肺癌是目前世界上發病率最高的惡性腫瘤之一，而其每年死亡人數已居所有惡性腫瘤之首。其中80%的患者就診時已屬晚期，喪失了手術的機會。在所有手術患者中，TNM分期較早的患者，其5年死亡率遠遠低于晚期患者。隨著醫療設備的改進及其體檢人群的增加，較多肺部小結節患者被發現，使用電子胸腔鏡進行有限地肺切除，包括肺楔形切除或肺段切除等，使得這部分患者以較小的治療代價取得了不亞于傳統肺葉切除術的良好效果；同時其生存質量遠遠優于后者。肺癌篩查能更多地診斷早期癌變，使患者能夠在早期就得到合理地診治，這可以大大降低治療成本及病死率，以最小的經濟及醫療代價取得最大的治療收益。本文結合一些肺癌篩查指南及試驗研究，通過對肺癌篩查的必要性、高危人群、評價標準、篩查方法等的討論，以期得到合理的篩查策略，能為臨床肺癌篩查工作提供較為可行的參考。
引用本文： 王林, 王祖義, 汪國文. 肺癌篩查的研究進展. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2014, 21(2): 258-261. doi: 10.7507/1007-4848.20140073 復制
隨著生活水平和自我健康意識地提高，人們把更多的目光放在了疾病的預防及早期診斷上。肺癌是人們生活中常見的疾病，隨著工業化進程的進展，環境污染尤其是大氣污染越發嚴重，我國的肺癌發病率將越來越高。本文旨在通過對肺癌篩查的必要性、高危人群、評價標準和篩查方法等的討論，以期得到合理的篩查策略。
1 肺癌篩查的必要性
肺癌在所有癌癥中所占的比率最高，可達12%，并且每年的死亡率也是最高的，每年全世界范圍內有超過100萬的肺癌患者死亡[1]。2012年美國癌癥協會（American Cancer Society，ACS）統計美國大約有160 340例肺癌患者死亡[2]，超過大腸癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌的總和[3]。即使在醫療發達的美國，其白種人肺癌患者的5年相對生存率也僅為16% [4]，而局限期的肺癌生存率則相對較高。若沒有經過篩查，肺癌經常在晚期才能被診斷，導致只有30%患者的腫瘤能被手術切除。大約有85%的肺癌患者都會因其而死亡[3]。篩查能診斷出更多早期局限期肺癌，從理論上講可以降低其死亡率。
肺癌患者的治療現在已經成為社會一個巨大的經濟負擔。據估計美國在2010年肺癌的醫療費用就達到121億美元，約占所有醫療費用的10% [5]。而晚期肺癌因為其治療的復雜性，導致其花費又遠遠高于早期。篩查能更多地診斷出肺癌早期病變，影響臨床醫生對手術、放療、化療等治療方式的選擇。包括美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）、ACS等肺癌診治指南對肺癌早期和中晚期都推薦不同的治療策略，從這些推薦中我們不難看出早期局限期肺癌會降低臨床醫生的治療難度，并能很大地改善治療效果。
現在國內外越來越多臨床工作者用肺癌患者術后的生活質量來評價肺癌的治療效果，肺癌早期局限期的診治與肺癌中晚期的診治相比較，無論是對患者心理還是生理等術后生活質量都有更大的優勢。
2 肺癌篩查的高危人群
2.1 肺癌篩查的對象
2013版NCCN肺癌指南將正在吸煙或曾吸煙者列為高危人群，并未對高危人群進行詳細地說明。2012版NCCN肺癌指南將低劑量CT（low-dose computed tomography，LDCT）篩查的高危人群列為年齡>55歲，煙齡≥30包年（pack-years）。還有包括ACS等肺癌診治指南等對肺癌篩查高危人群也缺乏明確、全面地界定。
2.2 肺癌篩查的影響因素
