引用本文： 張俊, 李印, 于永魁, 朱軍偉, 李浩淼, 華胸懷, 孟凡宇. 吉非替尼治療后行手術切除肺粘液表皮樣癌一例. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2014, 21(3): 379-379. doi: 10.7507/1007-4848.20140104 復制
臨床資料??男，10歲，主訴間斷咳嗽6個月余。胸部CT示：右肺下葉腫塊并肺炎（圖 1A），內鏡下活檢病理示：肺粘液表皮樣癌，低級別。正電子發射型X線斷層顯像-計算機斷層掃描成像（PET-CT）顯示右肺下葉體積縮小并斑片狀及結節狀密度增高影，代謝稍增高，提示右肺下葉不張并炎性病變，右肺下葉結節，代謝無異常，縱隔4、7區多發軟組織結節，代謝稍活躍。表皮因子受體（EGFR）基因18，19，20，21號外顯子檢測范圍內均未見突變，檢測范圍內未發現棘皮動物微管相關蛋白樣4-間變性淋巴瘤激酶（EML4-ALK）融合基因，K-ras基因第12，13密碼子為野生型。患者縱隔淋巴結多發轉移（N2），病理分期為ⅢA期，給予口服吉非替尼（半量125 mg）治療20 d，復查胸部CT（圖 1B），遂行右開胸右肺中下葉切除加系統淋巴結清掃術。術后病理顯示右肺中下葉肺組織炎性細胞浸潤，充血，未見明確腫瘤組織，淋巴結未見轉移（0/15）。術后恢復好，順利出院。術后1個月、3個月隨訪，術后1個月CT（圖 1C），患者未見復發和轉移，無病生存。
圖1
胸部CT
注：A為吉非替尼治療前肺窗；B為治療20 d后肺窗；C為術后1個月肺窗
討論??肺粘液表皮樣癌（PMEC）發病率較低，在肺的原發性腫瘤中占0.1％～0.2％ [1]。Han等[2]對5例病理確診的PMEC研究發現，其EGFR基因突變檢測的突變頻率為40%（2/5），還報道1例46歲術后復發轉移PMEC患者EGFR突變檢測為野生型，但應用吉非替尼治療后患者轉移到肺和胸壁上的瘤體縮小和臨床癥狀減輕。本例10歲男童，EGFR基因18，19，20，21號外顯子檢測范圍內均未見突變，結合PET-CT術前病理分期為IIIA期，給予口服吉非替尼治療后，胸部CT示患者瘤體明顯縮小，術后病理檢查顯示未見明確腫瘤組織，淋巴結0/15。證實PMEC患者EGFR突變檢測為野生型，但應用吉非替尼治療持續有效。
O’Neill [3]研究發現，CREB Regulated Transcription Coac-tivator1-Mastermind-like 2（CRTC1-MAML2）融合基因是PMEC的特征性表現，存在于38%～81%的PMEC。目前體外實驗發現CRTC1-MAML2融合基因陽性的粘液表皮樣癌細胞系對吉非替尼治療敏感，其機制可能與CRTC1-MAML2上調EGFR配體雙調蛋白（EGFR-AREG）水平有關。Chen等[4]發現CRTC1-MAML2融合基因陽性的MEC細胞株（涎腺細胞系H3118和肺細胞系H292）對EGFR-TKIs高度敏感，并驗證細胞株中CRTC1-MAML2融合基因有上調EGFR-AREG的作用，EGFR-AREG信號異常激活是CRTC1-MAML2陽性粘液表皮樣癌細胞的生長和生存所必須。因此針對EGFR突變檢測為野生型的PMEC患者應用吉非替尼治療有效，其機制可能與EGFR-TKIs抑制了CRTC1-MAML2融合基因上調EGFR-AREG有關，從而抑制PEMC細胞的生長和存活。
