隨著影像學技術的發展，孤立性肺結節的發現逐漸增多，因其早期難以確定良惡性，而其又有成為早期肺癌病灶的可能，因此早期對孤立性肺結節行恰當的評估，對于患者的后續治療及預后顯得異常重要。本文就患者的年齡、結節大小、倍增時間、結節位置、細支氣管充氣征、磨玻璃影、空泡征、分葉征、毛刺征、血管集束征、胸膜凹陷征、結節鈣化、既往疾病史、吸煙史、結節邊緣、既往癥狀和結節密度等相關因素在孤立性肺結節良惡性評估中的價值作一綜述，并展望未來孤立性肺結節可能的診斷策略。
引用本文： 張衛東, 史宏燦. 孤立性肺結節良惡性的危險因素評估. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2014, 21(4): 532-536. doi: 10.7507/1007-4848.20140151 復制
孤立性肺結節(solitary pulmonary nodule，SPN)由O′Brien等首次提出[1]，即指那些肺實質內單發、最大直徑不超過3 cm的圓形或類圓形結節影，并不伴有肺門及縱隔淋巴結腫大、肺不張或肺炎等其他疾病。SPN患者大多數無臨床癥狀，但其有成為早期肺癌病灶的可能，且早期肺癌手術切除5年生存率可達80%以上；而進展期肺癌能行手術治療的患者5年生存率只有30%~40% [2-3]，并且多數患者存在嚴重的心理負擔[4]，因此，早期對SPN行恰當的評估，對于患者的生活質量及預后顯得異常重要。
SPN常見的病因有肺原發性惡性腫瘤、肺轉移性腫瘤、肺錯構瘤、肺炎性假瘤、肺結核結節和肺硬化性血管瘤等疾病[5]。目前診斷肺結節的主要方式有：胸部X線片、胸部CT、胸部磁共振成像(MRI)、正電子發射計算機斷層顯像(PET-CT)、痰細胞學檢查、經纖維支氣管鏡活檢、CT引導下經皮肺穿刺活檢術、超聲定位下穿刺活檢、外科手術切除病灶活檢等。除非獲得明確的病理診斷，幾乎所有的SPN均不能明確其為良性或惡性病變。因直接行侵入性的有創操作獲取病理結果會對患者造成生理和心理負擔，目前多數臨床醫生仍采用非有創檢查評估肺結節的良惡性[6]。已有研究顯示：患者的年齡、結節大小、倍增時間、結節位置、細支氣管充氣征、磨玻璃影、空泡征、分葉征、毛刺征、血管集束征、胸膜凹陷征、結節鈣化、既往疾病史、吸煙史、結節邊緣、既往癥狀和結節密度等因素均是評估SPN良惡性的相關因素。現對評估SPN良惡性的相關因素進行綜述。
1 評估SPN良惡性的相關因素
1.1 年齡
患病時年齡小于35歲、且無其他危險因素的患者，SPN為良性病變的可能性較大。張軼等[7]的研究表明年齡大于50歲的患者，肺結節為惡性的可能性較大。Varoli [8]和Vazquez等[9]報道，隨著患者年齡的增大，肺結節為惡性病變的可能性也增大，年齡和結節大小可作為判斷SPN良惡性的危險因素。
1.2 結節大小
據已有的文獻資料分析，SPN隨著其最大直徑的增大其惡性病變的可能性也逐漸增大[10-11]。楊德松等[12]進行的臨床研究發現，SPN直徑大小與患者是否伴有臨床癥狀相關，是SPN良惡性判斷的獨立危險因素，其結果顯示直徑超過2 cm的SPN，惡性病變的可能性接近80%。王濤等[13]的研究顯示，對于直徑≤10 mm的肺部微小結節，尤其是中、高危人群，在沒有組織學證據之前，仍應視為惡性病變，盡量縮短觀察時間，盡早行穿刺活檢病理學診斷。對于微小肺結節短期觀察是合理的，但觀察期應越短越好，應早期做出明確的病理診斷[14]。Wahidi等[15]的研究顯示直徑小于5 mm的肺結節惡性病變的可能性為0%~1%，直徑為5~10 mm的肺結節惡性病變的可能性為6%~28%，而直徑大于20 mm的肺結節惡性病變的可能性為64%~82%。有文獻報道，對于直徑 < 4 mm的SPN沒必要作更進一步的隨診處理，認為其幾乎沒有發生肺癌的風險[16]。