影響因素包括：（1）年齡：50歲以下肺癌發病率較低，60歲以上肺癌發病率急劇上升。研究顯示 2005～2009年，男性肺癌的總體發病率高于女性（76.4/10萬vs. 52.7/10萬），其中50歲以下男女發病率相似，隨著年齡的增大，男性發病率逐漸超過女性[4]。（2）高危因素：吸煙是肺癌高危因素中最應關注的，Bain等[6]通過兩個前瞻性隊列研究得出，正在吸煙的男性和女性每年肺癌發生率分別為232/10萬和253/10萬。隨著年齡、每天抽煙數量及抽煙年數地增加，肺癌發病率會隨之升高。（3）高發地域：云南省是我國乃至全世界肺癌的高發區之一。相關研究證實[7-9]，云南東部諸如宣威市、富源縣等產燃煤地區，由于煙煤和焦煤的使用導致肺癌高發，并且肺癌死亡率一直居高不下，并且有上升的趨勢。（4）其他肺部疾病：如肺氣腫、支氣管肺炎等肺部疾病也與肺癌的發生有關。Li等[10]報道肺氣腫與肺癌發生率有很大的聯系，研究結果顯示，只要在CT檢查中有肺氣腫跡象的患者，其肺癌發生率就增加2.79倍（95% CI：2.05，3.81；P<0.000 1）；如果肺氣腫≥5%（95% CI：2.78，5.19；P<0.000 1），肺癌發生風險就增加3.80倍；但是當肺氣腫≥10%時，肺癌發生率不會進一步升高。肺癌的高危因素尚包括家族史、職業因素等。
因此，結合NCCN、ACS肺癌診治指南，我們認為肺癌篩查的高危人群包括：（1）年齡>50歲，正在吸煙或戒煙少于15年，并且煙齡≥30包年（pack-years，PKS）；（2）患者有肺氣腫、支氣管肺炎等其他肺部疾病；（3）居住在產煤區人群，如云南東部等；（4）有肺癌家族史及曾患過其他腫瘤者；（5）職業高危者，如暴露于石棉、重金屬等人群。
3 肺癌篩查的目的及評價標準
3.1 篩查的目的
篩查的目的是在疾病還能被治愈的時候檢查出來[11]，更理想的情況是篩查手段能夠檢查出無臨床癥狀的潛在患者，進而進行早期干預，以改變疾病進程、降低死亡率[12]。篩查手段必須是低風險、有一定的敏感性和特異性、能夠被接受以及性價比合適。
3.2 篩查的評價標準
生存率和死亡率是兩個相互聯系但又經常被混淆的概念，但在理解肺癌篩查手段有效性上這兩個概念卻要嚴格分開。生存率反映的是診斷后特定的某個時間依然生存的人數[13]，在觀察性研究中經常被使用，但生存率也僅僅是能夠大概比較不同治療或干預效果的優劣，并不能充分說明篩查的益處。因為生存率會產生下面3個偏差：領先時間偏差（lead-time bias）、長度偏差（length bias）和過度診斷（over-diagnosis）。
3.2.1 領先時間偏差
領先時間偏差是指相較于未篩查者，篩查者多了一段從篩查出肺癌到肺癌癥狀出現的時期。肺癌特定生存期（lung-cancer-specific survival）是指肺癌診斷出來到死亡的時間。圖 1顯示盡管死亡并沒有延遲，但篩查可能會人為地延長生存期[13]。
圖1
領先時間偏差 ? ?圖 2 長度偏差 ? ?圖 3 過度診斷
3.2.2 長度偏差
長度偏差是指相較于侵襲性強的癌癥，篩查往往能檢查出更多有更長亞臨床期的惰性腫瘤。這樣惰性腫瘤較侵襲性強的腫瘤在生存期上就有了延長，但這段延長的時間并不能代表實際生存期的延長，只能反映腫瘤的生物學特性而已。因此，癌癥這種生物活性的不同往往會導致篩查后生存期延長的假象，見圖 2 [13]。
3.2.3 過度診斷
過度診斷是指在篩查中，尤其是用CT篩查，往往能檢查出很多異常病變，而其中有很多良性結節等病變。假如患者是在肺癌癥狀出現前死于非肺癌因素，那么篩查與否就不會影響其生存時間，但進行篩查可能會診斷出處于亞臨床期的肺癌，從而錯誤地評價生存期，見圖 3 [13]。
既然生存率在肺癌篩查中有偏差，那么究竟什么才是評價肺癌篩查效果的金標準呢？疾病特異性死亡率（disease-specific death，即篩查出來的人數中死亡的人數）是肺癌篩查效果最標準的檢測指標，它是沒有偏差的[11]。
因此，在進行肺癌篩查效果評價時，肺癌特異死亡率是最終的評判標準，可以準確地對肺癌篩查手段進行評估。下面將要介紹的肺癌篩查手段效果的評價都將以肺癌特異死亡率作為標準。
4 肺癌篩查的主要手段
4.1 胸部X線片和/或痰細胞學篩查
最早的肺癌篩查試驗是在倫敦進行的，持續時間為3年，包括55 000名受試者，受試者被隨機分到兩組，一組每6個月進行胸部X線片檢查，另一組則在3年期的起始和結束時進行胸部X線片檢查（Brett，1969）。得到的最終結果是兩組的死亡率并無差別。
