫助。
我們知道年齡在45歲以上、有吸煙史并且吸煙指數>400支/年是肺癌的高危因素[7]，但在SPN中并非完全如此。本組惡性SPN患者平均年齡明顯大于良性，而且年齡45歲以上患者惡性率顯著高于<45歲患者，與之相一致，提示45歲以上患者，SPN惡性的可能性增大。但吸煙史及吸煙指數的情況有所不同。長期以來，吸煙一直是肺癌的高危因素[8-9]。前瞻性研究也已證實，隨著每天吸煙量的增加，肺癌死亡率也增加[10-11]。但我們的研究結果卻顯示SPN的惡性率在吸煙與否、吸煙指數高低之間無明顯差別。我們認為其原因可能為SPN多位于肺周邊，相對于中心型肺癌，受煙草的影響較小；另外，目前肺癌的發病率急劇上升，多與空氣污染的加重有關，煙草的影響可能已不如以前重要。
肺癌的發病率有性別差異。在全世界男性中，肺癌年齡校正發病率超過了女性的2倍或更高，與男性開始吸煙年齡更早、每日吸煙量更多、持續時間更長、吸入更深、吸入煙草中焦油含量更高有關[12]。但在本組SPN中，男性患者的惡性率并不比女性高，二者無明顯差別。原因可能與吸煙對SPN的良惡性無明顯影響有關，也可能與SPN中腺癌所占比例較高(本組為60.3%)有關，而腺癌在女性中更為常見。
SPN可無任何癥狀而于查體時無意發現，也可伴隨一些常見的呼吸系統癥狀，如痰中帶血、咳嗽、咳痰、胸痛等，但大多無特異性。本組數據顯示有癥狀患者惡性率與無癥狀患者無明顯差異，提示臨床癥狀對SPN的良惡性鑒別診斷無明顯幫助。
有文獻報道SPN的位置對其良惡性的鑒別診斷具有一定的意義，70%的惡性結節位于肺上葉[13]。但我們的數據顯示惡性SPN的發生率在不同肺葉間無明顯差別。其爭議還有待于進一步的大樣本的研究來解決。
SPN的直徑大小是其良惡性鑒別診斷的重要參考。Wahidi等[14]發現，SPN直徑≤5 mm的結節惡性率<1％，直徑5~10 mm的結節惡性率為6％~28％，
直徑>20 mm的結節惡性率為64％~82％。本組SPN良、惡性的平均直徑分別為1.769 cm、2.028 cm，直徑2 cm以下、2~3 cm者的惡性率分別為74.2%、90.3%，差異有統計學意義。說明直徑>2 cm的SPN，應高度懷疑惡性。
正電子發射計算機斷層顯像(PET/CT)是目前評價SPN最具優勢的影像學檢查方法，有Meta分析[15]報道，其敏感性、特異性分別為91%、83%，能靈敏、準確地診斷惡性孤立性肺結節。但PET/CT檢查價格昂貴，其臨床應用受到一定限制。血液腫瘤標志物檢查的準確度不是太高。常棟等[16]對90例SPN進行肺癌血清腫瘤標志物檢查，其準確率只有53.3%。《原發性肺癌診療規范(2011年版)》中并不提倡將PET/CT及血液腫瘤標志物檢查列為常規檢查項目[7]，所以我們在此組病例中沒有常規應用這兩種檢查，也無法對其應用于SPN良惡性診斷的意義進行探討。
細胞學及病理學檢查是SPN診斷的金標準，主要有痰脫落細胞學檢查、纖維支氣管鏡檢查、CT引導下經皮肺穿刺活檢、胸腔鏡活檢等。但并非所有的SPN都能取到正確的病理結果。痰脫落細胞學檢查、纖維支氣管鏡檢查在中心型肺癌檢出率較高，在周圍型肺癌檢出率很低。朱峰等[17]對106例SPN患者進行了痰細胞學和纖維支氣管鏡刷檢細胞學檢查，其陽性率僅分別為2.83%和5.66%。因為SPN周圍為含氣肺組織所包繞，不與支氣管相通，纖維支氣管鏡檢查很難發現，即使進行盲目的刷檢、灌洗和鉗取活組織檢查，其診斷率亦較低。所以二者對SPN的診斷沒有太大意義。CT引導下經皮肺穿刺活檢的準確率為72%~96%，有8%的惡性SPN和44%的良性SPN無法得到特異性診斷結果[18]。另有報道，在經皮肺穿刺診斷為良性以及未能確診的結節中，最終手術確診為惡性的高達29% [19]。對于直徑較小或者靠近肺門的SPN，穿刺難度較大。另外，穿刺活檢所取組織一般較小，有時難以代表整個SPN，同時還有氣胸、血胸、針道腫瘤種植轉移等潛在風險。近年來，胸腔鏡活檢越來越多地應用于SPN的診斷，其具有創傷小、準確性高、兼顧治療等優點。法國的肺癌臨床診療指引中指示：SPN病變如果沒有手術禁忌證，應選擇胸腔鏡下楔形切除術或開胸探查術，術中快速冰凍診斷與治療同時進行，而不應做肺穿刺活檢。肺穿刺活檢主要限于有手術禁忌或不愿意接受外科手術者，目的是為此兩類患者的腫瘤化療取得明確病理[20]。我國專家也于2009年3月發布了SPN處理的中國專家共識[21]，指出：對于<8 mm的SPN，以定期觀察影像學變化為主要處理策略；而對于8~30 mm的典型SPN，處理應當更為積極。通過計算，SPN惡性概率>68％者應以胸腔鏡輔助下或完全性胸腔鏡下的楔形切除為主，術中行快速冰凍切片檢查，如為惡性，應行肺葉切除加系統性縱隔淋巴結清掃術。
我們的SPN臨床處理策略為：如SPN具有分葉、毛刺、胸膜牽拉、血管集束、空泡征等惡性影像學特征，無結核癥狀，血沉<20 mm/h，抗炎治療無效，患者及家屬有強烈手術切除要求，或隨訪過程中明顯增大者，首選胸腔鏡肺葉楔形切除術，術中送快速冰凍病理檢查，如為惡性，繼續行胸腔鏡肺葉切除、淋巴結清掃術。如沒有上述手術指征，建議觀察，定期復查CT。結果顯示，本組SPN的誤診率為10.6%，轉移率為22.5%。所以SPN如果疑為惡性病變應積極手術治療，因約1/5的SPN已是中晚期肺癌，而其為良性的可能性僅為1/10。即使SPN為良性病變，也有手術切除指征，不僅可以減輕患者的心理壓力，還能防止惡變[14]。
總之，對于SPN的良惡性診斷應當綜合患者的病史、年齡、形態、直徑大小、動態變化進行綜合判斷，性別、有無癥狀、吸煙與否、吸煙指數及位置作為診斷參考因素的意義不大。可疑為惡性者應積極手術活檢，胸腔鏡微創手術可作為首選，先行肺葉楔形切除術，將SPN完整切除送快速冰凍病理檢查，根據病理檢查結果決定進一步手術方式，以達到早期診斷、早期治療的目的。