1.3 倍增時間
倍增時間(doubling time)是指肺結節體積增長一倍(或直徑增長約26%)所需的時間，此參數多由肺部CT獲得。不同類型肺癌的倍增時間有明顯的差距，多數在42 d至18個月，早期肺癌病變較小時增長緩慢，但是當病變增大到一定程度時可迅速生長[17]。而良性結節的倍增時間或較快，多在30 d內(如肺炎性病變、肺結核等)，或較慢，在18個月無明顯變化(如鈣化結節、肺錯構瘤等) [18]。
1.4 結節位置
肺結節的位置與結節的良惡性是否存在關聯，目前尚有爭議。楊德松[12]、張軼[7]和方振劍等[19]認為結節位置在肺結節良惡性的評估中沒有明顯的統計學差異。然而Swensen [20]和Winer-Muram等[21]認為，肺結節分布在兩肺上葉惡性病變的可能性較大，其原因可能是此部位更易吸入更多致癌物有關。對于肺結節良性病變的分布，幾乎所有的研究者均認為其與肺結節所處的位置無明顯相關性，可分布于各個肺葉內[22]。
1.5 細支氣管充氣征
細支氣管充氣征(air-bronchogram)為病灶內細條狀空氣密度影，或呈小泡狀空氣密度影，見于連續數個層面上，為病灶內擴張的細支氣管，多見于周圍型肺癌，又可見于肺炎性假瘤。其原因可能為腫瘤細胞或炎癥細胞在生長過程中破壞細胞與周圍纖維組織的增生，對肺的支架結構損傷較小，引起纖維條索附近完整含氣腔的擴張，進而導致細支氣管擴張。方振劍等[19]的研究認為細支氣管充氣征在SPN良惡性中有明顯的統計學差異，但多因素回歸分析提示其是非惡性SPN的孤立危險因素。龔擁軍等[23]通過對細支氣管充氣征的進一步分型發現，青枝型及擴張型多見于肺部炎癥，而枯枝型多見于肺惡性結節。細支氣管充氣征主要通過肺部CT進行診斷，其是否作為惡性肺結節的獨立危險因素尚有爭議。
1.6 磨玻璃影
肺內磨玻璃影(ground-glass opacity，GGO)是在高分辨率胸部CT圖像上結節密度輕度增加、而其內的支氣管血管紋理仍存在的一種征象[24]。可能為腫瘤細胞或炎癥細胞沿肺泡構架匍匐生長所致。可見于肺部間質性疾病、實質性疾病及阻塞性疾病等[25-26]。SPN內磨玻璃影為局限性磨玻璃影(focal ground-glass nodular，fGGN)。Lim等[27]對46例含有磨玻璃影、直徑大于10 mm的肺結節進行分析，發現惡性結節僅和結節大小及數量相關。有多數學者將局限性磨玻璃結節作為診斷肺惡性結節的基本條件，進而根據結節的形態、邊緣、內部結構等特點進行進一步判斷[28-29]。總之，多數學者認為局限性磨玻璃結節與惡性結節相關，尤其是早期細支氣管肺泡癌關系密切[2]。
1.7 空泡征
空泡征(vacuole sign)是在CT圖像上表現為結節病灶內有一個或數個圓形、卵圓形、蜂窩狀的空氣樣低密度影，其大小不一，直徑不超過5 mm，邊緣多光滑，可見于細支氣管肺泡癌、腺癌、肺結核和肺膿腫等。肺惡性腫瘤患者中約有24%~48%存在空泡征，多為腺癌或細支氣管肺泡癌[30]。王曉華等[31]在對周圍型小細胞肺癌(SPLC)的研究中發現，周圍型小細胞肺癌內的空泡征多位于SPN的中外2/3部，而良性結節均位于內中2/3部，其位置對周圍型小細胞肺癌具有較高的診斷價值。Aoki [32]和Wang等[33]認為空泡征主要見于分化好的腺癌，若結節中缺乏這種征象，提示此結節有可能增長迅速，應及時診斷及治療。