20世紀70年代，美國國家癌癥研究所（the National Cancer Institute，NCI）啟動了3個隨機臨床試驗，旨在評價胸部X線片和痰脫落細胞篩查肺癌能否有效：包括the Mayo Lung Project [14]，the Johns Hopkins Lung Project [15]，和the Memorial Sloan-Kettering Lung [16]。其中較為著名的就是the Mayo Lung Project，對4 618名受試者進行每4個月1次的胸部X線片和痰細胞學聯合篩查，篩查出肺癌160例，死亡率為3.9/1 000。結果并不優于每年1次的篩查。The Johns Hopkins Lung Project對5 226名受試者進行了與the Mayo Lung Project相似的篩查，篩查出202例肺癌患者，死亡率為3.4/1 000，結果亦無明顯的改善。因此，這些試驗結果并不能說明胸部X線片檢查（不管有沒有聯合痰檢查）能降低肺癌特異性死亡率。
1993年，美國國家癌癥研究所（NCI）啟動了一項前列腺、肺、結腸、直腸和卵巢癌篩查（PLCO）試驗，它的一個很重要的目的就是旨在說明胸部X線片篩查能否減少肺癌的死亡率。PLCO研究包括55～74歲的77 464名受試者，其中包括女性和不吸煙者，并且這些參與者的醫從性很好。它對于胸部X線片能否減少死亡率有著決定性的意義，其試驗結果預計將在2015年出來。
4.2 低劑量CT
在肺癌檢查及篩查中，低劑量CT比胸部X線片更敏感，能檢查出小于1cm的肺癌結節[17]。最近幾年關于低劑量CT篩查肺癌的綜述很多[18-23]，它們都得出CT篩查能更多地檢查出早期肺癌，比率大約為38% [24]～66% [25]。是否這就意味著肺癌特異性死亡率能降低，至少在美國國家肺癌篩查（the National Lung Screening Trial，NLST）試驗結果出來之前是未知的。
4.2.1 觀察性研究
早期肺癌行動計劃（the Early Lung Cancer Action Project，ELCAP）[26] 在1993年開始對60歲以上的1 000例高風險吸煙者篩查，他們有至少10包年（pack-years，PKS）吸煙史（中位吸煙史45年），這個試驗的結果顯示：CT篩查肺癌較胸部X線片更敏感（2.7% vs. 0.7%）。但晚期肺癌的檢出率較20世紀70年代的胸部X線片篩查并沒有減少，死亡率并沒有降低。
其他觀察性試驗，如the Mayo Clinic Project對1 520名50歲以上參與者進行的每年痰細胞及CT篩查[27]和一個在日本進行的為期3年大宗人群的CT篩查[28]，這些研究無一例外都說明LDCT或CT較胸部X線片對早期肺癌篩查的敏感性好，提高了病灶的檢出率。但因其是單一變量的試驗，所以對肺癌的特異性死亡率的降低并沒有有效的說服力。
4.2.2 隨機性研究
現在大量的隨機性研究已經在全世界開展。歐洲目前正在進行隨機試驗，有在荷蘭進行的荷蘭-比利時肺癌篩查（the NELSON）試驗，在丹麥進行的the Danish肺癌篩查試驗，以及在意大利進行的the DANTE試驗、ITALUNG試驗和多中心肺檢測（MILD）試驗。在美國進行的試驗有肺癌篩查研究（the LSS）試驗、美國國家肺癌篩查（NLST）試驗等。這些試驗的目的都是比較CT篩查與不進行篩查或者僅進行胸部X線片篩查的優劣。見表 1。
表1
隨機對照研究
NELSON試驗對7 577名高危人群進行CT篩查與不篩查的隨機對照研究，篩查陽性率為2.6%，其中確診為肺癌 0.9%，在肺癌中Ⅰ期所占的比率為65.7%，很大程度地提高了肺癌的檢出率，特別是Ⅰ期肺癌的診斷。遺憾的是它并沒有報道肺癌特定死亡率的結果。
NLST試驗旨在回答LDCT是否能夠降低肺癌特異性死亡率[29]。它是第1個隨機控制性（randomized controlled）肺癌篩查試驗。本研究包括了53 364名年齡在55～74歲之間的受試者，他們都有至少30包年（pack-years）煙齡，但是現階段沒有臨床癥狀，而且在試驗前的18個月沒有做過胸部CT檢查。令人振奮的是，在2010年10月這項試驗因為提前達到期望的目標而終止，通過LDCT的篩查，至少可降低肺癌特異性死亡率20%。
