引用本文： 洪昊, 張凱倫, 董念國, 孫宗全, 肖詩亮, 杜心靈, 蔣雄剛, 夏家紅, 胡志偉, 蘇偉, 劉金平, 孫圖成, 史嘉瑋. 大左心房二尖瓣置換術后的抗凝研究. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2014, 21(2): 156-159. doi: 10.7507/1007-4848.20140049 復制
心臟機械瓣置換術后均需終身抗凝治療，以防止血栓栓塞并發癥發生。抗凝起始時間和具體方法在各醫療單位相差較大，目前暫無規范化、科學化和統一的抗凝方法。心臟機械瓣膜置換術后抗凝治療早期（<1個月），由于心臟手術體外循環的影響，患者凝血和纖溶等系統尚不穩定，抗凝并發癥尤其是出血發生率高。有研究證實人工機械瓣置換術后1個月內出血率為3.0%病人年，1年后降至0.3%病人年[1-3]。合理的早期抗凝治療和準確及時的監測方法對減少并發癥、提高患者術后生存率和生活質量有重要意義。我們回顧性分析2012年1月至2013年9月華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院心臟大血管外科出院的144例大左心房二尖瓣置換術（MVR）后患者的抗凝情況，采用國際標準化比值（INR）1.7～2.2 進行抗凝治療。通過術后抗凝治療的觀察，以期為制定適合中國人的抗凝強度標準提供參考。
1 資料與方法
1.1 臨床資料和分組
全組144例，男76例，女68例；年齡36～60（47.4±7.0）歲。術前經多普勒超聲心動圖確診為風濕性心臟病，二尖瓣病變合并大左心房[左心房舒張期末直徑（LAD）>5.5 cm]行MVR，應用國產雙葉GK瓣20例、進口ATS瓣64例、St.Jude瓣60例。術前心功能分級（NYHA）Ⅰ級30例（20.8%）、Ⅱ級56例（38.9%）、Ⅲ級58例（40.3%），術前心電圖確診合并心房顫動118例（81.9%），合并左心房血栓36例（25.0%）。所有患者術前肝功能、血小板數量及凝血酶原時間均在正常范圍。
所有患者分為兩組，A組74例患者單獨口服華法林，B組70例患者開始口服華法林的同時服用拜阿司匹靈0.1 g。圍術期避免使用干擾華法林抗凝作用的藥物。兩組患者的臨床資料見表 1。
表1
兩組患者臨床資料（例/ 1.2 方法
1.2.1 手術方法
二尖瓣機械瓣置換術均在淺低溫體外循環下進行，采用冷血心臟停搏液經主動脈根部灌注。
1.2.2 抗凝治療
采周圍靜脈血測量凝血酶原時間（PT），術后48 h拔除心包縱隔引流管，開始口服華法林，每日1次，前3 d每日用量5.00 mg，3.75 mg，2.50 mg，用藥3 d后查凝血酶原時間（PT）及INR，以INR為1.7～2.2為標準，調整華法林用量，以后每3 d檢測INR。
出院后要求第1個月內每周復查1次，半年內每個月復查1次，半年至1年內2個月復查1次。栓塞率、出血率及死亡率均以1996年美國胸外科醫生協會[4]所做的相關定義為標準。
1.3 統計學分析
應用SPSS 13.0 軟件包，計量資料以均數±標準差（
2 結 果
2.1 臨床早期結果
所有患者均采用全身麻醉正中開胸淺低溫體外循環，經右心房-房間隔入路行MVR，手術體外循環時間（62.6±4.8）min，主動脈阻斷時間（40.3±5.8）min。無圍術期死亡病例。術后床旁開胸2例，低心排血量10例，其中5例行主動脈內球囊反搏（IABP），腎功能不全行連續性腎臟替代療法（CRRT）5例，心包積液3例，所有患者均恢復良好出院。
2.2 隨訪結果
隨訪時間為2012年1月至2013年9月，144例患者共測INR 1 728次，INR為2.02±0.11。其中A組INR為2.03±0.11，B組INR 2.01±0.11，兩組差異無統計學意義（t=0.804，P>0.05）。