1.8 分葉征
分葉征(lobulation)是指在影像學上肺結節的輪廓可呈現出凹凸不平的多個弧形，似多個結節融合而成的圖像，其原因可能為腫瘤向各個方向生長速度不一，或受支氣管或血管等周圍結構的阻擋，致使成分葉狀[34]。劉大亮等[35]依據結節分葉情況將肺結節分為4型，Ⅰ型：結節邊緣光滑或接近光滑，無明顯分葉；Ⅱ型：結節邊緣分葉，無血管相連；Ⅲ型：結節邊緣分葉，有血管相連，但不形成血管切跡；Ⅳ型：結節邊緣分葉，有血管相連并形成血管切跡。通過對比觀察182例肺結節性病變，發現Ⅰ型邊緣結節對良性病變的特異性為83.3%，敏感性為44.4%；Ⅳ型邊緣結節對周圍型小細胞肺癌的特異性為97.6%，敏感性為60.7%。表明Ⅰ型邊緣是良性病變的特點；而Ⅳ型邊緣是惡性病變的特征。進而說明肺結節分葉征對于周圍型小細胞肺癌有著高特異的診斷價值。但李運等[36]的研究僅證實分葉征在肺結節良惡性之間有統計學意義，而非獨立危險因素。
1.9 毛刺征
典型的毛刺征(spiculation)也稱放射冠，表現為在肺結節和實質的交界面，自結節邊緣向周圍伸展，呈現出放射狀，無分支的線條狀影，可見于周圍型肺癌、肺結核瘤、肺慢性炎癥等，可能的原因有：結節周圍水腫，結節外圍小血管、小淋巴管、小支氣管周圍有癌性或炎性浸潤，小血管、小淋巴管、小支氣管阻塞或阻塞后擴張。王曉華等[37]在探討周圍型小細胞肺癌毛刺的CT表現時發現，周圍型小細胞肺癌多見細短毛刺(長度小于5 mm)。張軼[7]和楊德松等[38]的研究也證實，肺結節的毛刺征是肺惡性結節的獨立相關因素。王萬旗等[39]也認為肺結節毛刺征的微細表現對診斷周圍型小細胞肺癌具有重要的價值。
1.10 胸膜凹陷征
胸膜凹陷征(pleural indentation，PI)是指結節邊緣與鄰近胸膜之間有線狀或索條狀影相連接，可以三角形影或喇叭口狀影止于胸膜，多由結節內的瘢痕組織牽拉鄰近臟層胸膜所致，腺癌、細支氣管肺泡癌、結核結節等均可見到此征象[34]。吳華偉等[40]在探討胸膜凹陷征在周圍型肺癌的形成基礎時發現，形成周圍型肺癌胸膜凹陷征的間質細胞主要是以間質Ⅰ型膠原纖維和成纖維母細胞為基礎。張開華等[41]認為良、惡性肺結節病變所形成的胸膜凹陷的病理基礎并不相同，其通過對40例惡性結節和30例良性結節的比較分析發現，細線樣胸膜凹陷是周圍型肺惡性結節的典型征象之一，而寬基底型胸膜凹陷常見于良性結節。有學者對肺結節與胸膜凹陷征的關系行Meta分析后發現二者不具有特異相關性[42]。因此，應分析胸膜凹陷征的具體特征。
1.11 血管集束征
血管集束征(vascular convergence)是指肺內血管結構因受到牽拉、侵犯而向結節方向聚攏的征象。在CT上的表現多為一支或幾支血管放射入瘤體內或穿過瘤體或肺血管被牽拉而向腫瘤移位[42]。對其病理基礎的研究，多數學者認為集束的血管多為肺結節的塌陷皺縮等致使周圍肺組織結構改變，而引起肺內血管向結節集中，其并非肺結節的供應血管及腫瘤血管[43-44]。早期有學者認為血管集束征在肺結節良惡性的鑒別上有重要的意義[43-44]，然而李運等[36]的研究認為血管集束征在良惡性肺結節之間僅有統計學差異，不是惡性結節的孤立危險因素。方振劍等[19]認為在肺良惡性結節間，血管集束征甚至沒有統計學意義。Gould[45]和Wahidi等[15]在肺結節良惡性的診斷研究中也未將血管集束征納入其研究范圍。目前對血管集束征在肺結節良惡性診斷中的意義尚未形成一致的意見。
1.12 結節鈣化