5 支氣管鏡檢查
CT并不能檢查出肺癌病灶侵襲前的病理變化，現在確定支氣管內細胞是否癌變應用最廣泛的技術是熒光纖維支氣管鏡（LIFE），它是基于正常和癌變細胞的熒光不同，利用這點可以用支氣管鏡來確定是否發生了上皮內瘤變。一個多中心聯合試驗，在普通的支氣管鏡檢查中加入LIFE，檢查的敏感性從37.3%提高至75% [32]。但由于LIFE是通過監測病變的總血流量來判斷病變性質，導致其難以區分炎癥改變與上皮內瘤變，進一步導致假陽性增多。
支氣管鏡檢查還包括修正自熒光技術（the modified autofluorescence technique），它的工作原理與LIFE相同，但是增加了對微血管血運很敏感的過濾器，拋棄了LIFE測腫塊總血運判斷良惡性的方法，這樣在保證敏感度沒有明顯下降的同時可以提高特異性至80% [33]。另外，還有比較前沿的光學相干斷層掃描（the optical coherence tomography）[34]和共聚焦熒光顯微鏡（the ?bered confocal ?uorescence microscopy）[35]。前者具有很高的圖像分辨率，通過深達3 mm的縱向成像，根據病變的厚度區別炎癥與瘤變；后者是應用直徑為1 mm的光學微小探頭，通過獲得0～50 μm深的氣管表皮圖像來增加敏感度。
這些支氣管鏡都對肺癌早期細胞學變化的檢查有著獨特的優勢。盡管現在還沒有應用于常規的檢查及篩查中，但它為肺癌的早期檢查及篩查提供了一種可參考使用的手段。
6 血清生物學標志物
癌胚抗原、組織多肽抗原、神經特異性烯醇化酶、糖鏈抗原CA125、CA199、CA125等是肺癌早期診斷常用的指標，但其因缺乏敏感性、特異性等，對肺癌的篩查意義不大，尤其是作為單一指標使用時；但它卻為基因組學及蛋白組學作為篩查的手段提供了思路。
近年來，相當一部分肺癌篩查研究把注意力放在了對癌基因、抑癌基因、端粒酶、甲基化的脫氧核糖核酸（deoxyribonucleic acid，DNA）及微小核糖核酸（micro-ribonucleic acid，micro-RNA）等范疇上。使用分子生物學技術通過檢測高危人群的標本中（痰液、血液、支氣管肺泡灌洗液、尿液等，甚至呼出的氣體）的脆性組氨酸三聯體（fragile histidine triad，FHIT）基因微衛星、端粒酶和甲基化的DNA、p53突變、p16超甲基化等來篩查肺癌，發現 88.23%的鱗癌存在FHIT基因缺失，痰脫落細胞檢查中也可發現FHIT基因缺失[36]，這說明對基因的檢測也有可能成為將來肺癌篩查的一個重要手段。
Micro-RNA與肺癌的生長、侵襲及擴散有著密切的聯系[37]，這為我們提供了肺癌篩查可能的另一種手段。通過檢測體液（如血液、痰液等）中的micro-RNA，以達到早期發現肺癌的目的。Xing等[38]發現聯合檢測microRNA-205、microRNA-210和microRNA-708，診斷早期肺癌的敏感性為73%，特異性為96%。Hennessey等[39]通過對55例非小細胞肺癌（NSCLC）和75名健康人micro-RNA的研究得出：聯合檢查microRNA-15b和microRNA-27b預測NSCLC的特異性達到84%，敏感性100%。遺憾的是由于缺乏類似LDCT大規模的試驗研究及檢測micro-RNA技術要求等，目前尚沒有micro-RNA標志物應用于臨床[40]。
肺癌屬蛋白組性疾病，蛋白質組學研究及數據庫建立將有利于篩查出可用于肺癌早期診斷的分子標志物[41]。有文獻報道聯合CD98、fascin、多聚免疫球蛋白受體分泌片斷和14-3-3 eta篩檢，敏感性和特異性分別為95. 56%和76. 92%，與目前臨床上常用的指標比較有效性更高[42]。
7 結論和展望
肺癌篩查不僅能提高肺癌早期診斷率、改善肺癌患者生存率及術后生活質量，并能減少社會總體肺癌經濟花費等，所以對高危人群進行肺癌篩查是必要的。胸部X線片和/或痰細胞學聯合或不聯合試驗并沒有減少肺癌的特定死亡率。但胸部X線片篩查是否能降低肺癌特定死亡率，還有待于PLCO試驗的結果。