2.2.1 術后出血并發癥
20例出血，總出血率為13.9%。其中一般性出血（皮下出血、鼻衄、眼結膜出血）18例，出血率為12.5%，顱內出血2例，出血率為1.4%。A組INR為2.00±0.13，10例出血；B組INR 1.97±0.13，10例出血。兩組INR差異無統計學意義（t=0.496，P>0.05），出血率差異無統計學意義（P>0.05）。
2.2.2 術后血栓栓塞并發癥
B組未出現血栓栓塞并發癥，A組中9例出現血栓栓塞（6.3%）。其中5例（3.5%）術后3個月復查多普勒超聲心動圖提示：左心房內出現云霧樣團塊影，1年后復查無變化，復查INR 2.0±0.2。3例（2.1%）術后3個月復查心臟彩色超聲心動圖提示：左心房內出現附壁血栓，1年后復查無變化。1例（1%）發生右股動脈栓塞，復查INR1.5。
2.2.3 死亡率
A組患者死亡3例（2.1%），均為顱內出血死亡，B組死亡2例（1.4%），1例術后60 d因反復出現心包積液，導致心臟壓塞死亡，1例院外死亡，具體原因不詳。
3 討 論
2001年美國胸科醫師學會（ACCP）建議人工機械瓣膜置換術后患者宜采用較低強度抗凝，對于MVR患者INR為2.5～3.5即可。一般認為東方人的凝血功能較西方人低，故ACCP所制定的標準對國人而言偏高[5]。目前國內并無統一的低強度抗凝標準。人工材料制成的人工機械瓣膜表面通過非生理性血流，發生血栓栓塞的危險性很高，血栓栓塞發生率為4.0%。因此，人工機械瓣膜置換術后患者需要接受終身口服抗凝劑的治療[6-7]。術后發生出血或血栓栓塞為其主要并發癥。出血發生率約為7%，遠高于血栓栓塞發生率（1%～2%）[8-12]，國人栓塞率較西方人更低，主要以出血為主，故抗凝治療國人以預防出血為主[13]。
術后口服抗凝最常用的監測指標，國內目前應用最多的是PT和INR。但由于凝血酶敏感指數變異較大，測定PT值參考性不佳。INR作為抗凝強度的監測指標，校正了PT法引起的因使用不同敏感度試劑測定結果偏差，同時使抗凝強度具有了可比性。Uetsuka等[14]通過對1 157例接受瓣膜置換的日本患者術后抗凝觀察，發現抗凝強度低至INR 1.5，血栓栓塞率亦不高。Chenhsu等[15]報道了61例臺北華人的抗凝治療結果，盡管INR僅為1.9，仍發生3例致命性出血，而血栓栓塞率則較低。說明對于東方人而言，抗凝治療中預防出血遠較預防栓塞重要。本組患者總出血率為13.9%，總血栓栓塞率為6.3%。采取了低強度抗凝標準，INR為2.02±0.11，結果證實出血并發癥明顯高于血栓栓塞并發癥。
阿司匹林是通過抑制血小板的前列腺素環氧酶（prostaglandin cyclooxygenase）、從而防止血栓烷A2（thromboxane A2TXA2）的生成，發揮抗血小板聚集的作用。二尖瓣病變合并大左心房（LAD>5.5 cm）[16-20]，術后易復發血栓栓塞并發癥。本研究發現行雙葉機械瓣置換二尖瓣患者，在術后1年的隨訪時間段內，在口服華法林的同時服用拜阿司匹靈0.1 g，在預期INR范圍內（INR 1.7～2.2）的出血發生率與單獨服用華法林患者INR預期值范圍比較無明顯差異。同時單獨服用華法林組患者術后栓塞并發癥的發生率明顯增加。說明加用抗血小板聚集類藥物如阿司匹林，可以有效減少血栓栓塞并發癥的發生，同時又不增加出血并發癥的發生。
因受地域、經濟條件和醫療常識的限制，我國多數患者不能及時復查，甚至終身不復查，所以需要制定切實可行的復查方案，對出院后患者如何繼續監測INR和調整抗凝藥劑量進行有效指導，一方面確保較為安全的抗凝治療，減少人為因素導致的出血和血栓栓塞并發癥；另一方面增加隨訪資料的完整性和可信度。全組患者采取門診和電話隨訪的方式，時間為1年，出院后第1個月內復查尤為重要，因為第1個月內的INR波動最大，以后逐步穩定。由于隨訪時間較短，1年后出血和血栓栓塞并發癥發生情況，有待進一步研究。
