我國是食管癌的高發區。近年來食管癌脈管內出現瘤栓是臨床上食管癌患者術后常見的病理現象。許多研究結果表明食管癌脈管內瘤栓是多種因素共同作用的結果，且與患者預后相關。多個研究均證實食管癌脈管內瘤栓與腫瘤淋巴結轉移風險存在正相關。對于食管癌脈管內出現瘤栓的患者治療方案至今未達成共識。本文就有關食管癌脈管內瘤栓的研究進展作綜述。
引用本文： 袁楊, 肖波, 方強, 任光國. 食管癌脈管內瘤栓的研究進展. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2014, 21(5): 686-689. doi: 10.7507/1007-4848.20140196 復制
食管癌在世界范圍內存在地區、種族和病理類型的差異[1]。全世界每年約有30萬人死于此病，我國是世界上食管癌高發地區之一，每年平均病死約15萬人。眾所周知，影響食管癌預后的因素較多，近年來在食管癌預后因素的研究中，越來越多地受到關注的是食管組織脈管內瘤栓對食管癌患者預后的影響[2]。目前形成了一些共識，也存在一些分歧和不確定的因素。因此我們就近幾年有關食管癌脈管內瘤栓的相關文獻進行綜述。
1 食管癌脈管內瘤栓發生率
脈管包括小血管和淋巴管，消化道腫瘤侵犯脈管，脈管內即可出現瘤栓。這種病理現象在各消化系統中均有發生的報道，其發生率各不同[3-8]，見表 1。
表1
不同類型腫瘤脈管內瘤栓發生率
2 食管癌脈管內出現瘤栓的原因
食管癌脈管內瘤栓的原因，我們認為與兩個方面的因素有關。一方面是腫瘤本身具有形成異聚物的特性。腫瘤細胞通過多種機制刺激血管內皮形成栓子，包括產生促凝血物質，釋放炎癥介質及直接接觸的刺激作用[9]，這些栓子形成可以在大血管，也可在脈管中。另一方面腫瘤具有通過血管和淋巴結進行侵襲及轉移的特性，在此過程中形成瘤栓。在上世紀90年代有就研究[10]發現，細胞粘附分子在腫瘤的侵襲和轉移過程中發揮了重要的作用，一旦細胞粘附分子發生缺失，可能緊接著就會發生腫瘤脈管侵犯，形成脈管內瘤栓。目前多個國內外均有研究報道[11-13]血管內皮生長因子受體3（VEGFR-3）、VEGF-C、VEGF-D能誘導腫瘤新生淋巴管的生成和促進腫瘤淋巴管轉移，并且這些生長因子的表達與脈管內瘤栓的出現存在正相關。李春海等[14]指出：消化道腫瘤細胞，尤其低分化腫瘤細胞在突破食管、賁門黏膜上皮后，就有可能侵襲血管和淋巴管而形成瘤栓。特別是在腫瘤生長的過程中，腫瘤周圍有大量的微血管生成，為瘤細胞進入血管創造了良好的解剖學基礎。一旦脈管內的瘤細胞自身形成同聚物或與白血胞、血小板形成異聚合物，即形成脈管內瘤栓。劉志才等[4]對食管癌病理因素的分析得出，食管癌及賁門癌的脈管內瘤栓與腫瘤浸潤深度和細胞分化程度有相關性，即浸潤深度增加，脈管內瘤栓發生率隨之增加；細胞分化程度越低，脈管內瘤栓發生率越高。也有學者提出脈管內出現瘤栓與某些基因的表達相關，王長春[15-16]和Ayadi等[17]均報道腫瘤侵犯脈管與抑癌基因甲基化后被激活，導致腫瘤事件發生有關。Xu等[18]研究報道食管癌患者組織內的分化型胚胎軟骨發育基因1（DEC1）的表達與脈管內瘤栓形成相關。通過總結這些文獻，提示食管癌脈管內瘤栓是多個環節和多個基因共同作用的結果，這些因素可能是影響腫瘤侵襲性和轉移性的，特別是在腫瘤通過血管和淋巴管途徑轉移方面。
3 食管癌脈管內瘤栓與食管癌淋巴結轉移的相關性