隨機性NLST試驗有力地說明LDCT較胸部X線片能有效地降低肺癌患者的死亡率，至少能降低肺癌特異死亡率20%。但若要具體的實施篩查，相應的問題也出現了，如NLST試驗中年齡和吸煙史標準是否是一成不變的，篩查頻率如何執行，篩查陽性的后續方案是否合適等。LIFE或血清標記物等檢查雖然在一些方面優于胸部X線片、CT等檢查，但因其檢查費用高及操作方法復雜等，致其還未應用于肺癌篩查中，但鑒于其的敏感性及特異性，依然有很好的應用前景。
因此，我們結合NCCN、ACS等肺癌診治指南和NLST試驗的篩查方法謹慎地建議對高危人群進行每年1次的LDCT篩查，最少３年，直至肺癌診斷成立。
隨著生活水平和自我健康意識地提高，人們把更多的目光放在了疾病的預防及早期診斷上。肺癌是人們生活中常見的疾病，隨著工業化進程的進展，環境污染尤其是大氣污染越發嚴重，我國的肺癌發病率將越來越高。本文旨在通過對肺癌篩查的必要性、高危人群、評價標準和篩查方法等的討論，以期得到合理的篩查策略。
1 肺癌篩查的必要性
肺癌在所有癌癥中所占的比率最高，可達12%，并且每年的死亡率也是最高的，每年全世界范圍內有超過100萬的肺癌患者死亡[1]。2012年美國癌癥協會（American Cancer Society，ACS）統計美國大約有160 340例肺癌患者死亡[2]，超過大腸癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌的總和[3]。即使在醫療發達的美國，其白種人肺癌患者的5年相對生存率也僅為16% [4]，而局限期的肺癌生存率則相對較高。若沒有經過篩查，肺癌經常在晚期才能被診斷，導致只有30%患者的腫瘤能被手術切除。大約有85%的肺癌患者都會因其而死亡[3]。篩查能診斷出更多早期局限期肺癌，從理論上講可以降低其死亡率。
肺癌患者的治療現在已經成為社會一個巨大的經濟負擔。據估計美國在2010年肺癌的醫療費用就達到121億美元，約占所有醫療費用的10% [5]。而晚期肺癌因為其治療的復雜性，導致其花費又遠遠高于早期。篩查能更多地診斷出肺癌早期病變，影響臨床醫生對手術、放療、化療等治療方式的選擇。包括美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）、ACS等肺癌診治指南對肺癌早期和中晚期都推薦不同的治療策略，從這些推薦中我們不難看出早期局限期肺癌會降低臨床醫生的治療難度，并能很大地改善治療效果。
現在國內外越來越多臨床工作者用肺癌患者術后的生活質量來評價肺癌的治療效果，肺癌早期局限期的診治與肺癌中晚期的診治相比較，無論是對患者心理還是生理等術后生活質量都有更大的優勢。
2 肺癌篩查的高危人群
2.1 肺癌篩查的對象
2013版NCCN肺癌指南將正在吸煙或曾吸煙者列為高危人群，并未對高危人群進行詳細地說明。2012版NCCN肺癌指南將低劑量CT（low-dose computed tomography，LDCT）篩查的高危人群列為年齡>55歲，煙齡≥30包年（pack-years）。還有包括ACS等肺癌診治指南等對肺癌篩查高危人群也缺乏明確、全面地界定。
2.2 肺癌篩查的影響因素
影響因素包括：（1）年齡：50歲以下肺癌發病率較低，60歲以上肺癌發病率急劇上升。研究顯示 2005～2009年，男性肺癌的總體發病率高于女性（76.4/10萬vs. 52.7/10萬），其中50歲以下男女發病率相似，隨著年齡的增大，男性發病率逐漸超過女性[4]。（2）高危因素：吸煙是肺癌高危因素中最應關注的，Bain等[6]通過兩個前瞻性隊列研究得出，正在吸煙的男性和女性每年肺癌發生率分別為232/10萬和253/10萬。隨著年齡、每天抽煙數量及抽煙年數地增加，肺癌發病率會隨之升高。（3）高發地域：云南省是我國乃至全世界肺癌的高發區之一。相關研究證實[7-9]，云南東部諸如宣威市、富源縣等產燃煤地區，由于煙煤和焦煤的使用導致肺癌高發，并且肺癌死亡率一直居高不下，并且有上升的趨勢。（4）其他肺部疾病：如肺氣腫、支氣管肺炎等肺部疾病也與肺癌的發生有關。Li等[10]報道肺氣腫與肺癌發生率有很大的聯系，研究結果顯示，只要在CT檢查中有肺氣腫跡象的患者，其肺癌發生率就增加2.79倍（95% CI：2.05，3.81；P<0.000 1）；如果肺氣腫≥5%（95% CI：2.78，5.19；P<0.000 1），肺癌發生風險就增加3.80倍；但是當肺氣腫≥10%時，肺癌發生率不會進一步升高。肺癌的高危因素尚包括家族史、職業因素等。