結節鈣化(nodule calcification)既往作為肺結節良性病變的可靠征象，但最近的一些研究顯示，含有鈣化的SPN也可能為惡性腫瘤。結節內的鈣化若表現為彌漫性致密樣、分層樣或爆米花樣，且位于結節中央時，為良性病變的可能性大；而鈣化為小斑點樣呈砂礫狀、細鹽狀，靠近邊緣時，多為惡性病變的可能性大[46-47]。大約有13%的惡性結節可出現鈣化，其多表現為砂礫樣、偏心分布的致密高密度影，而較小的肺癌病灶內出現鈣化的幾率也較小[48]。張軼[7]、方振劍[19] 、楊德松[38]和李運等[49]的研究均認為結節鈣化在判斷肺結節良惡性病變中有明顯的差異，可以作為獨立保護因素。
1.13 既往疾病史
有明確肺部感染病史及肺結核病史的患者發現肺內結節時提示炎性結節及結核結節的可能性較大。有文獻資料顯示長期吸煙史是肺癌的一個致病因素，多年每日吸煙40支以上者肺鱗癌及小細胞肺癌的發病率較不吸煙者高4~10倍，但吸煙史在肺結節的良惡性診斷中并未提示有必然的聯系[50]。Gould[45]和Veronesi等[51]的研究認為有吸煙史是肺癌的獨立危險因素；而方振劍[19]和李運等[36]的統計分析卻顯示吸煙史與惡性結節無明顯的相關性。腫瘤家族史在以往的文獻中并未見報道，但近年來大多數的研究提示腫瘤是遺傳與環境因素共同作用的結果。楊德松等[38]將腫瘤家族史納入肺結節良惡性的鑒別統計中，但結果并未發現其差異有統計學意義。有文獻報道既往有腫瘤史提示SPN惡性的可能性較大[52]。由于多數研究將既往有腫瘤史患者排除于肺結節的鑒別研究之外，因此二者相關的研究極少。
1.14 其他因素
結節邊緣、臨床癥狀(咳嗽、咳痰、咯血)、結節密度等因素也是一些學者評價SPN良惡性的參考因素。結節邊緣光滑是良性結節常見的影像學表現，但惡性結節的邊緣也有約1/3是光滑的，特別是肺外轉移瘤。良性結節的密度一般較均勻，惡性結節多因其內部缺血壞死而呈現不均勻，少數小的惡性結節密度也可均勻。SPN中局部出現脂肪強烈提示良性病變，因錯構瘤中有50%可以出現此征象，另外也可見于脂質性肺炎和肺脂肪肉瘤等。對于SPN部分患者可出現臨床癥狀，如咳嗽、咳痰、咯血等，但李運等[36]的研究發現其在良惡性肺結節的鑒別中并沒有明顯的統計學意義。
2 展望
隨著醫學影像學的發展，發現SPN患者不斷增多，但對其明確診斷目前仍然面臨著諸多困難。對于已發現的SPN處理也存在爭議，部分學者[45, 53]給出SPN患者的隨訪期限均以2年為界限，如隨訪過程中發現腫瘤直徑增大等惡性相關表現，建議盡早手術治療，無變化可終止隨訪。但因肺癌的發病率在逐年上升，且中晚期肺癌的5年生存率低[54]，大部分學者認為，對于臨床發現的SPN應盡早評估其良惡性，積極行外科手術治療，以避免觀察隨訪過程中造成最佳手術時機延誤的可能[55]。
現階段對于SPN的評估仍然主要依賴臨床醫師據影像學及患者自身臨床資料進行經驗性的判斷。因臨床醫生個人經驗的局限性及未知的人為因素可能會導致評估的不確定性。為了科學地評估SPN的良惡性，目前已有學者提出利用臨床和影像學資料構建判斷SPN良惡性的數學預測模型，如Swensen的研究小組[56]較早提出了利用年齡、吸煙史、結節直徑、毛刺征、結節位置等開展了SPN性質判斷數學模型的研究；張軼[7]、李運[36]等也已開展了評估SPN良惡性的數學模型研究。雖然早期數學模型的建立對于判斷肺結節良惡性的誤差較大、可操作性較差，但卻為更科學地評估SPN，甚至其他類似疾病的診斷提供了嶄新的思路。對于醫學影像資料的判斷同樣也有學者提出應用Lung Care軟件[57]等計算機輔助系統[10, 58-59]等均可科學地獲取結節直徑、結節鈣化、胸膜凹陷征、分葉征、毛刺征等數據，進而對SPN的良惡性進行進一步的評估。