心臟機械瓣置換術后均需終身抗凝治療，以防止血栓栓塞并發癥發生。抗凝起始時間和具體方法在各醫療單位相差較大，目前暫無規范化、科學化和統一的抗凝方法。心臟機械瓣膜置換術后抗凝治療早期（<1個月），由于心臟手術體外循環的影響，患者凝血和纖溶等系統尚不穩定，抗凝并發癥尤其是出血發生率高。有研究證實人工機械瓣置換術后1個月內出血率為3.0%病人年，1年后降至0.3%病人年[1-3]。合理的早期抗凝治療和準確及時的監測方法對減少并發癥、提高患者術后生存率和生活質量有重要意義。我們回顧性分析2012年1月至2013年9月華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院心臟大血管外科出院的144例大左心房二尖瓣置換術（MVR）后患者的抗凝情況，采用國際標準化比值（INR）1.7～2.2 進行抗凝治療。通過術后抗凝治療的觀察，以期為制定適合中國人的抗凝強度標準提供參考。
1 資料與方法
1.1 臨床資料和分組
全組144例，男76例，女68例；年齡36～60（47.4±7.0）歲。術前經多普勒超聲心動圖確診為風濕性心臟病，二尖瓣病變合并大左心房[左心房舒張期末直徑（LAD）>5.5 cm]行MVR，應用國產雙葉GK瓣20例、進口ATS瓣64例、St.Jude瓣60例。術前心功能分級（NYHA）Ⅰ級30例（20.8%）、Ⅱ級56例（38.9%）、Ⅲ級58例（40.3%），術前心電圖確診合并心房顫動118例（81.9%），合并左心房血栓36例（25.0%）。所有患者術前肝功能、血小板數量及凝血酶原時間均在正常范圍。
所有患者分為兩組，A組74例患者單獨口服華法林，B組70例患者開始口服華法林的同時服用拜阿司匹靈0.1 g。圍術期避免使用干擾華法林抗凝作用的藥物。兩組患者的臨床資料見表 1。
表1
兩組患者臨床資料（例/ 1.2 方法
1.2.1 手術方法
二尖瓣機械瓣置換術均在淺低溫體外循環下進行，采用冷血心臟停搏液經主動脈根部灌注。
1.2.2 抗凝治療
采周圍靜脈血測量凝血酶原時間（PT），術后48 h拔除心包縱隔引流管，開始口服華法林，每日1次，前3 d每日用量5.00 mg，3.75 mg，2.50 mg，用藥3 d后查凝血酶原時間（PT）及INR，以INR為1.7～2.2為標準，調整華法林用量，以后每3 d檢測INR。
出院后要求第1個月內每周復查1次，半年內每個月復查1次，半年至1年內2個月復查1次。栓塞率、出血率及死亡率均以1996年美國胸外科醫生協會[4]所做的相關定義為標準。
1.3 統計學分析
應用SPSS 13.0 軟件包，計量資料以均數±標準差（
2 結 果
2.1 臨床早期結果
所有患者均采用全身麻醉正中開胸淺低溫體外循環，經右心房-房間隔入路行MVR，手術體外循環時間（62.6±4.8）min，主動脈阻斷時間（40.3±5.8）min。無圍術期死亡病例。術后床旁開胸2例，低心排血量10例，其中5例行主動脈內球囊反搏（IABP），腎功能不全行連續性腎臟替代療法（CRRT）5例，心包積液3例，所有患者均恢復良好出院。
2.2 隨訪結果
隨訪時間為2012年1月至2013年9月，144例患者共測INR 1 728次，INR為2.02±0.11。其中A組INR為2.03±0.11，B組INR 2.01±0.11，兩組差異無統計學意義（t=0.804，P>0.05）。
2.2.1 術后出血并發癥