因此，結合NCCN、ACS肺癌診治指南，我們認為肺癌篩查的高危人群包括：（1）年齡>50歲，正在吸煙或戒煙少于15年，并且煙齡≥30包年（pack-years，PKS）；（2）患者有肺氣腫、支氣管肺炎等其他肺部疾病；（3）居住在產煤區人群，如云南東部等；（4）有肺癌家族史及曾患過其他腫瘤者；（5）職業高危者，如暴露于石棉、重金屬等人群。
3 肺癌篩查的目的及評價標準
3.1 篩查的目的
篩查的目的是在疾病還能被治愈的時候檢查出來[11]，更理想的情況是篩查手段能夠檢查出無臨床癥狀的潛在患者，進而進行早期干預，以改變疾病進程、降低死亡率[12]。篩查手段必須是低風險、有一定的敏感性和特異性、能夠被接受以及性價比合適。
3.2 篩查的評價標準
生存率和死亡率是兩個相互聯系但又經常被混淆的概念，但在理解肺癌篩查手段有效性上這兩個概念卻要嚴格分開。生存率反映的是診斷后特定的某個時間依然生存的人數[13]，在觀察性研究中經常被使用，但生存率也僅僅是能夠大概比較不同治療或干預效果的優劣，并不能充分說明篩查的益處。因為生存率會產生下面3個偏差：領先時間偏差（lead-time bias）、長度偏差（length bias）和過度診斷（over-diagnosis）。
3.2.1 領先時間偏差
領先時間偏差是指相較于未篩查者，篩查者多了一段從篩查出肺癌到肺癌癥狀出現的時期。肺癌特定生存期（lung-cancer-specific survival）是指肺癌診斷出來到死亡的時間。圖 1顯示盡管死亡并沒有延遲，但篩查可能會人為地延長生存期[13]。
圖1
領先時間偏差 ? ?圖 2 長度偏差 ? ?圖 3 過度診斷
3.2.2 長度偏差
長度偏差是指相較于侵襲性強的癌癥，篩查往往能檢查出更多有更長亞臨床期的惰性腫瘤。這樣惰性腫瘤較侵襲性強的腫瘤在生存期上就有了延長，但這段延長的時間并不能代表實際生存期的延長，只能反映腫瘤的生物學特性而已。因此，癌癥這種生物活性的不同往往會導致篩查后生存期延長的假象，見圖 2 [13]。
3.2.3 過度診斷
過度診斷是指在篩查中，尤其是用CT篩查，往往能檢查出很多異常病變，而其中有很多良性結節等病變。假如患者是在肺癌癥狀出現前死于非肺癌因素，那么篩查與否就不會影響其生存時間，但進行篩查可能會診斷出處于亞臨床期的肺癌，從而錯誤地評價生存期，見圖 3 [13]。
既然生存率在肺癌篩查中有偏差，那么究竟什么才是評價肺癌篩查效果的金標準呢？疾病特異性死亡率（disease-specific death，即篩查出來的人數中死亡的人數）是肺癌篩查效果最標準的檢測指標，它是沒有偏差的[11]。
因此，在進行肺癌篩查效果評價時，肺癌特異死亡率是最終的評判標準，可以準確地對肺癌篩查手段進行評估。下面將要介紹的肺癌篩查手段效果的評價都將以肺癌特異死亡率作為標準。
4 肺癌篩查的主要手段
4.1 胸部X線片和/或痰細胞學篩查
最早的肺癌篩查試驗是在倫敦進行的，持續時間為3年，包括55 000名受試者，受試者被隨機分到兩組，一組每6個月進行胸部X線片檢查，另一組則在3年期的起始和結束時進行胸部X線片檢查（Brett，1969）。得到的最終結果是兩組的死亡率并無差別。
20世紀70年代，美國國家癌癥研究所（the National Cancer Institute，NCI）啟動了3個隨機臨床試驗，旨在評價胸部X線片和痰脫落細胞篩查肺癌能否有效：包括the Mayo Lung Project [14]，the Johns Hopkins Lung Project [15]，和the Memorial Sloan-Kettering Lung [16]。其中較為著名的就是the Mayo Lung Project，對4 618名受試者進行每4個月1次的胸部X線片和痰細胞學聯合篩查，篩查出肺癌160例，死亡率為3.9/1 000。結果并不優于每年1次的篩查。The Johns Hopkins Lung Project對5 226名受試者進行了與the Mayo Lung Project相似的篩查，篩查出202例肺癌患者，死亡率為3.4/1 000，結果亦無明顯的改善。因此，這些試驗結果并不能說明胸部X線片檢查（不管有沒有聯合痰檢查）能降低肺癌特異性死亡率。