可以預想隨著影像學、生命科學、計算機科學和人工智能等學科的發展，未來在獲取確切的病理診斷前，SPN的診斷可由計算機輔助系統通過患者各種影像學資料智能獲取結節的外部形態、內部結構特點，利用成熟的肺結節數學模型對結節給予科學性的評估診斷，或許在不遠的未來即能實現。
孤立性肺結節(solitary pulmonary nodule，SPN)由O′Brien等首次提出[1]，即指那些肺實質內單發、最大直徑不超過3 cm的圓形或類圓形結節影，并不伴有肺門及縱隔淋巴結腫大、肺不張或肺炎等其他疾病。SPN患者大多數無臨床癥狀，但其有成為早期肺癌病灶的可能，且早期肺癌手術切除5年生存率可達80%以上；而進展期肺癌能行手術治療的患者5年生存率只有30%~40% [2-3]，并且多數患者存在嚴重的心理負擔[4]，因此，早期對SPN行恰當的評估，對于患者的生活質量及預后顯得異常重要。
SPN常見的病因有肺原發性惡性腫瘤、肺轉移性腫瘤、肺錯構瘤、肺炎性假瘤、肺結核結節和肺硬化性血管瘤等疾病[5]。目前診斷肺結節的主要方式有：胸部X線片、胸部CT、胸部磁共振成像(MRI)、正電子發射計算機斷層顯像(PET-CT)、痰細胞學檢查、經纖維支氣管鏡活檢、CT引導下經皮肺穿刺活檢術、超聲定位下穿刺活檢、外科手術切除病灶活檢等。除非獲得明確的病理診斷，幾乎所有的SPN均不能明確其為良性或惡性病變。因直接行侵入性的有創操作獲取病理結果會對患者造成生理和心理負擔，目前多數臨床醫生仍采用非有創檢查評估肺結節的良惡性[6]。已有研究顯示：患者的年齡、結節大小、倍增時間、結節位置、細支氣管充氣征、磨玻璃影、空泡征、分葉征、毛刺征、血管集束征、胸膜凹陷征、結節鈣化、既往疾病史、吸煙史、結節邊緣、既往癥狀和結節密度等因素均是評估SPN良惡性的相關因素。現對評估SPN良惡性的相關因素進行綜述。
1 評估SPN良惡性的相關因素
1.1 年齡
患病時年齡小于35歲、且無其他危險因素的患者，SPN為良性病變的可能性較大。張軼等[7]的研究表明年齡大于50歲的患者，肺結節為惡性的可能性較大。Varoli [8]和Vazquez等[9]報道，隨著患者年齡的增大，肺結節為惡性病變的可能性也增大，年齡和結節大小可作為判斷SPN良惡性的危險因素。
1.2 結節大小
據已有的文獻資料分析，SPN隨著其最大直徑的增大其惡性病變的可能性也逐漸增大[10-11]。楊德松等[12]進行的臨床研究發現，SPN直徑大小與患者是否伴有臨床癥狀相關，是SPN良惡性判斷的獨立危險因素，其結果顯示直徑超過2 cm的SPN，惡性病變的可能性接近80%。王濤等[13]的研究顯示，對于直徑≤10 mm的肺部微小結節，尤其是中、高危人群，在沒有組織學證據之前，仍應視為惡性病變，盡量縮短觀察時間，盡早行穿刺活檢病理學診斷。對于微小肺結節短期觀察是合理的，但觀察期應越短越好，應早期做出明確的病理診斷[14]。Wahidi等[15]的研究顯示直徑小于5 mm的肺結節惡性病變的可能性為0%~1%，直徑為5~10 mm的肺結節惡性病變的可能性為6%~28%，而直徑大于20 mm的肺結節惡性病變的可能性為64%~82%。有文獻報道，對于直徑 < 4 mm的SPN沒必要作更進一步的隨診處理，認為其幾乎沒有發生肺癌的風險[16]。
1.3 倍增時間