20例出血，總出血率為13.9%。其中一般性出血（皮下出血、鼻衄、眼結膜出血）18例，出血率為12.5%，顱內出血2例，出血率為1.4%。A組INR為2.00±0.13，10例出血；B組INR 1.97±0.13，10例出血。兩組INR差異無統計學意義（t=0.496，P>0.05），出血率差異無統計學意義（P>0.05）。
2.2.2 術后血栓栓塞并發癥
B組未出現血栓栓塞并發癥，A組中9例出現血栓栓塞（6.3%）。其中5例（3.5%）術后3個月復查多普勒超聲心動圖提示：左心房內出現云霧樣團塊影，1年后復查無變化，復查INR 2.0±0.2。3例（2.1%）術后3個月復查心臟彩色超聲心動圖提示：左心房內出現附壁血栓，1年后復查無變化。1例（1%）發生右股動脈栓塞，復查INR1.5。
2.2.3 死亡率
A組患者死亡3例（2.1%），均為顱內出血死亡，B組死亡2例（1.4%），1例術后60 d因反復出現心包積液，導致心臟壓塞死亡，1例院外死亡，具體原因不詳。
3 討 論
2001年美國胸科醫師學會（ACCP）建議人工機械瓣膜置換術后患者宜采用較低強度抗凝，對于MVR患者INR為2.5～3.5即可。一般認為東方人的凝血功能較西方人低，故ACCP所制定的標準對國人而言偏高[5]。目前國內并無統一的低強度抗凝標準。人工材料制成的人工機械瓣膜表面通過非生理性血流，發生血栓栓塞的危險性很高，血栓栓塞發生率為4.0%。因此，人工機械瓣膜置換術后患者需要接受終身口服抗凝劑的治療[6-7]。術后發生出血或血栓栓塞為其主要并發癥。出血發生率約為7%，遠高于血栓栓塞發生率（1%～2%）[8-12]，國人栓塞率較西方人更低，主要以出血為主，故抗凝治療國人以預防出血為主[13]。
術后口服抗凝最常用的監測指標，國內目前應用最多的是PT和INR。但由于凝血酶敏感指數變異較大，測定PT值參考性不佳。INR作為抗凝強度的監測指標，校正了PT法引起的因使用不同敏感度試劑測定結果偏差，同時使抗凝強度具有了可比性。Uetsuka等[14]通過對1 157例接受瓣膜置換的日本患者術后抗凝觀察，發現抗凝強度低至INR 1.5，血栓栓塞率亦不高。Chenhsu等[15]報道了61例臺北華人的抗凝治療結果，盡管INR僅為1.9，仍發生3例致命性出血，而血栓栓塞率則較低。說明對于東方人而言，抗凝治療中預防出血遠較預防栓塞重要。本組患者總出血率為13.9%，總血栓栓塞率為6.3%。采取了低強度抗凝標準，INR為2.02±0.11，結果證實出血并發癥明顯高于血栓栓塞并發癥。
阿司匹林是通過抑制血小板的前列腺素環氧酶（prostaglandin cyclooxygenase）、從而防止血栓烷A2（thromboxane A2TXA2）的生成，發揮抗血小板聚集的作用。二尖瓣病變合并大左心房（LAD>5.5 cm）[16-20]，術后易復發血栓栓塞并發癥。本研究發現行雙葉機械瓣置換二尖瓣患者，在術后1年的隨訪時間段內，在口服華法林的同時服用拜阿司匹靈0.1 g，在預期INR范圍內（INR 1.7～2.2）的出血發生率與單獨服用華法林患者INR預期值范圍比較無明顯差異。同時單獨服用華法林組患者術后栓塞并發癥的發生率明顯增加。說明加用抗血小板聚集類藥物如阿司匹林，可以有效減少血栓栓塞并發癥的發生，同時又不增加出血并發癥的發生。
因受地域、經濟條件和醫療常識的限制，我國多數患者不能及時復查，甚至終身不復查，所以需要制定切實可行的復查方案，對出院后患者如何繼續監測INR和調整抗凝藥劑量進行有效指導，一方面確保較為安全的抗凝治療，減少人為因素導致的出血和血栓栓塞并發癥；另一方面增加隨訪資料的完整性和可信度。全組患者采取門診和電話隨訪的方式，時間為1年，出院后第1個月內復查尤為重要，因為第1個月內的INR波動最大，以后逐步穩定。由于隨訪時間較短，1年后出血和血栓栓塞并發癥發生情況，有待進一步研究。