淋巴結轉移是食管癌的主要轉移途徑，淋巴結轉移的數目和區域與預后成負相關[19-22]。目前研究幾乎一致認為，食管癌脈管內瘤栓是食管癌淋巴結轉移的危險因素[23-24]。Chuang等[25]的研究顯示，脈管內瘤栓與腫瘤淋巴結轉移存在顯著的正相關關系。劉巍等[26]和李斌等[27]對上千例食管癌淋巴結轉移的患者進行多因素分析，認為脈管內瘤栓是胸段食管癌及賁門癌淋巴結轉移的危險因素。趙宏光等[28]報道，食管癌脈管內瘤栓與喉返神經旁淋巴結的轉移成正相關。Sgourakis等[29]通過對T1a /T1b期食管癌進行系統回顧，結果顯示脈管受到侵犯的病例淋巴結陽性可能性明顯較大。因此，作者認為：食管癌脈管內瘤栓與腫瘤淋巴結轉移成正相關。
4 食管癌脈管內瘤栓對疾病預后的影響
由于食管癌脈管內瘤栓與食管癌胸內淋巴結轉移呈正相關的關系，因此文獻普遍認為食管癌脈管內瘤栓與食管癌患者的長期生存呈負相關。對早期食管癌，腫瘤對脈管的侵犯是造成患者淋巴結出現轉移[30]乃至預后不好的因素之一[31]。王偉等[32]對食管小細胞癌的預后分析結果顯示脈管內瘤栓是局限期食管小細胞癌預后的獨立影響因素。而對食管鱗癌，祝淑釵等[33]的隨訪結果發現：食管鱗癌脈管內瘤栓患者中位生存期為19.1個月，1年、3年、5年生存率分別為71.88%、35.55%和35.55%；而脈管內未發現瘤栓的患者中位生存期為39.50個月，1年、3年、5年生存率分別為83.94%、54.29%和35.97%，差異有統計學意義。霍小東等[34]也得出同樣的結論。章文成等[35]對術后進行放療的食管癌患者的預后研究表明，脈管內瘤栓同樣是影響此類患者預后的獨立危險因素。
5 治療措施
當前食管癌治療的基本原則是手術和放療、化療相結合的綜合治療方案，手術治療仍為主要和首選的治療方案。規范的手術操作和徹底的淋巴結清掃是關系到治療成敗和患者預后的關鍵所在。由于研究證實，食管癌脈管內瘤栓是腫瘤淋巴結轉移的危險因素，因此徹底系統清掃淋巴結對于脈管內瘤栓的食管癌患者尤為重要。雖然國際抗癌聯盟（UICC）制定的TNM分期中，淋巴結清掃數目要求不低于12枚。但不少學者認為，盡可能多的清掃淋巴結對患者術后分期和預后更有利[36]。Groth等[37]前瞻性觀察了4 882例進展期食管癌患者的治療及隨訪結果，將淋巴結清掃枚數分為0～11枚、12～29枚和≥30枚4組。發現只有清掃淋巴結≥12枚的患者才有明顯的生存改善。而≥30枚其改善更為顯著。脈管內瘤栓的患者多數在發現時已經不是早期，往往伴有淋巴結轉移及食管深層浸潤，單純手術治療生存率不高，因此放療或化療置于手術之前的新輔助治療（neoadjuvant therapy）方案現在應用較多[38]。Urschel等[39]納入9項共1 116例患者的隨機對照試驗（RCT）行Meta分析后發現，與單純手術相比，新輔助放化療能提高患者術后3年生存率，減少局部復發風險，同時新輔助治療并未增加治療的死亡率。但對早期食管癌，新輔助治療是否對患者的長期生存率有顯著影響仍不明確，因此新輔助治療現仍處于有爭議的階段。食管癌術后放化療也是目前食管癌治療的熱點問題。吳海山等[40]報道，對于脈管內瘤栓無淋巴結轉移的食管癌患者，術后放療對T1～T3分期的患者預后并無影響，而對于T4期的患者則能顯著提高其生存率。祝淑釵等[33]認為，脈管內瘤栓且有淋巴結轉移的食管癌患者，食管癌根治術后進行術野預防照射有助于改善患者預后；而該類患者無論有無淋巴結轉移，術后化療均能夠延長患者的生存時間。