倍增時間(doubling time)是指肺結節體積增長一倍(或直徑增長約26%)所需的時間，此參數多由肺部CT獲得。不同類型肺癌的倍增時間有明顯的差距，多數在42 d至18個月，早期肺癌病變較小時增長緩慢，但是當病變增大到一定程度時可迅速生長[17]。而良性結節的倍增時間或較快，多在30 d內(如肺炎性病變、肺結核等)，或較慢，在18個月無明顯變化(如鈣化結節、肺錯構瘤等) [18]。
1.4 結節位置
肺結節的位置與結節的良惡性是否存在關聯，目前尚有爭議。楊德松[12]、張軼[7]和方振劍等[19]認為結節位置在肺結節良惡性的評估中沒有明顯的統計學差異。然而Swensen [20]和Winer-Muram等[21]認為，肺結節分布在兩肺上葉惡性病變的可能性較大，其原因可能是此部位更易吸入更多致癌物有關。對于肺結節良性病變的分布，幾乎所有的研究者均認為其與肺結節所處的位置無明顯相關性，可分布于各個肺葉內[22]。
1.5 細支氣管充氣征
細支氣管充氣征(air-bronchogram)為病灶內細條狀空氣密度影，或呈小泡狀空氣密度影，見于連續數個層面上，為病灶內擴張的細支氣管，多見于周圍型肺癌，又可見于肺炎性假瘤。其原因可能為腫瘤細胞或炎癥細胞在生長過程中破壞細胞與周圍纖維組織的增生，對肺的支架結構損傷較小，引起纖維條索附近完整含氣腔的擴張，進而導致細支氣管擴張。方振劍等[19]的研究認為細支氣管充氣征在SPN良惡性中有明顯的統計學差異，但多因素回歸分析提示其是非惡性SPN的孤立危險因素。龔擁軍等[23]通過對細支氣管充氣征的進一步分型發現，青枝型及擴張型多見于肺部炎癥，而枯枝型多見于肺惡性結節。細支氣管充氣征主要通過肺部CT進行診斷，其是否作為惡性肺結節的獨立危險因素尚有爭議。
1.6 磨玻璃影
肺內磨玻璃影(ground-glass opacity，GGO)是在高分辨率胸部CT圖像上結節密度輕度增加、而其內的支氣管血管紋理仍存在的一種征象[24]。可能為腫瘤細胞或炎癥細胞沿肺泡構架匍匐生長所致。可見于肺部間質性疾病、實質性疾病及阻塞性疾病等[25-26]。SPN內磨玻璃影為局限性磨玻璃影(focal ground-glass nodular，fGGN)。Lim等[27]對46例含有磨玻璃影、直徑大于10 mm的肺結節進行分析，發現惡性結節僅和結節大小及數量相關。有多數學者將局限性磨玻璃結節作為診斷肺惡性結節的基本條件，進而根據結節的形態、邊緣、內部結構等特點進行進一步判斷[28-29]。總之，多數學者認為局限性磨玻璃結節與惡性結節相關，尤其是早期細支氣管肺泡癌關系密切[2]。
1.7 空泡征
空泡征(vacuole sign)是在CT圖像上表現為結節病灶內有一個或數個圓形、卵圓形、蜂窩狀的空氣樣低密度影，其大小不一，直徑不超過5 mm，邊緣多光滑，可見于細支氣管肺泡癌、腺癌、肺結核和肺膿腫等。肺惡性腫瘤患者中約有24%~48%存在空泡征，多為腺癌或細支氣管肺泡癌[30]。王曉華等[31]在對周圍型小細胞肺癌(SPLC)的研究中發現，周圍型小細胞肺癌內的空泡征多位于SPN的中外2/3部，而良性結節均位于內中2/3部，其位置對周圍型小細胞肺癌具有較高的診斷價值。Aoki [32]和Wang等[33]認為空泡征主要見于分化好的腺癌，若結節中缺乏這種征象，提示此結節有可能增長迅速，應及時診斷及治療。
1.8 分葉征