1993年，美國國家癌癥研究所（NCI）啟動了一項前列腺、肺、結腸、直腸和卵巢癌篩查（PLCO）試驗，它的一個很重要的目的就是旨在說明胸部X線片篩查能否減少肺癌的死亡率。PLCO研究包括55～74歲的77 464名受試者，其中包括女性和不吸煙者，并且這些參與者的醫從性很好。它對于胸部X線片能否減少死亡率有著決定性的意義，其試驗結果預計將在2015年出來。
4.2 低劑量CT
在肺癌檢查及篩查中，低劑量CT比胸部X線片更敏感，能檢查出小于1cm的肺癌結節[17]。最近幾年關于低劑量CT篩查肺癌的綜述很多[18-23]，它們都得出CT篩查能更多地檢查出早期肺癌，比率大約為38% [24]～66% [25]。是否這就意味著肺癌特異性死亡率能降低，至少在美國國家肺癌篩查（the National Lung Screening Trial，NLST）試驗結果出來之前是未知的。
4.2.1 觀察性研究
早期肺癌行動計劃（the Early Lung Cancer Action Project，ELCAP）[26] 在1993年開始對60歲以上的1 000例高風險吸煙者篩查，他們有至少10包年（pack-years，PKS）吸煙史（中位吸煙史45年），這個試驗的結果顯示：CT篩查肺癌較胸部X線片更敏感（2.7% vs. 0.7%）。但晚期肺癌的檢出率較20世紀70年代的胸部X線片篩查并沒有減少，死亡率并沒有降低。
其他觀察性試驗，如the Mayo Clinic Project對1 520名50歲以上參與者進行的每年痰細胞及CT篩查[27]和一個在日本進行的為期3年大宗人群的CT篩查[28]，這些研究無一例外都說明LDCT或CT較胸部X線片對早期肺癌篩查的敏感性好，提高了病灶的檢出率。但因其是單一變量的試驗，所以對肺癌的特異性死亡率的降低并沒有有效的說服力。
4.2.2 隨機性研究
現在大量的隨機性研究已經在全世界開展。歐洲目前正在進行隨機試驗，有在荷蘭進行的荷蘭-比利時肺癌篩查（the NELSON）試驗，在丹麥進行的the Danish肺癌篩查試驗，以及在意大利進行的the DANTE試驗、ITALUNG試驗和多中心肺檢測（MILD）試驗。在美國進行的試驗有肺癌篩查研究（the LSS）試驗、美國國家肺癌篩查（NLST）試驗等。這些試驗的目的都是比較CT篩查與不進行篩查或者僅進行胸部X線片篩查的優劣。見表 1。
表1
隨機對照研究
NELSON試驗對7 577名高危人群進行CT篩查與不篩查的隨機對照研究，篩查陽性率為2.6%，其中確診為肺癌 0.9%，在肺癌中Ⅰ期所占的比率為65.7%，很大程度地提高了肺癌的檢出率，特別是Ⅰ期肺癌的診斷。遺憾的是它并沒有報道肺癌特定死亡率的結果。
NLST試驗旨在回答LDCT是否能夠降低肺癌特異性死亡率[29]。它是第1個隨機控制性（randomized controlled）肺癌篩查試驗。本研究包括了53 364名年齡在55～74歲之間的受試者，他們都有至少30包年（pack-years）煙齡，但是現階段沒有臨床癥狀，而且在試驗前的18個月沒有做過胸部CT檢查。令人振奮的是，在2010年10月這項試驗因為提前達到期望的目標而終止，通過LDCT的篩查，至少可降低肺癌特異性死亡率20%。
5 支氣管鏡檢查
CT并不能檢查出肺癌病灶侵襲前的病理變化，現在確定支氣管內細胞是否癌變應用最廣泛的技術是熒光纖維支氣管鏡（LIFE），它是基于正常和癌變細胞的熒光不同，利用這點可以用支氣管鏡來確定是否發生了上皮內瘤變。一個多中心聯合試驗，在普通的支氣管鏡檢查中加入LIFE，檢查的敏感性從37.3%提高至75% [32]。但由于LIFE是通過監測病變的總血流量來判斷病變性質，導致其難以區分炎癥改變與上皮內瘤變，進一步導致假陽性增多。