綜上所述，食管癌脈管內瘤栓雖然在消化道腫瘤中發生率偏低，但在臨床上也會經常遇到。目前文獻比較一致的結論是脈管內瘤栓對食管癌患者的預后及長期生存有比較明顯的負面影響。關于食管癌脈管內瘤栓的形成原因文獻報道較多，但并未得出統一的為大家接受的共識。對該類患者術后如何進行補充治療所涉及的文獻不多，需要食管癌方面的專家學者進一步的研究。
食管癌在世界范圍內存在地區、種族和病理類型的差異[1]。全世界每年約有30萬人死于此病，我國是世界上食管癌高發地區之一，每年平均病死約15萬人。眾所周知，影響食管癌預后的因素較多，近年來在食管癌預后因素的研究中，越來越多地受到關注的是食管組織脈管內瘤栓對食管癌患者預后的影響[2]。目前形成了一些共識，也存在一些分歧和不確定的因素。因此我們就近幾年有關食管癌脈管內瘤栓的相關文獻進行綜述。
1 食管癌脈管內瘤栓發生率
脈管包括小血管和淋巴管，消化道腫瘤侵犯脈管，脈管內即可出現瘤栓。這種病理現象在各消化系統中均有發生的報道，其發生率各不同[3-8]，見表 1。
表1
不同類型腫瘤脈管內瘤栓發生率
2 食管癌脈管內出現瘤栓的原因
食管癌脈管內瘤栓的原因，我們認為與兩個方面的因素有關。一方面是腫瘤本身具有形成異聚物的特性。腫瘤細胞通過多種機制刺激血管內皮形成栓子，包括產生促凝血物質，釋放炎癥介質及直接接觸的刺激作用[9]，這些栓子形成可以在大血管，也可在脈管中。另一方面腫瘤具有通過血管和淋巴結進行侵襲及轉移的特性，在此過程中形成瘤栓。在上世紀90年代有就研究[10]發現，細胞粘附分子在腫瘤的侵襲和轉移過程中發揮了重要的作用，一旦細胞粘附分子發生缺失，可能緊接著就會發生腫瘤脈管侵犯，形成脈管內瘤栓。目前多個國內外均有研究報道[11-13]血管內皮生長因子受體3（VEGFR-3）、VEGF-C、VEGF-D能誘導腫瘤新生淋巴管的生成和促進腫瘤淋巴管轉移，并且這些生長因子的表達與脈管內瘤栓的出現存在正相關。李春海等[14]指出：消化道腫瘤細胞，尤其低分化腫瘤細胞在突破食管、賁門黏膜上皮后，就有可能侵襲血管和淋巴管而形成瘤栓。特別是在腫瘤生長的過程中，腫瘤周圍有大量的微血管生成，為瘤細胞進入血管創造了良好的解剖學基礎。一旦脈管內的瘤細胞自身形成同聚物或與白血胞、血小板形成異聚合物，即形成脈管內瘤栓。劉志才等[4]對食管癌病理因素的分析得出，食管癌及賁門癌的脈管內瘤栓與腫瘤浸潤深度和細胞分化程度有相關性，即浸潤深度增加，脈管內瘤栓發生率隨之增加；細胞分化程度越低，脈管內瘤栓發生率越高。也有學者提出脈管內出現瘤栓與某些基因的表達相關，王長春[15-16]和Ayadi等[17]均報道腫瘤侵犯脈管與抑癌基因甲基化后被激活，導致腫瘤事件發生有關。Xu等[18]研究報道食管癌患者組織內的分化型胚胎軟骨發育基因1（DEC1）的表達與脈管內瘤栓形成相關。通過總結這些文獻，提示食管癌脈管內瘤栓是多個環節和多個基因共同作用的結果，這些因素可能是影響腫瘤侵襲性和轉移性的，特別是在腫瘤通過血管和淋巴管途徑轉移方面。
3 食管癌脈管內瘤栓與食管癌淋巴結轉移的相關性
淋巴結轉移是食管癌的主要轉移途徑，淋巴結轉移的數目和區域與預后成負相關[19-22]。目前研究幾乎一致認為，食管癌脈管內瘤栓是食管癌淋巴結轉移的危險因素[23-24]。Chuang等[25]的研究顯示，脈管內瘤栓與腫瘤淋巴結轉移存在顯著的正相關關系。劉巍等[26]和李斌等[27]對上千例食管癌淋巴結轉移的患者進行多因素分析，認為脈管內瘤栓是胸段食管癌及賁門癌淋巴結轉移的危險因素。趙宏光等[28]報道，食管癌脈管內瘤栓與喉返神經旁淋巴結的轉移成正相關。Sgourakis等[29]通過對T1a /T1b期食管癌進行系統回顧，結果顯示脈管受到侵犯的病例淋巴結陽性可能性明顯較大。因此，作者認為：食管癌脈管內瘤栓與腫瘤淋巴結轉移成正相關。