分葉征(lobulation)是指在影像學上肺結節的輪廓可呈現出凹凸不平的多個弧形，似多個結節融合而成的圖像，其原因可能為腫瘤向各個方向生長速度不一，或受支氣管或血管等周圍結構的阻擋，致使成分葉狀[34]。劉大亮等[35]依據結節分葉情況將肺結節分為4型，Ⅰ型：結節邊緣光滑或接近光滑，無明顯分葉；Ⅱ型：結節邊緣分葉，無血管相連；Ⅲ型：結節邊緣分葉，有血管相連，但不形成血管切跡；Ⅳ型：結節邊緣分葉，有血管相連并形成血管切跡。通過對比觀察182例肺結節性病變，發現Ⅰ型邊緣結節對良性病變的特異性為83.3%，敏感性為44.4%；Ⅳ型邊緣結節對周圍型小細胞肺癌的特異性為97.6%，敏感性為60.7%。表明Ⅰ型邊緣是良性病變的特點；而Ⅳ型邊緣是惡性病變的特征。進而說明肺結節分葉征對于周圍型小細胞肺癌有著高特異的診斷價值。但李運等[36]的研究僅證實分葉征在肺結節良惡性之間有統計學意義，而非獨立危險因素。
1.9 毛刺征
典型的毛刺征(spiculation)也稱放射冠，表現為在肺結節和實質的交界面，自結節邊緣向周圍伸展，呈現出放射狀，無分支的線條狀影，可見于周圍型肺癌、肺結核瘤、肺慢性炎癥等，可能的原因有：結節周圍水腫，結節外圍小血管、小淋巴管、小支氣管周圍有癌性或炎性浸潤，小血管、小淋巴管、小支氣管阻塞或阻塞后擴張。王曉華等[37]在探討周圍型小細胞肺癌毛刺的CT表現時發現，周圍型小細胞肺癌多見細短毛刺(長度小于5 mm)。張軼[7]和楊德松等[38]的研究也證實，肺結節的毛刺征是肺惡性結節的獨立相關因素。王萬旗等[39]也認為肺結節毛刺征的微細表現對診斷周圍型小細胞肺癌具有重要的價值。
1.10 胸膜凹陷征
胸膜凹陷征(pleural indentation，PI)是指結節邊緣與鄰近胸膜之間有線狀或索條狀影相連接，可以三角形影或喇叭口狀影止于胸膜，多由結節內的瘢痕組織牽拉鄰近臟層胸膜所致，腺癌、細支氣管肺泡癌、結核結節等均可見到此征象[34]。吳華偉等[40]在探討胸膜凹陷征在周圍型肺癌的形成基礎時發現，形成周圍型肺癌胸膜凹陷征的間質細胞主要是以間質Ⅰ型膠原纖維和成纖維母細胞為基礎。張開華等[41]認為良、惡性肺結節病變所形成的胸膜凹陷的病理基礎并不相同，其通過對40例惡性結節和30例良性結節的比較分析發現，細線樣胸膜凹陷是周圍型肺惡性結節的典型征象之一，而寬基底型胸膜凹陷常見于良性結節。有學者對肺結節與胸膜凹陷征的關系行Meta分析后發現二者不具有特異相關性[42]。因此，應分析胸膜凹陷征的具體特征。
1.11 血管集束征
血管集束征(vascular convergence)是指肺內血管結構因受到牽拉、侵犯而向結節方向聚攏的征象。在CT上的表現多為一支或幾支血管放射入瘤體內或穿過瘤體或肺血管被牽拉而向腫瘤移位[42]。對其病理基礎的研究，多數學者認為集束的血管多為肺結節的塌陷皺縮等致使周圍肺組織結構改變，而引起肺內血管向結節集中，其并非肺結節的供應血管及腫瘤血管[43-44]。早期有學者認為血管集束征在肺結節良惡性的鑒別上有重要的意義[43-44]，然而李運等[36]的研究認為血管集束征在良惡性肺結節之間僅有統計學差異，不是惡性結節的孤立危險因素。方振劍等[19]認為在肺良惡性結節間，血管集束征甚至沒有統計學意義。Gould[45]和Wahidi等[15]在肺結節良惡性的診斷研究中也未將血管集束征納入其研究范圍。目前對血管集束征在肺結節良惡性診斷中的意義尚未形成一致的意見。
1.12 結節鈣化
結節鈣化(nodule calcification)既往作為肺結節良性病變的可靠征象，但最近的一些研究顯示，含有鈣化的SPN也可能為惡性腫瘤。結節內的鈣化若表現為彌漫性致密樣、分層樣或爆米花樣，且位于結節中央時，為良性病變的可能性大；而鈣化為小斑點樣呈砂礫狀、細鹽狀，靠近邊緣時，多為惡性病變的可能性大[46-47]。大約有13%的惡性結節可出現鈣化，其多表現為砂礫樣、偏心分布的致密高密度影，而較小的肺癌病灶內出現鈣化的幾率也較小[48]。張軼[7]、方振劍[19] 、楊德松[38]和李運等[49]的研究均認為結節鈣化在判斷肺結節良惡性病變中有明顯的差異，可以作為獨立保護因素。