支氣管鏡檢查還包括修正自熒光技術（the modified autofluorescence technique），它的工作原理與LIFE相同，但是增加了對微血管血運很敏感的過濾器，拋棄了LIFE測腫塊總血運判斷良惡性的方法，這樣在保證敏感度沒有明顯下降的同時可以提高特異性至80% [33]。另外，還有比較前沿的光學相干斷層掃描（the optical coherence tomography）[34]和共聚焦熒光顯微鏡（the ?bered confocal ?uorescence microscopy）[35]。前者具有很高的圖像分辨率，通過深達3 mm的縱向成像，根據病變的厚度區別炎癥與瘤變；后者是應用直徑為1 mm的光學微小探頭，通過獲得0～50 μm深的氣管表皮圖像來增加敏感度。
這些支氣管鏡都對肺癌早期細胞學變化的檢查有著獨特的優勢。盡管現在還沒有應用于常規的檢查及篩查中，但它為肺癌的早期檢查及篩查提供了一種可參考使用的手段。
6 血清生物學標志物
癌胚抗原、組織多肽抗原、神經特異性烯醇化酶、糖鏈抗原CA125、CA199、CA125等是肺癌早期診斷常用的指標，但其因缺乏敏感性、特異性等，對肺癌的篩查意義不大，尤其是作為單一指標使用時；但它卻為基因組學及蛋白組學作為篩查的手段提供了思路。
近年來，相當一部分肺癌篩查研究把注意力放在了對癌基因、抑癌基因、端粒酶、甲基化的脫氧核糖核酸（deoxyribonucleic acid，DNA）及微小核糖核酸（micro-ribonucleic acid，micro-RNA）等范疇上。使用分子生物學技術通過檢測高危人群的標本中（痰液、血液、支氣管肺泡灌洗液、尿液等，甚至呼出的氣體）的脆性組氨酸三聯體（fragile histidine triad，FHIT）基因微衛星、端粒酶和甲基化的DNA、p53突變、p16超甲基化等來篩查肺癌，發現 88.23%的鱗癌存在FHIT基因缺失，痰脫落細胞檢查中也可發現FHIT基因缺失[36]，這說明對基因的檢測也有可能成為將來肺癌篩查的一個重要手段。
Micro-RNA與肺癌的生長、侵襲及擴散有著密切的聯系[37]，這為我們提供了肺癌篩查可能的另一種手段。通過檢測體液（如血液、痰液等）中的micro-RNA，以達到早期發現肺癌的目的。Xing等[38]發現聯合檢測microRNA-205、microRNA-210和microRNA-708，診斷早期肺癌的敏感性為73%，特異性為96%。Hennessey等[39]通過對55例非小細胞肺癌（NSCLC）和75名健康人micro-RNA的研究得出：聯合檢查microRNA-15b和microRNA-27b預測NSCLC的特異性達到84%，敏感性100%。遺憾的是由于缺乏類似LDCT大規模的試驗研究及檢測micro-RNA技術要求等，目前尚沒有micro-RNA標志物應用于臨床[40]。
肺癌屬蛋白組性疾病，蛋白質組學研究及數據庫建立將有利于篩查出可用于肺癌早期診斷的分子標志物[41]。有文獻報道聯合CD98、fascin、多聚免疫球蛋白受體分泌片斷和14-3-3 eta篩檢，敏感性和特異性分別為95. 56%和76. 92%，與目前臨床上常用的指標比較有效性更高[42]。
7 結論和展望
肺癌篩查不僅能提高肺癌早期診斷率、改善肺癌患者生存率及術后生活質量，并能減少社會總體肺癌經濟花費等，所以對高危人群進行肺癌篩查是必要的。胸部X線片和/或痰細胞學聯合或不聯合試驗并沒有減少肺癌的特定死亡率。但胸部X線片篩查是否能降低肺癌特定死亡率，還有待于PLCO試驗的結果。
隨機性NLST試驗有力地說明LDCT較胸部X線片能有效地降低肺癌患者的死亡率，至少能降低肺癌特異死亡率20%。但若要具體的實施篩查，相應的問題也出現了，如NLST試驗中年齡和吸煙史標準是否是一成不變的，篩查頻率如何執行，篩查陽性的后續方案是否合適等。LIFE或血清標記物等檢查雖然在一些方面優于胸部X線片、CT等檢查，但因其檢查費用高及操作方法復雜等，致其還未應用于肺癌篩查中，但鑒于其的敏感性及特異性，依然有很好的應用前景。
因此，我們結合NCCN、ACS等肺癌診治指南和NLST試驗的篩查方法謹慎地建議對高危人群進行每年1次的LDCT篩查，最少３年，直至肺癌診斷成立。