綜上所述，分子靶向藥物吉非替尼聯合手術切除對肺粘液表皮樣癌患者是一種可行的治療方法，但適用患者需要臨床篩選，具有EGFR突變的患者在應用EGFR-TKIs治療中將獲益，對于EFGR突變為野生型但表達有CRTC1-MAML2的PMEC也可能是EGFR-TKIs治療的有效靶點，PMEC的分子發病機制和臨床診斷治療仍待進一步研究。
臨床資料??男，10歲，主訴間斷咳嗽6個月余。胸部CT示：右肺下葉腫塊并肺炎（圖 1A），內鏡下活檢病理示：肺粘液表皮樣癌，低級別。正電子發射型X線斷層顯像-計算機斷層掃描成像（PET-CT）顯示右肺下葉體積縮小并斑片狀及結節狀密度增高影，代謝稍增高，提示右肺下葉不張并炎性病變，右肺下葉結節，代謝無異常，縱隔4、7區多發軟組織結節，代謝稍活躍。表皮因子受體（EGFR）基因18，19，20，21號外顯子檢測范圍內均未見突變，檢測范圍內未發現棘皮動物微管相關蛋白樣4-間變性淋巴瘤激酶（EML4-ALK）融合基因，K-ras基因第12，13密碼子為野生型。患者縱隔淋巴結多發轉移（N2），病理分期為ⅢA期，給予口服吉非替尼（半量125 mg）治療20 d，復查胸部CT（圖 1B），遂行右開胸右肺中下葉切除加系統淋巴結清掃術。術后病理顯示右肺中下葉肺組織炎性細胞浸潤，充血，未見明確腫瘤組織，淋巴結未見轉移（0/15）。術后恢復好，順利出院。術后1個月、3個月隨訪，術后1個月CT（圖 1C），患者未見復發和轉移，無病生存。
圖1
胸部CT
注：A為吉非替尼治療前肺窗；B為治療20 d后肺窗；C為術后1個月肺窗
討論??肺粘液表皮樣癌（PMEC）發病率較低，在肺的原發性腫瘤中占0.1％～0.2％ [1]。Han等[2]對5例病理確診的PMEC研究發現，其EGFR基因突變檢測的突變頻率為40%（2/5），還報道1例46歲術后復發轉移PMEC患者EGFR突變檢測為野生型，但應用吉非替尼治療后患者轉移到肺和胸壁上的瘤體縮小和臨床癥狀減輕。本例10歲男童，EGFR基因18，19，20，21號外顯子檢測范圍內均未見突變，結合PET-CT術前病理分期為IIIA期，給予口服吉非替尼治療后，胸部CT示患者瘤體明顯縮小，術后病理檢查顯示未見明確腫瘤組織，淋巴結0/15。證實PMEC患者EGFR突變檢測為野生型，但應用吉非替尼治療持續有效。
O’Neill [3]研究發現，CREB Regulated Transcription Coac-tivator1-Mastermind-like 2（CRTC1-MAML2）融合基因是PMEC的特征性表現，存在于38%～81%的PMEC。目前體外實驗發現CRTC1-MAML2融合基因陽性的粘液表皮樣癌細胞系對吉非替尼治療敏感，其機制可能與CRTC1-MAML2上調EGFR配體雙調蛋白（EGFR-AREG）水平有關。Chen等[4]發現CRTC1-MAML2融合基因陽性的MEC細胞株（涎腺細胞系H3118和肺細胞系H292）對EGFR-TKIs高度敏感，并驗證細胞株中CRTC1-MAML2融合基因有上調EGFR-AREG的作用，EGFR-AREG信號異常激活是CRTC1-MAML2陽性粘液表皮樣癌細胞的生長和生存所必須。因此針對EGFR突變檢測為野生型的PMEC患者應用吉非替尼治療有效，其機制可能與EGFR-TKIs抑制了CRTC1-MAML2融合基因上調EGFR-AREG有關，從而抑制PEMC細胞的生長和存活。
綜上所述，分子靶向藥物吉非替尼聯合手術切除對肺粘液表皮樣癌患者是一種可行的治療方法，但適用患者需要臨床篩選，具有EGFR突變的患者在應用EGFR-TKIs治療中將獲益，對于EFGR突變為野生型但表達有CRTC1-MAML2的PMEC也可能是EGFR-TKIs治療的有效靶點，PMEC的分子發病機制和臨床診斷治療仍待進一步研究。