4 食管癌脈管內瘤栓對疾病預后的影響
由于食管癌脈管內瘤栓與食管癌胸內淋巴結轉移呈正相關的關系，因此文獻普遍認為食管癌脈管內瘤栓與食管癌患者的長期生存呈負相關。對早期食管癌，腫瘤對脈管的侵犯是造成患者淋巴結出現轉移[30]乃至預后不好的因素之一[31]。王偉等[32]對食管小細胞癌的預后分析結果顯示脈管內瘤栓是局限期食管小細胞癌預后的獨立影響因素。而對食管鱗癌，祝淑釵等[33]的隨訪結果發現：食管鱗癌脈管內瘤栓患者中位生存期為19.1個月，1年、3年、5年生存率分別為71.88%、35.55%和35.55%；而脈管內未發現瘤栓的患者中位生存期為39.50個月，1年、3年、5年生存率分別為83.94%、54.29%和35.97%，差異有統計學意義。霍小東等[34]也得出同樣的結論。章文成等[35]對術后進行放療的食管癌患者的預后研究表明，脈管內瘤栓同樣是影響此類患者預后的獨立危險因素。
5 治療措施
當前食管癌治療的基本原則是手術和放療、化療相結合的綜合治療方案，手術治療仍為主要和首選的治療方案。規范的手術操作和徹底的淋巴結清掃是關系到治療成敗和患者預后的關鍵所在。由于研究證實，食管癌脈管內瘤栓是腫瘤淋巴結轉移的危險因素，因此徹底系統清掃淋巴結對于脈管內瘤栓的食管癌患者尤為重要。雖然國際抗癌聯盟（UICC）制定的TNM分期中，淋巴結清掃數目要求不低于12枚。但不少學者認為，盡可能多的清掃淋巴結對患者術后分期和預后更有利[36]。Groth等[37]前瞻性觀察了4 882例進展期食管癌患者的治療及隨訪結果，將淋巴結清掃枚數分為0～11枚、12～29枚和≥30枚4組。發現只有清掃淋巴結≥12枚的患者才有明顯的生存改善。而≥30枚其改善更為顯著。脈管內瘤栓的患者多數在發現時已經不是早期，往往伴有淋巴結轉移及食管深層浸潤，單純手術治療生存率不高，因此放療或化療置于手術之前的新輔助治療（neoadjuvant therapy）方案現在應用較多[38]。Urschel等[39]納入9項共1 116例患者的隨機對照試驗（RCT）行Meta分析后發現，與單純手術相比，新輔助放化療能提高患者術后3年生存率，減少局部復發風險，同時新輔助治療并未增加治療的死亡率。但對早期食管癌，新輔助治療是否對患者的長期生存率有顯著影響仍不明確，因此新輔助治療現仍處于有爭議的階段。食管癌術后放化療也是目前食管癌治療的熱點問題。吳海山等[40]報道，對于脈管內瘤栓無淋巴結轉移的食管癌患者，術后放療對T1～T3分期的患者預后并無影響，而對于T4期的患者則能顯著提高其生存率。祝淑釵等[33]認為，脈管內瘤栓且有淋巴結轉移的食管癌患者，食管癌根治術后進行術野預防照射有助于改善患者預后；而該類患者無論有無淋巴結轉移，術后化療均能夠延長患者的生存時間。
綜上所述，食管癌脈管內瘤栓雖然在消化道腫瘤中發生率偏低，但在臨床上也會經常遇到。目前文獻比較一致的結論是脈管內瘤栓對食管癌患者的預后及長期生存有比較明顯的負面影響。關于食管癌脈管內瘤栓的形成原因文獻報道較多，但并未得出統一的為大家接受的共識。對該類患者術后如何進行補充治療所涉及的文獻不多，需要食管癌方面的專家學者進一步的研究。