1.13 既往疾病史
有明確肺部感染病史及肺結核病史的患者發現肺內結節時提示炎性結節及結核結節的可能性較大。有文獻資料顯示長期吸煙史是肺癌的一個致病因素，多年每日吸煙40支以上者肺鱗癌及小細胞肺癌的發病率較不吸煙者高4~10倍，但吸煙史在肺結節的良惡性診斷中并未提示有必然的聯系[50]。Gould[45]和Veronesi等[51]的研究認為有吸煙史是肺癌的獨立危險因素；而方振劍[19]和李運等[36]的統計分析卻顯示吸煙史與惡性結節無明顯的相關性。腫瘤家族史在以往的文獻中并未見報道，但近年來大多數的研究提示腫瘤是遺傳與環境因素共同作用的結果。楊德松等[38]將腫瘤家族史納入肺結節良惡性的鑒別統計中，但結果并未發現其差異有統計學意義。有文獻報道既往有腫瘤史提示SPN惡性的可能性較大[52]。由于多數研究將既往有腫瘤史患者排除于肺結節的鑒別研究之外，因此二者相關的研究極少。
1.14 其他因素
結節邊緣、臨床癥狀(咳嗽、咳痰、咯血)、結節密度等因素也是一些學者評價SPN良惡性的參考因素。結節邊緣光滑是良性結節常見的影像學表現，但惡性結節的邊緣也有約1/3是光滑的，特別是肺外轉移瘤。良性結節的密度一般較均勻，惡性結節多因其內部缺血壞死而呈現不均勻，少數小的惡性結節密度也可均勻。SPN中局部出現脂肪強烈提示良性病變，因錯構瘤中有50%可以出現此征象，另外也可見于脂質性肺炎和肺脂肪肉瘤等。對于SPN部分患者可出現臨床癥狀，如咳嗽、咳痰、咯血等，但李運等[36]的研究發現其在良惡性肺結節的鑒別中并沒有明顯的統計學意義。
2 展望
隨著醫學影像學的發展，發現SPN患者不斷增多，但對其明確診斷目前仍然面臨著諸多困難。對于已發現的SPN處理也存在爭議，部分學者[45, 53]給出SPN患者的隨訪期限均以2年為界限，如隨訪過程中發現腫瘤直徑增大等惡性相關表現，建議盡早手術治療，無變化可終止隨訪。但因肺癌的發病率在逐年上升，且中晚期肺癌的5年生存率低[54]，大部分學者認為，對于臨床發現的SPN應盡早評估其良惡性，積極行外科手術治療，以避免觀察隨訪過程中造成最佳手術時機延誤的可能[55]。
現階段對于SPN的評估仍然主要依賴臨床醫師據影像學及患者自身臨床資料進行經驗性的判斷。因臨床醫生個人經驗的局限性及未知的人為因素可能會導致評估的不確定性。為了科學地評估SPN的良惡性，目前已有學者提出利用臨床和影像學資料構建判斷SPN良惡性的數學預測模型，如Swensen的研究小組[56]較早提出了利用年齡、吸煙史、結節直徑、毛刺征、結節位置等開展了SPN性質判斷數學模型的研究；張軼[7]、李運[36]等也已開展了評估SPN良惡性的數學模型研究。雖然早期數學模型的建立對于判斷肺結節良惡性的誤差較大、可操作性較差，但卻為更科學地評估SPN，甚至其他類似疾病的診斷提供了嶄新的思路。對于醫學影像資料的判斷同樣也有學者提出應用Lung Care軟件[57]等計算機輔助系統[10, 58-59]等均可科學地獲取結節直徑、結節鈣化、胸膜凹陷征、分葉征、毛刺征等數據，進而對SPN的良惡性進行進一步的評估。
可以預想隨著影像學、生命科學、計算機科學和人工智能等學科的發展，未來在獲取確切的病理診斷前，SPN的診斷可由計算機輔助系統通過患者各種影像學資料智能獲取結節的外部形態、內部結構特點，利用成熟的肺結節數學模型對結節給予科學性的評估診斷，或許在不遠的未來即能實現。